專利名稱：一種制備決奈達隆(Dronedarone)的新方法
技術領域：
本發明屬于制藥合成工藝技術領域，具體是涉及一種合成決奈達隆 (Dronedarone)的新方法。背景資料決奈達隆的化學名為2-丁基_3-(4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5_甲 磺酰胺基-苯并呋喃(式I)，由賽諾菲-安萬特公司開發推出。決奈達隆(Dronedarone) 是新一代抗心律失常藥物，分子結構與胺碘酮類似，但不含碘元素，可避免發生長期應用胺 碘酮的毒性不良反應，被認為較胺碘酮更為安全，因此自研發伊始即備受關注。
權利要求
1. 一種2-丁基-3-(4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基-苯并呋 喃(決奈達隆)的合成方法。 其中包含如下的反應步驟1) 2- 丁基-5-保護的氨基_苯并呋喃與對烷氧基苯甲酰氯發生付_克反應；；
2.根據權利要求1的方法，在1)步驟中所用的溶劑一般選擇鹵代烴或硝基衍生物，比 如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯，硝基甲烷等；反應溫度一般在0°C到40°C均可以順利進 行，本發明優選20°C到25°C作為反應溫度；該反應在路易斯酸催化下完成，包括三氯化鋁， 三氟化硼，無水四氯化錫，無水三氯化鐵以及氯化鋅，這些路易斯酸即可以單獨使用也可以 相互組合使用，優選無水三氯化鐵和三氯化鋁；在路易斯酸的用量方面，一般選擇1當量到 5當量的路易斯酸，優選3當量路易斯酸催化該反應。
3.根據權利要求1的方法，在2)步驟中有三種脫保護基團和上決奈達隆側鏈的方法。
4.根據權利要求3的方法，三種脫保護基團和上決奈達隆側鏈的方法為a)首先脫去酚羥基上的保護基團，引入氨基烷基側鏈后再脫去氨基上的保護基團，最 后引入甲磺酰基；
5.根據權利要求4的方法，酚羥基上的保護基用三氯化鋁，三溴化鋁，三溴化硼，三氯 化硼等路易斯酸去掉；
6.根據權利要求4的方法，氨基上的乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的 脫除是通過在不同濃度中的鹽酸溶液中加熱回流實現的，一般選擇10%到35%的鹽酸溶 液，優選20%的鹽酸溶液；叔丁氧羰基也可以通過三氟乙酸脫除，而對于芐氧羰基，則通過 氫化反應去除。
7.根據權利要求4的方法，氨基上是乙酰基，叔丁氧羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基的 情況，可以采用48% HBr 一次性脫去羥基和氨基上的保護基。
8.根據權利要求4的方法，氨基上引入甲磺酰基，選擇有機堿如三乙胺，吡啶，DMAP, N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，這些有機堿既可以單獨使用，也可以相互混合使用；選擇 1-3當量的催化劑用量，本發明特別選擇1-2當量催化劑，特別優選1. 3當量催化劑用量； 反應溫度選擇在0°C到40°C間，本發明優選20°C到25°C作為反應溫度；選擇的溶劑有二氯 甲烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，丁酮等，本發明優選二氯甲烷作為反應溶劑。
9.根據權利要求4的方法，在酚羥基上引入二丁胺基丙基的反應中，選擇無機堿如碳 酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀都催化該化反應，本發明特別選擇碳酸鉀作為本反應的 催化劑；選擇1-5當量的催化劑，本發明特別選擇1-2當量催化劑，特別優選1. 1當量催化 劑用量；可以選擇的溶劑有N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮，丁酮，四氫呋喃，甲苯等； 可以選擇的溫度為室溫到溶劑回流溫度，本發明優選溶劑回流溫度作為反應溫度。
全文摘要
本發明公開了一種制備決奈達隆(Dronedarone)的新方法。其特征在于，以2-丁基-5-保護的氨基-苯并呋喃與對烷氧基苯甲酰氯發生付-克反應，構建決奈達隆(Dronedarone)的基本骨架，然后脫去氨基和羥基上的保護基團，引入決奈達隆結構上所需要的側鏈得到決奈達隆。本發明路線合理、工藝簡單且易放大、溶劑易回收。
文檔編號C07D307/80GK101993427SQ200910164268
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月26日 優先權日2009年8月26日
發明者付清泉, 楊海波, 趙茂先 申請人:成都伊諾達博醫藥科技有限公司