專利名稱：一種制備高純度煙酰胺類化合物的方法
技術領域：
本發明屬于精細化工領域，具體涉及一種高純度煙酰胺類化合物的制備 方法。
技術背景煙酸、'煙酰胺屬B族維生素，通稱VB3，在實際應用中可等量替代，自然界的煙酸存在于肝、腎、酵母和米糠中，是生物體內脫氫輔酶i或n的組分，參與碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝。它們在醫藥中可用于治療糙皮 病等，還可以添加到食品和面粉中用以補充人體所需的維生素，其最大的應 用領域是用作詞料添加劑。從氰基吡啶合成煙酰胺的主要方法是加入催化劑，在溶劑中水解。催化 劑的選擇主要有幾類-(1) 堿金屬的氫氧化物、硼酸鹽、碳酸鹽等。如US2435809， DE828247;(2) 氨水。如J Am ChemSoc 65(1943) 2256-2257， US4008241;(3) 二氧化錳。如GB1133013， CN1741997A;(4) 其他合成的新型催化劑，或者處理過的樹脂，沸石等。此外，采取生物法制備煙酰胺也是一種途徑。如CN200510061183.9， CN200410053448.6。采用制備的二氧化錳催化，二氧化錳的活性受制備條件的影響較大，而 使用高錳酸鉀等試劑不僅增加了成本，也對環境污染較嚴重。采用新型催化 劑，受到成本的制約，不適宜大規模生產。而以氨水作為催化劑，轉化率不 高。采用堿金屬的氫氧化物、硼酸鹽、碳酸鹽等作為催化劑，轉化率可以達 到99%，但由于有煙酸鹽的生成，導致產品純度不高。根據水解工藝的不同， 一般粗品純度在85%~97%之間。煙酰胺的純化主要有兩種， 一種是通過樹脂處理，如GB879551:將含 有煙酰胺的溶液通過含有AmberlitelRA-400樹脂柱，水洗，用2%硝酸洗脫 的方法分離煙酰胺。FR1335502:通過將煙酰胺溶解在水中，將其與無毒的 陽離子交換樹脂混合，使煙酰胺吸附于樹脂上，然后洗脫和千燥樹脂的方法 制備煙酰胺產品。US3143465:將煙酰胺和潛在的其他產品吸附于含有 P(O)OH基團的聚苯乙烯樹脂上制備類似類型產品。JP7218875:通過強堿性 離子交換樹脂如Amberlite IRA-410或IRC-50提純含有煙酸鈉或煙酸鉀的煙 酰胺。JP7231983:也是將水解溶液通過強堿性離子交換樹脂柱。Przem.Chem (1981)60(6), 335-337: Ratajczak等報道了使用磺酸陽離子交換劑Wofatit KS-10提純煙酰胺結晶產生的母液。Kogyo kagaku Zasshi (1957)60, 875-879: Atsuaki等用活性炭處理粗的30%的煙酰胺溶液3 h，用水稀釋到最終濃度為 10%,與15 °C以1.8 ml/min的流速通過含有Amberlite IRA-410和Amberlite IRC-50的二床柱。WO0005211/CN1310710A:萊利公司的大量生產USP級 煙酰胺的方法，使用陽離子交換樹脂和弱堿性樹脂處理煙酰胺反應粗產物， 隨后通過簡單的蒸發回收USP級煙酰胺。第二種方法是加入溶劑進行重結晶，如US4447614/US4447615:加入酸 或堿調節粗煙酰胺反應混合物的pH，從異丁醇中結晶煙酰胺，結晶得到的母 液再循環，并且采用蒸餾或將其通過磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物或強堿性苯 乙烯-二乙烯苯共聚物季銨樹脂反復處理。該文獻中只是提到異丁醇，并沒有 詳細的工藝，制備的煙酰胺為符合USP級，純度是大于98.5%。 發明內容本發明的目的是通過控制結晶的工藝條件，提供一種可以選擇性的得到 高純度的煙酰胺類化合物，達到煙酰胺類化合物和煙酸鹽的完全分離的方法。 本發明的目的可以通過以下措施達到一種制備高純度煙酰胺類化合物的方法，向煙酰胺類化合物粗產物中加 入溶劑后進行回流0.1 1小時，趁熱過濾，濾液在30 70'C下靜置或攪拌2 3小時，然后以1 2(TC/小時的速度降溫2 6小時，再繼續靜置或攪拌4 7小時，過濾，將固體洗滌、干燥，得到高純度煙酰胺類化合物。煙酰胺類化合物粗產物為以氰基吡啶為原料水解制備煙酰胺類化合物的 粗產物，特別是堿水解制備煙酰胺類化合物的粗產物，在煙酰胺類化合物粗 產物制備過程中，原料氰基吡啶包括2-氰基吡啶、3-氰基吡啶或4-氰基吡啶， 所采用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。通過高效液相色譜和 高錳酸鉀滴定法證實，所述煙酰胺類化合物粗品的純度為85% 97%。本發明所指的煙酰胺類化合物不僅僅限于煙酰胺，還包括與煙酰胺類似 的化合物，如吡啶-2-酰胺、吡啶-4-酰胺(異煙酰胺)等。 '本發明的方法中，先向煙酰胺類化合物粗產物中加入的溶劑為丙酮、異 丙醇、乙酸乙酯、水或苯，進一步優選為丙酮、異丙醇或乙酸乙酯。溶劑的 用量為煙酰胺類化合物粗產物質量的2 10倍。煙酰胺類化合物粗產物中先 在溶劑中進行回流0.1 1小時，其回流的溫度為55 115'C，然后趁熱過濾。趁熱過濾后的詳細步驟為先將濾液在30 70'C (優選50 7(TC)下攪 拌2 3小時，或者先將濾液在30 70°C (優選50 70°C )下靜置2 3小時， 然后程序降溫，、程序降溫后再繼續靜置4 7小時或保溫攪拌4 7小時；其 中攪拌的轉速為每分鐘25 45轉。程序降溫時的速度為1 2(TC/小時，優 選為5 1(TC/小時，過高或者過低都難以達到本發明提高收率的目的。本發明最終得到的高純度煙酰胺類化合物，通過高效液相色譜和高錳酸 鉀滴定法證實，其純度在99%以上。本發明的一種更具體的方法包括將氰基吡啶的水溶液加入堿進行水解； 將生成的混合物蒸干，得到所述產物的粗品，通過高效液相色譜和高錳酸鉀 滴定法證實所述煙酰胺類化合物的粗品純度為85% 97%。向粗品中加入粗 品質量2 10倍的一種溶劑，如丙酮、異丙醇、乙酸乙酯，使所述混合物在 55 115'C回流0.1 1小時，將混合物過濾，將濾液在攪拌或靜置的狀態下 按照一定的程序降低溫度；將析出的固體過濾，洗滌，干燥，得到所述產物。本發明利用將含有煙酰胺類化合物和煙酸鹽的粗品溶于沸騰的溶劑中， 由于煙酰胺類化合物的溶解度隨著溫度的升高而增加顯著，而煙酸鹽的溶解度隨著溫度的升高增加較小的原理。選擇合適的溶劑用量，將煙酰胺類化合 物完全溶解，而只有部分煙酸鹽溶解。趁熱過濾，可以將沒有溶解的煙酸鹽 除去，濾液中是大量的煙酰胺類化合物和少量煙酸鹽。精密控制結晶的溫度 和攪拌速度，以一定的程序降低溫度，煙酰胺類化合物結晶析出，而煙酸鹽 留在母液中。本發明通過精確地選擇溶劑、溶劑用量、結晶溫度和攪拌速度，以及程序降低溫度，并使他們之間協同配合，從而得到純度大于99%的煙酰 胺類化合物產品，并最大程度的回收煙酰胺，保證了較高的收率。本發明通過結晶工藝參數的控制，既可以獲得純度大于99%的煙酰胺產 品，又可以保證收率在90%以上。相對于^他工藝，成本上較有優勢，適合 大規模生產。
具體實施方式
以下實施例通過示例性的方式給出，因此不應解釋為對本發明范圍的限制。實施例1將210g3-氰基吡啶溶于水，得到質量分數為50%的水溶液，加熱到回流 溫度，在攪拌下加入10M的KOH水溶液15mL，反應10分鐘。將水蒸干， 得到含有95%煙酰胺的粗品140g。加入500g乙酸乙酯，加熱到回流溫度， 攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液在6(TC下靜置2小時，然后溫度以每小時5'C 的速率下降4小時，繼續靜置5小時。過濾，乙醇洗漆，在真空干燥箱中8(TC 干燥1小時。得到純度為99.1%的煙酰胺產品129 g。 實施例2將100g3-氰基吡啶溶于水，得到質量分數為30%的水溶液，加熱到回流 溫度，在攪拌下加入5。/。的NaOH水溶液15mL，反應30分鐘。將水蒸干， 得到含有％%煙酰胺的粗品78 g。加入300 g丙酮，加熱到回流溫度，攪拌 15分鐘，趁熱過濾，濾液在55"C下以每分鐘30轉的速度攪拌2小時，然后 溫度以每小時l(TC的速率下降2小時，繼續以每分鐘60轉的速度攪拌5小 時。過濾，乙醇洗滌，在恒溫干燥箱中IO(TC干燥1小時。得到純度為99.5%6的煙酰胺產品72g。 實施例3將100g4-氰基吡啶溶于水，得到質量分數為20%的水溶液，加熱到回流 溫度，在攪拌下加入3M的NaOH水溶液25mL，反應60分鐘。將水蒸干， 得到含有90%異煙酰胺的粗品70 g。加入400 g異丙醇，加熱到回流溫度， 攪拌5分鐘，趁熱過濾，濾液在5(TC下以每分鐘40轉的速度攪拌3小時， 然后溫度以每小時IO'C的速率下降4小時，繼續以每分鐘70轉的速度攪拌6 小時。過濾，正己焼洗滌，在恒溫干燥箱中100'C干燥2小時。得到純度為 99.0%的異煙酰胺產品65 g。
權利要求
1、一種制備高純度煙酰胺類化合物的方法，其特征在于向煙酰胺類化合物粗產物中加入溶劑后進行回流0.1～1小時，趁熱過濾，濾液在30～70℃下靜置或攪拌2～3小時，然后以1～20℃/小時的速度降溫2～6小時，再繼續靜置或攪拌4～7小時，過濾，將固體洗滌、干燥，得到高純度煙酰胺類化合物。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的煙酰胺類化合物粗產物為 以氰基吡啶為原料堿水解制備煙酰胺類化合物的粗產物。 -
3、 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的煙酰胺類化合物粗產 物中煙酰胺類化合物的純度為85 97%。
4、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為丙酮、異丙醇、異 丁醇、乙酸乙酯、水或苯。
5、 根據權利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的溶劑為丙酮、異丙醇 或乙酸乙酯。
6、 根據權利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的溶劑的用量為煙酰胺 類化合物粗產物質量的2 10倍。
7、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的回流的溫度為55 115°C。
8、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于趁熱過濾后的濾液在50 70°C 下攪拌2 3小時，或者降溫后再繼續攪拌4 7小時；其中攪拌的轉速為每 分鐘25 45轉。
9、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于降溫時的速度為5 l(TC/小時。
10、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的高純度煙酰胺類化合物 的純度在99%以上。
全文摘要
本發明公開了一種制備高純度煙酰胺類化合物的方法，向煙酰胺類化合物粗產物中加入溶劑后進行回流0.1～1小時，趁熱過濾，濾液在30～70℃下靜置或攪拌2～3小時，然后以1～20℃/小時的速度降溫2～6小時，再繼續靜置或攪拌4～7小時，過濾，將固體洗滌、干燥，得到高純度煙酰胺類化合物。本發明通過結晶工藝參數的控制，既可以獲得純度大于99％的煙酰胺產品，又可以保證收率在90％以上。相對于其他工藝，成本上較有優勢，適合大規模生產。
文檔編號C07D213/81GK101602718SQ20091018126
公開日2009年12月16日 申請日期2009年7月21日 優先權日2009年7月21日
發明者周典海, 李維思, 楊壽海, 王紅明, 誼 薛 申請人:南京第一農藥集團有限公司