專利名稱：一種纈沙坦制備方法的改進的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種合成纈沙坦的改進方法。
背景技術：
纈沙坦(Valsartan1)化學名N_(l-氧戊基)_N_[[2，-(IH-四氮 唑-5-基)-(1，1’ _ 二苯基)-4_基h甲基]-L_纈氨酸，是一種新型非肽類血管緊張素 II(ATII)受體拮抗劑，用于有效的治療高血壓的化學合成藥物，其結構式如下
權利要求
1. 一種制備纈沙坦的改進方法，該方法包括以下步驟(1)將三甲基氯硅烷與疊氮鈉反應制備疊氮基三甲基硅烷；(2)在四丁基氟化銨作為催化劑的條件下，疊氮基三甲基硅烷與Ν-α-氧戊 基)-Ν-[[2’ -氰基-(1，1’ - 二苯基)-4_基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯⑴在無溶劑條件 下反應引入四唑環，得中間體II;(3)將中間體II加入氫氧化鈉溶液水解，經酸化得到N-(l-氧戊基)-Ν_[[2’-氰 基-(1，1’ _ 二苯基)-4-基h甲基]-L-纈氨酸(1，纈沙坦)的粗品，重結晶得纈沙坦 純品；反應過程如下
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中的溶劑選自正丁醚、二甘醇二甲 基醚、硅油、液體石蠟、正十四烷、正十六烷或正十八烷中的任意一種。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中催化劑四丁基氟化銨和化合物I 的摩爾比為1 0.1-1.0。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中催化劑四丁基氟化銨和化合物I 的摩爾比為1 0.5。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中引入四唑環時的無溶劑反應溫度 為 80°C -140°C。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中引入四唑環時的無溶劑反應溫度 為 IOO0C -120°C。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中引入四唑環時的無溶劑反應時間 為20-50小時。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中引入四唑環時的無溶劑反應時間 為36-48小時。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中水解反應所需的氫氧化鈉和化合 物II的摩爾比為1 4-8。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中水解反應所需的氫氧化鈉和化 合物II的摩爾比為1 6。
11.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中纈沙坦粗品重結晶溶劑選自 混合溶劑乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-異丙醚、乙醇-異丙醚、二氯甲烷-異丙醚或甲 醇-乙醚中的任意一種。
12.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中纈沙坦粗品重結晶溶劑選自體積比乙酸乙酯異丙醚為3 1、2 1、1 1、1 2、1 3或1 4中的任意一種。
13.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中纈沙坦粗品重結晶溶劑選自體 積比乙酸乙酯異丙醚為1 3。
全文摘要
本發明提供了一種合成纈沙坦的改進方法，其特征在于采用疊氮基三甲基硅烷代替了疊氮基錫化合物作為疊氮基的來源，使毒性大大降低，四丁基氟化銨作催化劑時采用無溶劑反應法引入四唑環，簡化了操作，提高了收率，收率達80％以上。
文檔編號C07D257/04GK102010381SQ200910168740
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月5日 優先權日2009年9月5日
發明者趙志全, 郭彥玲 申請人:山東新時代藥業有限公司