專利名稱：一種重要的厄貝沙坦中間體的合成的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成，具體涉及制備一種重要的厄貝沙坦中間體
新方法，主要是2-丁基-3- (4，-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬 4烯-4-酮與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過SUZUKI偶聯 得到2-N-三苯甲基厄貝沙坦中間體(a)。其中還涉及2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮中間體(b)的合成。
b a
背景技術：
厄貝沙坦是一種非肽類血管緊張素n (atii)受體詰抗劑，在 治療高血壓方面有很大的療效，又隨著研究的深入此沙坦類藥物的應 用越來越廣泛。開發本品不但可以為為沙坦類藥物提供更多選擇，也
zC(Ph)3有極高的經濟效益。
厄貝沙坦化學名為2-丁基3-[2， - (l-H-四氮唑-5-基)-聯苯-4基 甲基]-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮,主要特征化學結構為四氮唑 以及聯苯部分。已知大都數厄貝沙坦的合成都是從聯苯以及聯苯衍生 物作為起始原料。這樣起點較高，原料不易得到。如 US5270317,US5559233,US5629331都是以聯苯為起始原料，最后再經 過聯苯上面的氰基與疊氮化鈉在質子性偶極溶劑中合成厄貝沙坦，在 水介質中中和其堿鹽，隨后重結晶得到厄貝沙坦晶體。但是疊氮化物 的使用涉及安全風險，質子化溶劑沸點高，難以在后續處理中除去。
因此需要安全高效的合成厄沙坦，本專利提供了一種安全高效合 成厄貝沙坦中間體的較好方法，避免了上述步驟。
發明內容
本發明提供了一種制備厄貝沙坦中間體的方法，主要是2-丁基 -1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯 基硼酸經過SUZUKI偶聯得到2-N-三苯甲基厄貝沙坦中間體，其中 還涉及2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮中間體的合成。
以下對本發明內容進行進一步表述。
環戊酮為起始原料，經過與NaCN加成得到1-氨基環戊氰，1-氨基環戊氰再經過堿解，酰化得到1-戊酰胺基環戊酰胺，1-戊酰胺基 環戊酰胺在醇-水混合溶劑中以無機堿為催化劑縮合得到2號中間體 2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬 -1烯-4-酮。
進一步地，l-氨基環戊氰堿解所用的堿可為KOH， Ba (OH) 2，NaOH， Na2C03 ， K2C03， KHC03，醇鈉。所述堿解所用溶劑為不 同比例的醇水，醇可以為甲醇，乙醇，異丙醇，2-甲氧基乙醇中任一 種，醇水比例在l: 9—-9: l之間。
進一步地，所述縮合所用堿為Ba(OH)2，溶劑為不同比例的正丁醇
和水，比例為9: l一l: 3之間。
進一步地，所述反應式a中以2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1 烯-4-酮(2)與對溴芐溴(3)為原料，經過烷基化反應，得到中間 體2-丁基3- (4'-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮(4)， 再由中間體4與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過偶聯反應得 到2-丁基3-[2， - (l-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲基]-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮(1)，即三苯甲基厄貝沙坦。
進一步地，所述得烷基化反應是在有機堿存在下，由2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮與對溴芐溴在有機溶劑中，經親核取 代反應得到中間體4，其中反應溫度在-20-80。C;反應時間在1-24小 時內。
進一步地，所用的堿可以為有機堿也可以為無機堿。有機堿可以 是三乙胺或二異丙基乙胺，無機堿可以為氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉； 所述熔劑選自四氫呋喃，二氯甲垸，甲苯，二氧六環甲醇，乙醇中任 意一種。
進一步地，所述偶聯反應是指2-丁基-3- (4'-溴芐基)-1， 3-二 氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮與2-[]^-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在 催化劑存在下，經偶聯得到2-丁基3-[2， - (l-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲基]-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮。
進一步地，所述偶聯反應溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲烷，
二氯甲烷，甲苯，二氧六環中任意一種，催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，
碳酸鉀組合而成。
進一步地，所述整個反應需要在無氧的條件下進行，主要通過在
反應瓶中充惰性氣體來滿足無氧條件，惰性氣體為Ar。
本發明的優點傳統的沙坦類聯苯產物主要以格氏試劑來合成，
本專利主要采用以零價鈀為催化劑的suzuki偶聯。相對于傳統的方
法，本方法具有反應高效，條件溫和，副產物少，后處理方便等諸多優點。
具體實施方式
實施例1
步驟a 1-氨基環戊氰的制備。
在500ml三口燒瓶中將NaCN (6.3g )， NH4C1 (10.5g )與水 (160ml)混合，攪拌下慢慢滴入環戊酮(8.3g)與二乙氧基甲烷(30ml) 組成的溶液。滴完后常溫下攪拌1小時，7(TC加熱反應1小時。冷卻， 有機相分出，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉， 減壓濃縮，得油狀物l-氨基環戊氰(粗品)(8.2g，82.3%)，靜止后固 化。水相中溶解的少量產物以二氯甲烷提取，水洗，飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，減壓濃縮去二氯甲烷后又得l-氨基環 戊氰(粗品)(0.6g， 6.3%)，共計得1 (粗品)8.8g。可不經純化直 接用于下步反應。步驟b 1-戊酰氨基環戊酰胺的制備。
在500ml三口燒瓶中將實施例a中產物10g與氫氧化鋇[KOH 8H20](或如前所述其它堿)18g,異丙醇(45ml)和水(60ml)混合， 75"C加熱反應3小時，放冷后冷卻至室溫，滴加戊酰氯14.5g。保持 溫度不超過3(TC，滴完后在室溫再反應1小時，濃縮去大部分異丙 醇，有固體析出，濾出固體，以甲醇重結晶，得l-戊酰氨基環戊酰胺 19g， 94.2%
步驟c 2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-l-烯-4-酮的制備。 在500ml三口燒瓶中將實施例b中產物19g與正丁醇(100ml)， 水(10ml)及KOH8H2014g混合后在75。C應2.5小時，放冷。加入 乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，攪拌后分層，有機相分出，干燥， 濃縮的淡黃色油狀物4 (Hg， 89.5%)。 2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4，4] 壬垸-l-烯-4-酮。 實施例2
步驟a.2-丁基-3- (4'-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯 斗酮的制備。
在裝有干燥管，溫度計，滴液漏斗及機械攪拌的1000ml四口燒 瓶，加入2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-l烯-4-酮2g，甲苯，二異 丙基乙胺3ml，攪拌溶解，降溫。在-10-0。C，滴加2.5g對溴芐溴的 甲苯溶液；加畢，在0-5。C下，繼續反應6小時，TLC顯示原料基本 消失；加入5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機相減壓 脫去甲苯，得到2-丁基-3- (4，-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮3 g，產率80%。粗產品無需進一步純化，直接進行下一步。 步驟b .. 2-丁基3-[2， - (l-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基 甲基]-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮的制備
0.5g三苯基磷溶于100ml四氫呋喃，50ml水。通過鼓氮氣來除 去其中的氧氣。0.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min ，攪拌過 程中不停地鼓氮氣來除氧。2-丁基-3- (4'-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺 環[4， 4]壬-1烯-4-酮3g ， 2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸4.0 g， 碳酸鉀7g投入上述反應液中，通過鼓氮氣來除去反應液中混雜的氧 氣，加熱回流48小時。反應結束，冷卻過濾，加入二氯甲烷200ml， 濾液反復用用去離子水來洗滌。將有機相減壓濃縮，析出固體。所得 固體為2-丁基3-[2， - (l-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲基]-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-l烯-4-酮4.5g，產率82%。 實施例3
步驟a.2-丁基；(4'-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4, 4]壬-1烯 -4-酮的制備
在裝有干燥管，溫度計，滴液漏斗及機械攪拌的1000ml四口燒 瓶，加入2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-l烯-4-酮2g，甲苯，二異 丙基乙胺3ml，攪拌溶解，降溫。在-10-0。C，滴加2.5g對溴芐溴的 甲苯溶液；加畢，在0-5。C下，繼續反應6小時，TLC顯示原料基本 消失；加入5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機相減壓 脫去甲苯，得到2-丁基-3- (4，-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬 -1烯-4-酮3.2 ，產率88。/。g。粗產品無需進一步純化，直接進行下一止 少。
步驟b.. 2-丁基3-[2， - (l-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲 基]-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮的制備
0.05g四三苯基磷鈀溶于100 ml甲苯，30 ml水。通過鼓氬氣來 除去其中的氧氣。攪拌30min ，攪拌過程中不停地鼓氮氣來除氧。 2_丁基_3_ (4，-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮3g ， 2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸4.2 g,碳酸鉀7 g投入上述反應液中， 通過鼓氬氣來除去反應液中混雜的氧氣，加熱回流24小時。反應結 束，冷卻過濾，加入二氯甲烷200ml，濾液反復用用去離子水來洗滌。 將有機相減壓濃縮，析出固體。所得固體為2-丁基3-[2， - (l-三苯 甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲基]-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮3.5， 92% g。
權利要求
1.一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特征在于反應步驟為反應式a。反應式a
2. 根據權利要求1所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于反應式中中間體(2)的合成主要由環戊酮為起始原料，經過與NaCN加成得到1-氨基環戊氰，1-氨基環戊氰再經過堿解，酰化得到1-戊酰胺基環戊酰胺，1-戊酰胺基環戊酰胺在醇-水混合溶劑中以無機堿為催化劑縮合得到中間體2-丁基 -1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮(2)。
3. 根據權利要求2所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于所述l-氨基環戊氰堿解所用的堿可為KOH，Ba (OH) 2 ， NaOH， Na2C03， K2C03， KHC03，醇鈉。
4. 根據權利要求2所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于所述堿解所用溶劑為不同比例的醇水，醇可以為甲醇， 乙醇，異丙醇，2-甲氧基乙醇中任一種，醇水比例在l: 9—9:1之間。
5. 根據權利要求2所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于所述縮合所用堿為Ba(OH)2,溶劑為不同比例的正丁醇和水，比例為9: l一l: 3之間。
6. 根據權利要求1所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于所述反應式a中以2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1 烯—4-酮(2)與對溴節溴(3)為原料，經過烷基化反應，得到 中間體2-丁基3- (4，-溴芐基)-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1 烯_4_酮(4)，再由中間體4與2-[]^-(三苯甲基)-四氮唑]苯基 硼酸經過偶聯反應得到2-丁基3-[2， - (1-三苯甲基-四氮唑-5-基)-聯苯-4基甲基]-1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-l烯-4-酮(1)， 即三苯甲基厄貝沙坦。
7. 根據權利要求6所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于，所述得垸基化反應是在有機堿存在下，由2-丁基-l， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮與對溴芐溴在有機溶劑中，經 親核取代反應得到中間體4，其中反應溫度在-20-80。C;反應時 間在1-24小時內。
8. 根據權利要求6所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于，所用的堿可以為有機堿也可以為無機堿。有機堿可以 是三乙胺或二異丙基乙胺，無機堿可以為氫氧化鉀，碳酸鉀， 碳酸鈉；所述熔劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環 甲醇，乙醇中任意一種。
9. 根據權利要求6所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于，所述偶聯反應是指2-丁基-3- (4'-溴芐基)-1， 3-二 氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基 硼酸在催化劑存在下，經偶聯得到2-丁基3-[2' - (l-三苯甲基 -四氮唑_5_基)_聯苯_4基甲基]_1， 3-二氮雜螺環[4， 4]壬-1烯-4-酮。
10. 根據權利要求9所述的一種厄貝沙坦中間體的制備方法，其特 征在于，所述偶聯反應溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲烷， 二氯甲垸，甲苯，二氧六環中任意一種，催化劑為醋酸鈀，三 苯基磷，碳酸鉀組合而成。
全文摘要
本發明具體涉及制備一種重要的厄貝沙坦中間體新方法，主要是2-丁基-3-(4’-溴芐基)-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1烯-4-酮與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過SUZUKI偶聯得到2-N-三苯甲基厄貝沙坦中間體。其中還涉及2-丁基-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1烯-4-酮中間體的合成。
文檔編號C07D403/00GK101648945SQ20091016989
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月8日 優先權日2009年9月8日
發明者王德峰 申請人:江蘇德峰醫藥化工有限公司