專利名稱：合成三尖杉堿的中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備植物堿的中間體的人工合成方法，確切講本發明是合成三
尖杉堿的中間體的制備方法。
背景技術：
三尖杉堿(Cephalotaxine)是二十世紀七十年代，，Paudler等首次從日本粗榧 (C.drapacea Sieb.et Zucc)和三尖杉(C.fortunci Hook.F.)的枝葉中分離得到的一種天然產物 (Paudle， W.W. ; Kerley， G丄;Mckay， J丄Org.Chem.1963， 28， 2194.)，其分子結構如 式1示
OMe eephatotaxirie 式1 由于藥理研究表明，三尖杉堿的衍生物三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿對小鼠白細 胞W L615， L，和P娜有明顯延長壽命的作用，兩種酯堿對肉瘤S，、腦瘤Ba和大鼠 瓦克癌W256與艾氏腹水癌等亦有顯著的抑制效果，1978年三尖杉堿被我國正式推薦于臨 床，主要用于治療急性粒細胞白血病、急性單核型細胞白血病、早幼粒細胞白血病和慢 性粒細胞白血病及真紅細胞增多癥等疾病的新藥。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的發明與 臨床的應用，在抗癌藥物研究上是繼50年代末期發現長春花堿與長春新堿并用于臨床以 來第二個較好的植物藥物。因此人工合成三尖杉堿為業內人士所關注。
到目前為止，三尖杉堿的人工合成大多數主要集中于對其七元環的構建，其 合成策略有酸催化的Friedel-Crafts型環化，參見J.Org.Chem. 1988， 53， 3439; J.Org. Chem.2004， 69， 3087; J.Org.Chem. 1991， 56， 2694; J.Org.Chem. 1995， 60， 115; Org. Lett.2007， 9， 1211;零價鈀催化的Heck型偶聯，參見Angew.Chem.， Int.Ed.1997， 36， 1124; J.Am.Chem.Soc.1999， 121， 10264; Chem.Pharm.Bull. 1998， 46， 1084; Chem.Pharm.Bull.1999， 47， 983; J.Am.Chem.Soc.2002， 124， 14824; Tetrahedron Lett.2002， 43， 6011.);以及自由基環化，參見J.Am.Chem.Soc. 1975， 97， 2507; J.Org.Chem.2005， 70， 1922.。
2、化合物9的文獻制備方法 2003年蘭州大學的李衛東教授采用高溫鋅粉-醋酸的條件，實現了6， 6環 系到5， 7環系的跨環重排，實現了中間體9，即本發明的目標產物，的合成(Org. Lett.2003， 5， 2931.)，這一中間體的合成為三尖杉堿的合成開辟了全新的路徑。化合物 9經四步常規的化學轉化實現了三尖杉堿的人工全合成。
發明內容
本發明提供一種新的合成三尖杉堿高級中間體的方法。
本發明的方法是 &將溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于四氫呋喃中，再在其中加入含有1.2當量正丁 基鋰的正己烷溶液，反應40分鐘后再加入2.0當量的硼酸三甲酯，30分鐘后將體系用硫 酸水溶液淬滅，萃取出有機相后進行干燥處理，除去有機溶劑，得粗產物，再將粗產物 和1.0當量的2-碘環戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇的混合溶劑中，脫氣后(即 用氬氣鼓出混合溶劑中的氧氣后)，再在其中加入0.05當量得零價鈀催化劑和2.0當量的 二乙基胺和水，加熱使體系回流4小時后冷卻，再萃取出有機相，有機相經干燥處理后 減壓濃縮，剩余物經柱分離得氯代烯酮； b.將步驟a中所得氯代烯酮溶解于甲苯、苯和DMF的混合溶劑中，再在其中加 入疊氮化鈉固體，加熱體系至60 75攝氏度，18小時后冷卻，減壓除去有機溶劑，將剩 余物直接柱層析，得氨基烯酮； c.將氨基烯酮溶解在四氫呋喃中，再在其中加入三乙基胺和氯乙酰氯，室溫下 攪拌4小時后，用水淬滅體系，萃取有機相并干燥處理后除去有機溶劑，將剩余物直接 柱層析，得酰胺酮； d.將酰胺酮溶解在苯中，再在其中加入三丁基錫氫和AIBN，加熱回流24小時后 冷卻，除去有機溶劑，直接柱層析分離得三尖杉堿的基本骨架化合物五環酰胺酮；
e.將五環酰胺酮溶解在四氫呋喃中，再在其中加入六甲基二硅氨基鉀溶液和 Conmins試劑，2小時后將體系用水淬滅，萃取有機相并干燥處理后除去有機溶劑，將剩 余物溶解于四氫呋喃中，再向其中加入四三苯基磷鈀和三丁基錫氫，30分鐘后減壓除去 溶劑，直接柱層析分離得3.8mmd五環烯烴； f.將五環烯烴溶解在四氫呋喃中，加入9-BBN溶液，2小時后向體系中加入過硼 酸鈉水溶液，常溫攪拌2小時后，用三氯甲烷萃取有機相后干燥處理，再除去溶劑，將 剩余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入Dess-Martin試劑，2小時后減壓除去溶劑，直接 柱層析分離得五環酮； g.將五環酮溶解在二氯甲烷中，加入P^w固體，4小時后向將體系減壓除去溶 劑，剩余物用一短粗的硅膠柱過濾，用乙醚沖洗，減壓除去淋洗液，將剩余物分散于四 氫呋喃中，向體系中加入Raney-Ni，劇烈攪拌30分鐘后，減壓除去四氫呋喃，直接柱層 析分離得目標產物。本發明所述的合成三尖杉堿的中間體的最佳制備方法是 a.將5mmol溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于50毫升四氫呋喃中，-78°〇下向其中 加入2M正丁基鋰的正己烷溶液2.5毫升，30分鐘后再加入lOmmol硼酸三甲酯溶液，1 小時后將體系用5毫升2M硫酸淬滅，100毫升三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥1小時后 蒸除溶劑，將剩余物和4mmo1的2-碘環戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇混合溶 劑中，用氬氣脫氣5分鐘，加入0.2mmol零價鈀和8mmol二乙基胺和15毫升脫氧水，加 熱使體系回流4小時后冷卻。體系用100毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥1小時， 蒸除溶劑快速柱分離得氯代烯酮；
b.取5mmo1氯代環戊烯酮溶解在30ml甲苯、苯和DMF的混合溶劑中，加入 lOmmol疊氮化鈉固體，加熱體系至60 75攝氏度，反應18小時后冷卻，減壓下除去溶 劑，將剩余物直接柱層析，得氨基烯酮； c.取5mmol氨基烯酮溶解在30ml四氫呋喃中，加入10mmol三乙基胺和lOmmol 氯乙酰氯，室溫下攪拌4小時后，用10毫升水淬滅體系，150毫升三氯甲烷萃取反應體 系，無水硫酸鈉干燥l小時后，減壓下除去溶劑，將剩余物直接柱層析，得3.4mmol酰胺 酮； d.取lmmol酰胺酮，即化合物5，溶解在15ml苯中，加入lmmol三丁基錫氫和 0.5mmolAIBN，加熱回流加熱回流24小時后冷卻，減壓除去溶劑，直接柱層析分離得三 尖杉堿的基本骨架化合物五環酰胺酮； e.取5mmo1五環酰胺酮溶解在50ml四氫呋喃中，-78°〇下加入6mmo1六甲基二 硅氨基鉀溶液，低溫40分鐘后向體系中加入6mmo1 Conmins試劑，2小時后將體系用10 毫升水淬滅，三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑，將剩余物溶解于 30毫升四氫呋喃中，向其中加入0.2mmo1四三苯基磷鈀和5mmo1三丁基錫氫，30分鐘后 減壓除去溶劑，直接柱層析分離得3.8mmd五環烯烴； f.取2mmol五環烯烴溶解在30ml四氫呋喃中，加入2mmo1 9-BBN溶液，2小時 后向體系中加入4mmo1的過硼酸鈉冷水溶液，常溫攪拌2小時后用三氯甲烷50毫升萃取 體系，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑，將剩余物溶解于20毫升二氯甲烷中，向 其中加入2mmo1 Dess-Martin試劑，2小時后減壓除去溶劑，直接柱層析分離得1.72mmo1 五環酮， g.取5mmol五環酮，即化合物8，溶解在30ml 二氯甲烷中，加入6mmo1 P4S1Q 固體，4小時后向將體系減壓除去溶劑，剩余物用一短粗的硅膠柱過濾，乙醚沖洗150毫 升后，減壓除去淋洗液，將剩余物分散于30毫升四氫呋喃中，向體系中加入約300毫克 Raney-Ni，劇烈攪拌30分鐘后，減壓除去四氫呋喃，直接柱層析分離得目標產物。
本發明對三尖杉堿基本骨架的構建顯得非常高效，從已知的化合物溴代胡椒基 2-苯氯乙烷出發，僅用四步化學轉化就實現了五環體系6的構筑。從6到已知中間體9 的轉化均為化學常規轉化。更為重要的是，作為潛在的生物活性分子，五環化合物6的 高效合成，為其衍生物的合成及生物學活性評估提供了物質基礎。
具體實施例方式
以下為本發明的實施例，為敘述方便將其分為7個步驟。
步驟1 5mmo1氯代化合物1溶解于50毫升四氫呋喃中，-78°〇下向其中加入2M正丁基 鋰的正己烷溶液2.5毫升，30分鐘后再加入lOmmol硼酸三甲酯溶液，1小時后將體系用 5毫升2M硫酸淬滅，IOO毫升三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥l小時后蒸除溶劑，將剩 余物和4mmo1化合物2溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇混合溶劑中，用氬氣脫氣5分 鐘，加入0.2mmo1零價鈀和8mmo1 二乙基胺和15毫升脫氧水，加熱使體系回流4小時后 冷卻。體系用IOO毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥l小時，蒸除溶劑快速柱分離得 氯代烯酮3.3mmo1，即反應式一中的化合物3。
這一反應過程的產率為83%。相關測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.55 2.60(m， 2H)， 2.72 2.80(m， 2H)，
2.80 2.90(m， 2H)， 3.52 3.62(t， 2H)， 5.94(s， 2H)， 6.58(s， 1H)， 6.75(s， 1H)， 7.55 7.65(t， 1H) ; 13C NMR(75MHz， CDC13) S 26.7， 34.5， 36.2， 44.5， 101.1， 109.4， 109.6， 125.0， 130.0， 145.5， 146.2， 147.6， 161.8， 207.7 ; MS(EI)m/z 264， 228， 200， 185， 173 ; HRMS(ESI)Calcd for C14H1703NC1(M++NH4) : 282.0891， Found 282.0889， Error : 0.7ppm.
步驟2 取5mmol氯代環戊烯酮，即化合物3，溶解在30ml甲苯、苯和DMF的混合溶劑 中，加入10mmol疊氮化鈉固體，加熱體系至60 75攝氏度，反應18小時后冷卻，減 壓下除去溶劑，將剩余物直接柱層析，得4.8mmol氨基烯酮，即反應式一中的化合物4。
這一反反應過程的產率為95%。相關的測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.54 2.57(m， 2H)， 2.80 2.83(m， 2H)，
2.96 2.99(m， 1H)， 3.53 3.55(t， J = 4.4Hz， 2H)， 4.63(br， 1H)， 5.96 6.01(m， 2H)， 6.63(s， 1H)， 6.96(s， 1H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13) S 25.8， 32.4， 38.9， 45.7， 101.2， 105.8， 110.3， 129.7， 135.7， 140.0， 146.4， 146.8， 203.6 ; MS(EI)m/ z 242， 228， 185， 172， 159， 132， 55， 43; HRMS(ESI)Calcd for C14H1403N(M++H): 244.0968， Found 244.0972， Error: 1.6ppm ; IR(neat)1484， 1645， 1685， 2920cm—1.
步驟3取5mmol氨基烯酮，即化合物4，溶解在30ml四氫呋喃中，加入lOmmol三乙 基胺和10mmol氯乙酰氯，室溫下攪拌4小時后，用10毫升水淬滅體系，150毫升三氯甲 烷萃取反應體系，無水硫酸鈉干燥l小時后，減壓下除去溶劑，將剩余物直接柱層析， 得3.4mmo1酰胺酮，即反應式一中的化合物5。
這一反反應過程的產率為85%。相關的測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.44(br， 1H)， 2.68 2.7l(m， 2H)， 2.80
2.95(m， 4H)， 3.15(br， 1H)， 3.51(br， 1H)， 3.72(br， 1H)， 4.55(br， 1H)， 6.03(s， 2H)， 6.80(s， 1H)， 6.95(s， 1H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13) S 26.8， 33.3， 33.7， 37.7， 40.1， 52.0， 101.8， 106.4， 110.4， 127.3， 135.5， 138.5， 147.1， 149.5， 162.9， 169.3， 202.3; MS(EI)m/z 333， 243， 115， 63; HRMS(ESI)Calcd for C17H1704NC1(M++H): 334.0841， Found 334.0838， Error: 0.9ppm.
步驟4 取lmmol酰胺酮，即化合物5，溶解在15ml苯中，加入lmmol三丁基錫氫和 0.5mmolAIBN，加熱回流加熱回流24小時后冷卻，減壓除去溶劑，直接柱層析分離得三 尖杉堿的基本骨架化合物6。 這一反反應過程的分離產率為53%，原料回收產率為86%。相關的測試數據如 下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 1.40 1.55(m， 1H)， 1.65 1.75(m， 1H)，
1.95 2.10(m， 1H)， 2.10 2.50(m， 4H)， 2.65 2.75(q， 1H)， 2.90 3.15(m， 3H)， 3.64 3.69(dd， ^ = 5.6Hz， J2 = 12.8Hz， 1H)， 4.25 4.35(m， 1H)， 5.94(s， 2H)，6.64(s， 2H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13)S19.1， 23.0， 28.7， 33.0， 34.2， 35.4， 45.0， 74.2， 101.1， 106.3， 112.0， 127.4， 130.0， 146.5， 146.6， 175.5， 212.7; MS(EI) m/z 299， 243， 228， 55， 43 ; IR(neat)1036， 1410， 1486， 1688， 1749cm—1 ; HRMS(ESI) Calcd for C17H1804N(M++H) : 300.1230， Found 300.1228， Error: OJ卯m.
步驟5 取5mmol五環酰胺酮，即化合物6，溶解在50ml四氫呋喃中，-78°〇下加入 6mmo1六甲基二硅氨基鉀溶液，低溫40分鐘后向體系中加入6mmo1 Conmins試劑，2小 時后將體系用10毫升水淬滅，三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑， 將剩余物溶解于30毫升四氫呋喃中，向其中加入0.2mmo1四三苯基磷鈀和5mmo1三丁基 錫氫，30分鐘后減壓除去溶劑，直接柱層析分離得3.8mmo1烯烴，即反應式一中的化合 物7。 這一反反應過程的產率為76%。相關的測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 1.50 1.70(m， 2H)， 1.90 2.00(m，
1H)， 2.30 2.60(m， 3H)， 3.00 3.30(m， 3H)， 3.84 3.89(dd， Jl = 7.2Hz， J2 = 10.4Hz， 1H)， 4.15 4.25(m， 1H)， 5.91(s， 2H)， 6.00 6.15(m， 2H)， 6.59(s， 1H)， 6.64(s， 1H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13) S 28.8， 30.0， 30.1， 33.7， 35.4， 75.7， 100.9， 1106.5， 111.9， 129.3， 130.1， 132.3， 138.5， 146.1， 176.2; MS(EI)m/z 283， 268， 254， 240， 186， 134， 84 ; IR(neat)730， 930， 1038， 1410， 1486， 1688cm—1 ; HRMS(ESI)Calcd forC17H1803N(M++H) : 284.1281， Found 284.1284， Error: Uppm.
步驟6取2mmol五環烯烴，即化合物7，溶解在30ml四氫呋喃中，加入2mmol 9-BBN
溶液，2小時后向體系中加入4mmo1的過硼酸鈉冷水溶液，常溫攪拌2小時后用三氯甲烷 50毫升萃取體系，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑，將剩余物溶解于20毫升二氯 甲烷中，向其中加入2mmolDess-Martin試劑，2小時后減壓除去溶劑，直接柱層析分離 得1.72mmol五環酮，即反應式一中的化合物8。
這一反反應過程的產率為86%。相關的測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 1.50 1.7(m， 2H)， 2.00 2.15(m， 1H)，
2.30 2.70(m， 5H)， 3.00 3.25(m， 3H)， 3.86 3.90(dd， J丄=8Hz， J2 = 14Hz， 1H)， 4.20 4.35(m， 1H)， 5.94(s， 2H)， 6.54(s， 1H)， 6.66(s， 1H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13)S26.6， 29.1， 33.0， 33.7， 38.7， 46.8， 47.7， 68.2， 101.2， 105.7， 112.1， 126.9， 130.0， 146.6， 146.8， 174.6， 211.1 ; IR(neat) 1036， 1680， 1744， 2674， 2931cm1 ; HRMS(ESI)Calcd for C17H1804N(M++H) : 300.1230， Found 300.1228， Error : OJppm. 步驟7 取5mmol五環酮，即化合物8，溶解在30ml 二氯甲烷中，加入6mmol P4S1Q固 體，4小時后向將體系減壓除去溶劑，剩余物用一短粗的硅膠柱過濾，乙醚沖洗150毫 升后，減壓除去淋洗液，將剩余物分散于30毫升四氫呋喃中，向體系中加入約300毫克 Raney-Ni，劇烈攪拌30分鐘后，減壓除去四氫呋喃，直接柱層析分離得4.6mmo1三尖杉 堿的高級中間體，即反應式一 中的化合物9 。
這一反反應過程的產率為92%。相關的測試數據如下 NMR(400MHz， CDC13) : S = 1.30 1.50(m， 2H)， 1.60 1.80(m， 1H)，
1.80 2.00(m， 1H)， 2.45 2.85(m， 7H)， 2.90 3.10(m， 1H)， 3.10 3.20(m， 1H)， 3.20 3.30(dd， ^ = 10Hz， J2 = 15.2Hz， 1H)， 4.05 4.11(dd， ^ = 8Hz， J2 = 12.8Hz， 1H)， 5.93(s， 2H)， 6.61(s， 1H)， 6.63(s， 1H) ; 13C NMR(100.6MHz， CDC13) S 20.7， 26.5， 34.4， 42.7， 44.5， 50.5， 54.1， 54.6， 70.8， 101.0， 106.9， 109.7， 130.2， 134.9， 146.2， 213.4; MS(EI)m/z 285， 242， 228， 96， 84; IR(neat)1037， 1261， 1490， 1743， 2923cm1 ; HRMS(ESI)Calcd for C17H2。03N(M++H) : 286.1438， Found 286.1440， Error : 0.7ppm.。
權利要求
合成三尖杉堿的中間體的制備方法，其特征在于a.將溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于四氫呋喃中，再在其中加入含有1.2當量正丁基鋰的正己烷溶液，反應40分鐘后再加入2.0當量的硼酸三甲酯，30分鐘后將體系用硫酸水溶液淬滅，萃取出有機相后進行干燥處理，除去有機溶劑，得粗產物，再將粗產物和1.0當量的2-碘環戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇的混合溶劑中，脫氣后，再在其中加入0.05當量的零價鈀催化劑和2.0當量的二乙基胺和水，加熱使體系回流4小時后冷卻，再萃取出有機相，有機相經干燥處理后減壓濃縮，剩余物經柱分離得氯代烯酮；b.將步驟a中所得氯代烯酮溶解于甲苯、苯和DMF的混合溶劑中，再在其中加入疊氮化鈉固體，加熱體系至60～75攝氏度，18小時后冷卻，減壓除去溶劑，將剩余物直接柱層析，得氨基烯酮；c.將氨基烯酮溶解在四氫呋喃中，再在其中加入三乙基胺和氯乙酰氯，室溫下攪拌4小時后，用水淬滅體系，萃取有機相并干燥處理后除去溶劑，將剩余物直接柱層析，得酰胺酮；d.將酰胺酮溶解在苯中，再在其中加入三丁基錫氫和AIBN，加熱回流24小時后冷卻，除去溶劑，直接柱層析分離得三尖杉堿的基本骨架化合物五環酰胺酮；e.將五環酰胺酮溶解在四氫呋喃中，再在其中加入六甲基二硅氨基鉀溶液和Conmins試劑，2小時后將體系用水淬滅，萃取有機相并干燥處理后除去有機溶劑，將剩余物溶解于四氫呋喃中，再向其中加入四三苯基磷鈀和三丁基錫氫，30分鐘后減壓除去有機溶劑，直接柱層析分離得3.8mmol五環烯烴；f.將五環烯烴溶解在四氫呋喃中，加入9-BBN溶液，2小時后向體系中加入過硼酸鈉水溶液，常溫攪拌2小時后，用三氯甲烷萃取有機相后干燥處理，再除去有機溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入Dess-Martin試劑，2小時后減壓除去有機溶劑，直接柱層析分離得五環酮；g.將五環酮溶解在二氯甲烷中，加入P4S10固體，4小時后向將體系減壓除去有機溶劑，剩余物用一短粗的硅膠柱過濾，用乙醚沖洗，減壓除去淋洗液，將剩余物分散于四氫呋喃中，向體系中加入Raney-Ni，劇烈攪拌30分鐘后，減壓除去四氫呋喃，直接柱層析分離得目標產物。
2. 根據權利要求1所述的合成三尖杉堿的中間體的制備方法，其特征在于a. 將5mmo1溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于50毫升四氫呋喃中，-78°0下向其中加入 2M正丁基鋰的正己烷溶液2.5毫升，30分鐘后再加入10mmol硼酸三甲酯溶液，1小時后 將體系用5毫升2M硫酸淬滅，100毫升三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥1小時后蒸除溶 劑，將剩余物和4mmo1的2-碘環戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇混合溶劑中， 用氬氣脫氣5分鐘，加入0.2mmo1零價鈀和8mmo1 二乙基胺和15毫升脫氧水，加熱使體 系回流4小時后冷卻。體系用100毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥1小時，蒸除溶 劑快速柱分離得氯代烯酮；b. 取5mmo1氯代環戊烯酮溶解在30ml甲苯、苯和DMF的混合溶劑中，加入lOmmol 疊氮化鈉固體，加熱體系至60 75攝氏度，反應18小時后冷卻，減壓下除去溶劑，將 剩余物直接柱層析，得氨基烯酮；c. 取5mmo1氨基烯酮溶解在30ml四氫呋喃中，加入lOmmol三乙基胺和lOmmol氯乙酰氯，室溫下攪拌4小時后，用10毫升水淬滅體系，150毫升三氯甲烷萃取反應體系，無 水硫酸鈉干燥l小時后，減壓下除去溶劑，將剩余物直接柱層析，得3.4mmol酰胺酮；d. 取lmmol酰胺酮，即化合物5，溶解在15ml苯中，加入lmmol三丁基錫氫和 0.5mmolAIBN，加熱回流加熱回流24小時后冷卻，減壓除去溶劑，直接柱層析分離得三 尖杉堿的基本骨架化合物五環酰胺酮；e. 取5mmo1五環酰胺酮溶解在50ml四氫呋喃中，-78"下加入6mmo1六甲基二硅氨 基鉀溶液，低溫40分鐘后向體系中加入6mmo1 Conmins試劑，2小時后將體系用10毫升 水淬滅，三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑，將剩余物溶解于30毫 升四氫呋喃中，向其中加入0.2mmo1四三苯基磷鈀和5mmol三丁基錫氫，30分鐘后減壓 除去溶劑，直接柱層析分離得3.8mmd五環烯烴；f. 取2mmo1五環烯烴溶解在30ml四氫呋喃中，加入2mmo1 9-BBN溶液，2小時后 向體系中加入4mmo1的過硼酸鈉冷水溶液，常溫攪拌2小時后用三氯甲烷50毫升萃取體 系，無水硫酸鈉干燥l小時，減壓除去溶劑，將剩余物溶解于20毫升二氯甲烷中，向其 中加入2mmolDess-Martin試劑，2小時后減壓除去溶劑，直接柱層析分離得1.72mmo1五 環酮，g. 取5mmol五環酮，即化合物8，溶解在30ml 二氯甲烷中，加入6mmo1 P4SW固 體，4小時后向將體系減壓除去溶劑，剩余物用一短粗的硅膠柱過濾，乙醚沖洗150毫 升后，減壓除去淋洗液，將剩余物分散于30毫升四氫呋喃中，向體系中加入約300毫克 Raney-Ni，劇烈攪拌30分鐘后，減壓除去四氫呋喃，直接柱層析分離得目標產物。
全文摘要
本發明涉及合成三尖杉堿的中間體的制備方法。本發明對三尖杉堿基本骨架的構建顯得非常高效，從已知的化合物溴代胡椒基2-苯氯乙烷出發，僅用四步化學轉化就實現了五環酰胺酮的構筑。從五環酰胺酮到本發明的目標產物中間體9的轉化均為化學常規轉化。更為重要的是，作為潛在的生物活性分子，五環酰胺酮的高效合成，為其衍生物的合成及生物學活性評估提供了物質基礎。
文檔編號C07D491/00GK101691375SQ20091016419
公開日2010年4月7日 申請日期2009年8月5日 優先權日2009年8月5日
發明者涂永強, 趙玉明 申請人:蘭州大學