專利名稱：：一種取代的甲撐苯并環癸烯酮肟的制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化合物的合成，更具體地說，涉及一種5,6，7，8,9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-曱基-5,11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟的制備方法。
背景技術：
：地佐辛是作用阿片受體的鎮痛藥，兼有激動劑和拮抗劑的作用，鎮痛作用與嗎啡相當，比杜冷丁強5-9倍，副作用輕微，耐受性好。本品由阿斯利康開發，1989年獲FDA批準，1990年在美國上市。5，6,7,8,9，10，11,12-八氳-3-曱氧基-5-曱基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮肟，它是合成地佐辛的重要中間體。Meier在1974年公開的美國專利US3836670中公開了以7-曱氧基-l-甲基-2-四氫萘酮為起始原料合成5，6，7，8，9，10，11,12-八氫-3-甲氧基-5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟，采用1,5-二氯戊烷為烷基化劑，在氫化鈉的作用下成環，與鹽酸羥胺反應生成5，6，7，8，9,10，11,12-八氫-3-曱氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯并環癸烯-13-酮肟。但是，需要在低溫、高真空條件下蒸餾，反應過程使用易燃、易爆的乙醚作為提取劑，反應過程繁瑣，操作困難，不安全，對環境的污染較大。
發明內容為解決上述問題，本發明采取一種以7-甲氧基-l-曱基-2-四氫萘酮為起始原料合成5，6，7,8,9,10，11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟的制備方法，提高了收率，降低了成本，革除了原工藝中的高真空蒸餾。本發明的制備方法具有中間體可控，產品質量穩定，適合工業化生產的特點。本發明的目的是提供一種5,6，7，8,9,10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮將的制備方法。具體地說，本發明提供了一種5,6，7，8，9,10，11，12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5,11-甲撐苯并環癸烯-13-酮厲的制備方法，包括如下步驟(1)以7-甲氧基-l-曱基-2-四氫萘酮為起始原料，在其曱苯或二甲苯溶液中，并且在存在相轉移催化劑以及在堿性環境中與1，5-二溴戊烷進行烷基化反應，從而得到l-(5-溴戊基)-7-曱氧基-l-曱基-四氫萘酮；(2)在氫化鈉的作用下l-(5-溴戊基)-7-甲氧基-l-甲基-四氫萘酮成環，得到5，6，7，8,9,10，11，12-八氳-3-曱氧基-5-曱基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮；(3)5，6，7，8,9，10,11，12-八氳-3-甲氧基-5-曱基-5,11-曱撐苯并環癸烯-13-酮與鹽酸羥胺反應生成5，6,7，8,9，10，11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮將。在本發明的制備方法中，步驟(l)中所述在堿性環境下是指在堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、或堿金屬碳酸氫鹽存在下，優選地，在氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉存在的條件下，更優選地，在氫氧化鈉存在的條件下。在本發明的制備方法中，步驟(1)中所述在堿性環境下是指添加堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、或堿金屬碳酸氫鹽水溶液的環境下，優選地，添加氫氧化鈉、氬氧化鋰、氳氧化鉀、碳酸鉀、或-友酸鈉水溶液，更優選地，添加30-50重量％的氬氧化鈉水溶液。在本發明的制備方法中，所述的相轉移催化劑為季銨鹽，優選地，選自芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氳銨、或三辛基曱基氯化銨，最優選地，四丁基溴化銨。優選地，在本發明的制備方法中，步驟(1)為在7-曱氧基-l-甲基畫2誦四氬萘酮的甲苯石咸性溶液中，在四丁基溴化銨存在下，滴加1，5-二溴戊烷30-50分鐘。這里，所述堿性溶液是以30-50重量％氫氧化鈉。更優選地，在本發明的制備方法中，步驟(1)在滴加1，5-二溴戊烷完畢后，20-35。C繼續攪拌反應6小時。優選地，在本發明的制備方法中，步驟(2)是在二甲基曱酰胺溶液中進行成環反應的。優選地，在本發明的制備方法中，步驟(3)是在吡啶存在的條件下進行成將反應的。特別優選地，本發明提供了一種5，6，7,8，9,10,11，12-八氫-3-甲氧基-5-曱基-5,11-曱撐苯并環癸烯-13-酮將的制備方法，包括如下步驟(1)將7-曱氧基-l-甲基-2-四氫萘酮加入曱苯中并攪拌溶解；然后，加入40%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨；用冰鹽水浴降溫至-2~4°C,滴加l，5二溴戊烷，40分鐘內滴完；保持內溫2035。C,反應6小時；(2)1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-曱基-四氫萘酮在二甲基甲酰胺溶液中，在氫化鈉的作用下成環，得到5，6，7，8，9,10，11，12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮；(3)5，6,7,8，9,10,11,12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮在吡咬溶液中，與鹽酸羥胺反應生成5,6，7,8，9,10,11,12-八氫-3-曱氧基_5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟。本發明的有益技術效果為簡化了操作，避免了高真空蒸餾，反應過程使用易燃、易爆的乙醚作為提取劑，反應條件溫和，過程易于控制，具有4喿作簡單。安全性高、產品質量好，成本低等優勢。具體實施例方式實施例1:1-(5-溴戊基)-7-曱氧基-1-曱基-四氫萘酮(八)原料配比原料名稱投料量分子量摩爾數7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮5.47kgl卯28.81,5二溴戊烷13.25kg23057.6四丁基溴化銨4.64kg322.414.4NaOH2kg甲苯35.7L操作步驟加入中間體7-曱氧基-l-曱基-2-四氬萘酮5.47kg、35.7L曱苯攪拌溶解。加入40%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4,64kg。冰鹽水降溫至-2~4°C,滴力口l，5二溴戊烷13.25kg,40分鐘滴完。內溫2035。C,反應6小時。倒入分液漏斗中，分出曱苯層，堿水層加曱苯提取，合并曱苯層。甲苯層加10%鹽酸洗，pH=l-2。加10%氯化鈉洗3次，pl^6減壓濃縮回收甲苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油8.21kg,收率86%。實施例21-(5-溴戊基)-7-曱氧基-1-甲基-四氫萘酮(8)原泮+配比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>操作步驟加入中間體7-甲氧基-l-甲基-2-四氫萘酮5.47kg、35.7L二甲苯攪拌溶解。加入30%氬氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4.64kg。冰鹽水降溫至-2~4。C，滴加l,5二溴戊烷13.25kg,35分鐘滴完。內溫2035。C，反應6小時。倒入分液漏斗中，分出二曱苯層，堿水層加二曱苯提取，合并二曱苯層。二曱苯層加10%鹽酸洗，pH=l-2。加10%氯化鈉洗3次，pH-6減壓濃縮回收二曱苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油7.89kg，收率83%。實施例3i-(5_溴戊基)-7-曱氧基-1-甲基-四氫萘酮((:)原料配比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>操作步驟加入中間體7-甲氧基-l-曱基-2-四氫萘酮5.47kg、35.7L曱苯攪拌溶解。加入50%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4.64kg。冰鹽水降溫至-24。C，滴加l,5二溴戊烷13.25kg，45分鐘滴完。內溫2035。C,反應6小時。倒入分液漏斗中，分出甲苯層，堿水層加甲苯提取，合并甲笨層。曱苯層加10%鹽酸洗，pH=l-2。加10°/。氯化鈉洗3次，pH-6減壓濃縮回收曱苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油7.94kg，收率84%。實施例4.<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>加入DMF13.63L、氬化鈉0.98kg，冷水浴，于2530。C滴力。1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-曱基-四氫萘酮的DMF(溶于8.83L)溶液，緩慢升溫至90。C~IO(TC,攪拌反應5小時。減壓濃縮回收DMF。力口入15L乙酸乙酯及15L冷水，倒入分液漏斗中，分出乙酸乙酯層。水層加乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層。乙酸乙酯層加10%鹽酸洗，pH=l~2，分出水層。乙酸乙酯層加5%氯化鈉溶液洗三次，pH-6減壓濃縮回收乙酸乙酯，得棕紅色粘油4.73kg，收率78%，總收率。實施例5.5，6，7,8,9，10，11,12-八氫-3-甲氧基-5畫曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>操作步驟加入以上原料中間5,6，7,8，9，10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-曱基-5，11-甲撐笨并環癸烯-13-酮、鹽酸羥胺10kg、吡啶25L,加熱至40。C50。C反應5小時，再回流反應24小時。減壓濃縮回收吡，定，得粘狀物。加入20L水和20L乙酸乙酯，攪拌，倒入分液漏斗中，分出下層水。乙酸乙酯層濃縮，剩余物冷卻下析晶12小時。抽濾，抽干。用10%鹽酸攪洗，抽干。用30。C水攪洗，抽干。用乙酸乙酯攪洗，抽干。烘干，得類白色粗品。粗品中加12倍的異丙醇，加熱溶清，加入5%~7%活性炭回流IO分鐘，熱濾，冷卻析晶12小時。抽濾，異丙醇'淋洗，55~65匸干燥至水分《0.5%，得產品5,6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮將4.62kg,收率93%，總收率62%。元素分析(C16H24N02):理論值(％)為C73.29,H9.12，N5.35，012.24;實驗值(％)為C73.32,H9.16,N5.38，O12.14.權利要求1.一種5，6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮肟的制備方法，包括如下步驟(1)以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料，在其甲苯或二甲苯溶液中，并且在存在相轉移催化劑以及在堿性環境中與1，5-二溴戊烷進行烷基化反應，從而得到1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮；(2)在氫化鈉的作用下1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮成環，得到5，6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮；(3)5，6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮與鹽酸羥胺反應生成5，6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮肟。2.根據權利要求1所述的制備方法，其中步驟(l)中所述在堿性環境下是指在堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、或堿金屬碳酸氫鹽存在下'。3.根據權利要求2所述的制備方法，其中步驟(1)中是在在氯氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉存在的條件下，更優選地，在氫氧化鈉存在的條件下。4.根據權利要求2所述的制備方法，其中，步驟(l)中所述在堿性環境下是指添加堿金屬氫氧化物、》威金屬碳酸鹽、或堿金屬碳酸氫鹽水溶液的環境下，優選地，添加氬氧化鈉、氬氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉水溶液，更優選地，添加30-50重量％的氬氧化鈉水溶液。5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的相轉移催化劑為季銨鹽，優選地，選自千基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、或三辛基甲基氯化銨。6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨。7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)為在7-曱氧基-1-曱基-2-四氫萘酮的曱絲性溶液中，在四丁基溴化銨存在下，滴力。1，5-二溴戊烷30-50分鐘。這里，所述堿性溶液是以30-50重量％氫氧化鈉。8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)是在二曱基甲酰胺溶液中進4亍成環反應的。9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(3)是在吡咬存在的條件下進行成將反應的。10.—種5，6,7，8，9，10,ll，12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟的制備方法，包括如下步驟(1)將7-曱氧基-l-曱基-2-四氫萘酮加入甲苯中并攪拌溶解；然后，加入40%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨；用冰鹽水浴降溫至-2~4°C，滴加l，5二溴戊烷，40分鐘內滴完；保持內溫2035。C，反應6小時；(2)1-(5-溴戊基)-7-曱氧基-1-甲基-四氫萘酮在二曱基曱酰胺溶液中，在氫化鈉的作用下成環，得到5，6，7，8，9，10,11,12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮；(3)5,6,7，8，9,10,11,12-八氫-3-曱氧基-5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮在吡啶溶液中，與鹽酸羥胺反應生成5，6，7,8，9，10,11，12-八氫-3-曱氧基_5-曱基-5，11-曱撐苯并環癸烯-13-酮肟。全文摘要本發明公開了一種以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料合成5，6，7，8，9，10，11，12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5，11-甲撐苯并環癸烯-13-酮肟的制備方法。本發明采用在甲苯等溶液及相轉移催化劑作用下在堿性環境中以1，5-二溴戊烷為烷基化劑，進行烷基化反應；在氫化鈉的作用下成環，再與鹽酸羥胺反應。本發明的制備方法反應條件溫和，避免原來需要的低溫，需要高真空蒸餾，使用乙醚提取，操作繁瑣等缺點，具有操作簡單、安全性高，產品質量好，成本低等優勢。文檔編號C07C249/08GK101671269SQ200910180610公開日2010年3月17日申請日期2009年10月26日優先權日2009年10月26日發明者儲結根,劉江華,孫田江,尹必喜,張玉斌,戚蘇民,袁會峰,趙文鏡,陸宏國,高力虎申請人:揚子江藥業集團有限公司