專利名稱：頭孢西丁鈉的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種頭孢西丁鈉的 制備方法。
頭孢西丁鈉(Cefoxitin sodium),化學名為為(6R, 7S)-3-氨甲 酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫雜-l-氮雜 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。其化學結構式如下
是美國Merck公司研制的第二代頭孢類抗生素，它抗菌譜均衡， 且對e-內酰胺酶穩定。目前由于頭孢菌素的細菌耐藥性不斷上升， 因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了人們的 重視。
與頭孢母環7-ACA相比，要合成頭孢西丁需要變動的結構有三 部分3位乙酰氧甲基換為氨甲酰氧甲基，7-氨基上引入2-噻吩乙酰 基；引入7位甲氧基。
美國專利US 4297488報道的路線如下利用發酵產品頭霉素C
背景技術：
(CephamycinC)為原料，通過酰基交換反應引入噻吩乙酰基，然后 經過脫保護基反應得到頭孢西丁。該專利還報道了以羧基保護的 7-ACA為原料，經過氨基轉化、溴化、疊氮化、氫化還原、脫保護 等步驟得到頭孢西丁。可以看出，該反應路線長，收率低，成本高， 難以工業化生產，且疊氮化合物是劇毒和易爆物質，存在環保和安全 的隱患。
Ratcliffe等(Tetrahedron Letters, 1973， 14(46)，4653-4656.)報道了 另一條合成路線，同樣采用羧基保護的7-ACA為原料，不同的是先 把氨基以希夫堿的形式保護起來，然后在強堿條件下與CH3SC1反應， 在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫堿水解后與酰氯反應引入噻吩乙酰 基，CH3S基則用硝酸鉈的甲醇溶液轉化CH30基。該方法的缺點是 需要使用劇毒的鉈鹽。
發明內容
本發明提供一種新的頭孢西丁鈉的制備方法，該方法包括以下步驟
步驟l、以去乙酰7-ACA為原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I。 O
<formula>formula see original document page 6</formula>
化學反應式為:
<formula>formula see original document page 6</formula>
步驟2、去乙酰噻吩酸I,在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中間體(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸11
II
化學反應式為:
OH CIS02NCO
H(T \0 HO 、0
步驟3、中間體II與甲醇鋰反應,在7位上引入甲氧基,得頭孢西丁酸III
c
CH3
o
O
O
-N
O、 zNH,
O
III
化學反應式為:<formula>formula see original document page 7</formula>
HO、0 HCT 、0
步驟4、將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機溶劑中，經抽濾、干燥得 頭孢西丁鈉IV
.CH3
O、 ，NH,
NaO^^O<formula>formula see original document page 7</formula>IV
化學反應式為:
以上步驟中，反應條件如下 步驟1中
室溫下，丙酮為溶劑。 步驟2中
零下3(TC，四氫呋喃為溶劑。 步驟3中
零下6(TC，甲醇為溶劑。 步驟4中
室溫，乙醇、乙酸乙酯為溶劑。 本發明的優點在于-
簡化生產步驟，提高產品收率，穩定產品質量，降低生產成本，收率可達75%。 具體優點包括
易操作，條件較溫和，各步反應收率高。
具體實施方式
以下以實施例說明本發明，但不限制本發明。 實施例1:
去乙酰噻吩酸I的制備
室溫下，去乙酰7-ACA120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速攪拌， 滴加噻吩乙酰氯70g，滴畢反應30分鐘，將丙酮于4(TC真空蒸出，反應瓶剩余 0. 7L濃縮液。于室溫向濃縮液中滴加10%HCL，穩定pH值在2. 5，養晶30分鐘， 抽濾，0.9L水分三次洗滌濾餅，真空30度干燥。得去乙酰噻吩酸158g，收率 131. 7%
中間體(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮
8雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II的制備
零下30°C,將去乙酰噻吩酸150g加入到1L四氫呋喃中，攪拌至全溶。滴加氨 甲酰試劑(氯磺酰異氰酸酯)72g，反應2小時，加入水0.8L，室溫下攪拌l小 試，反應液濃縮，抽濾，水洗，真空干燥。得中間體(6R，7S) -3-氨甲酰甲氧基 -7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸126g，收率84%。 頭孢西丁酸III的制備
將中間體(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸120g，加入0.96L甲醇中，攪拌降溫。 零下60'C，滴加甲醇鋰的甲醇溶液(5'C下，63g甲醇鋰溶解于0.4L甲醇溶液中)， 反應1小時，加入50%乙酸調pH值3—4，升至室溫，繼續調節溶液pH2. 5，加 入12g活性炭脫色30分鐘，抽濾，O.IL水洗。濃縮濾液，抽濾，水洗三次，真 空干燥。得頭孢西丁酸89g，收率為76.2%。 頭孢西丁鈉IV的制備
室溫，將異辛酸鈉33g溶解于0.4L乙醇溶液中。將頭孢西丁酸85g溶于0.4L 乙酸乙酯和0.2L，加活性炭8.5g脫色20分鐘，抽濾，0.1L乙醇洗。將鹽溶液 于室溫、慢速攪拌下加入酸溶液中，析晶后攪拌2小時，抽濾，乙醇洗三次，真 空干燥，得頭孢西丁鈉77g，收率為90. 6%。總收率為75. 4%。
權利要求
1、一種頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、以去乙酰7-ACA為原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I；化學反應式為步驟2、去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中間體(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；化學反應式為步驟3、中間體II與甲醇鋰反應，在7位上引入甲氧基，得頭孢西丁酸III；化學反應式為步驟4、將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機溶劑中，經抽濾、干燥得頭孢西丁鈉IV；化學反應式為以上步驟中，反應條件如下步驟1中，室溫下，丙酮為溶劑；步驟2中零下30℃，四氫呋喃為溶劑，步驟3中，零下60℃，甲醇為溶劑，步驟4中室溫，乙醇、乙酸乙酯為溶劑。
2、權利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下 去乙酰噻吩酸I的制備室溫下，去乙酰7-ACA120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速攪拌， 滴加噻吩乙酰氯70g，滴畢反應30分鐘，將丙酮于4(TC真空蒸出，反應瓶剩余 0. 7L濃縮液。于室溫向濃縮液中滴加10%HCL，穩定pH值在2. 5，養晶30分鐘， 抽濾，0.9L水分三次洗漆濾餅，真空30度干燥，得去乙酰噻吩酸； 中間體(6R，7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II的制備零下30°C，將去乙酰噻吩酸150g加入到1L四氫呋喃中，攪拌至全溶。滴加氨 甲酰試劑氯磺酰異氰酸酯72g，反應2小時，加入水0. 8L，室溫下攪拌1小試， 反應液濃縮，抽濾，水洗，真空干燥。得中間體(6R， 7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸126g; 頭孢西丁酸III的制備將中間體(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸120g，加入0.96L甲醇中，攪拌降溫； 零下6(TC，滴加甲醇鋰的甲醇溶液，反應l小時，加入50%乙酸調pH值3—4， 升至室溫，繼續調節溶液pH2.5,加入12g活性炭脫色30分鐘，抽濾，0. 1L水 洗。濃縮濾液，抽濾，水洗三次，真空干燥，得頭孢西丁酸； 頭孢西丁鈉IV的制備室溫，將異辛酸鈉33g溶解于0.4L乙醇溶液中。將頭孢西丁酸85g溶于0.4L 乙酸乙酯和0.2L，加活性炭8.5g脫色20分鐘，抽濾，O.IL乙醇洗，將鹽溶液 于室溫、慢速攪拌下加入酸溶液中，析晶后攪拌2小時，抽濾，乙醇洗三次，真 空干燥，得頭孢西丁鈉。
全文摘要
本發明提供一種頭孢西丁鈉的制備方法，該方法包括以下步驟步驟1.以去乙酰7-ACA為原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I；步驟2.去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中間體(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；步驟3.中間體II與甲醇鋰反應，在7位上引入甲氧基，得頭孢西丁酸III步驟4.將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機溶劑中，經抽濾、干燥得頭孢西丁鈉IV。
文檔編號C07D501/57GK101613361SQ200910162868
公開日2009年12月30日 申請日期2009年8月7日 優先權日2009年8月7日
發明者張麗君, 景士云, 松 楊, 洋 楊, 明 胡, 趙玉新, 杰 馬, 晶 高, 黃宇鴻 申請人:哈藥集團制藥總廠