由1,2,3,4-四氫異喹啉制備六氫異喹啉的方法

專利名稱：由1,2,3,4-四氫異喹啉制備六氫異喹啉的方法
技術領域：
本發明大體上涉及合成用于制備嗎啡喃(morphinans)的中間體的方法。更具體地，本發明涉及從二氫異喹啉合成六氫異喹啉和其類似物。

背景技術：
六氫異喹啉和其衍生物是許多嗎啡喃化合物的重要合成中間體，所述嗎啡喃化合物包括丁丙諾啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物是鎮痛藥，由于其作為阿片受體激動劑而在醫藥領域中廣泛用于疼痛緩解。然而，納美芬、納洛酮和納曲酮為阿片受體拮抗劑；它們用于逆轉由于阿片受體激動劑的麻醉/呼吸抑制作用。
Rice(美國專利號4,521,601)公開了通過將二氫異喹啉與氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉在回流的45％甲醇中接觸1.5小時而將二氫異喹啉還原為四氫異喹啉。Rice進一步公開了四氫異喹啉至六氫異喹啉的Birch還原，該還原用鋰或鈉在液氨中在-55℃至-65℃反應4小時，然后在-75℃反應直到薄層色譜法顯示無原料四氫異喹啉剩余。因為二氫異喹啉的硼氫化物還原在非手性環境中進行，所得四氫異喹啉在進一步反應前必需被拆分。這種拆分增添加了額外的步驟并減少了所需對映異構體的產率，因為一半的產物具有不合需要的立體化學。
Uematsu等人(J.Am.Chem.Soc.1996，113，4916-4917)和Meuzelaar，等人(Eur.J.Org.Chem.1999，2315-2321)公開了在多種非質子溶劑中用手性釕催化劑在5∶2的甲酸-三乙胺鹽共沸混合物(formic acid-triethylamine azeotropicmixture of salts)的存在下不對稱還原二氫異喹啉。這些轉化的反應時間通常為約3小時。因此，需要具有更高產率和對映體過量的方法。


發明內容
本發明多個方面之一為制備相應于式700的1，2，3，4-四氫異喹啉的方法，包括在四氟硼酸銀和氫源的存在下用不對稱催化劑處理相應于式600的3，4-二氫異喹啉。相應于式600和700的化學結構為
其中R1和R7獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；R5和R6獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；R17為氫或酰基；R111為氫、烴基或取代的烴基；R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；R212、R213和R214獨立地為烴基或取代的烴基；R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；R312、R313和R314獨立地為烴基或取代的烴基；R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；R421、R413和R414獨立地為烴基或取代的烴基；R511為氫、烴基或取代的烴基；和R121為氫、烴基或取代的烴基。
另一方面為制備相應于式701的四氫異喹啉的方法，包括在氫源的存在下用不對稱催化劑處理相應于式601的3，4-二氫異喹啉。相應于式601和701的化學結構為
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R17、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121與式600和700一樣進行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基；且其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
另一方面為制備相應于式800的六氫異喹啉的方法，包括還原相應于式704的四氫異喹啉
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R17、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121與式600和700一樣進行定義；R21為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR215；R31為氫、烴基、取代的烴基或-OR315；R41為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR415；R215為氫、烴基或取代的烴基；R315為氫、烴基或取代的烴基；R412為氫、烷基或芳基，條件是R412不是苯基；R415為氫、烴基或取代的烴基；且其中或者R1為羥基，和/或R2、R3或R4中至少一個為羥基、-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
本發明另一方面為相應于式703的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R17、R111、R211、R213、R212、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121與式600和700一樣進行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；且其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
其它目的和特征將部分是明顯的，且部分在下文指出。
發明詳述 本發明涉及制備光學活性的六氫異喹啉的改善的合成方法。本發明多個方面之一為從具體的二氫異喹啉(式600和601)的分步還原制備多種六氫異喹啉(式800)。例如，在一些多種實施方案中，在氫源、不對稱催化劑以及任選的四氟硼酸銀的存在下還原二氫異喹啉以制備光學活性的四氫異喹啉(式700、701和702)。該光學活性的四氫異喹啉可隨后通過與還原劑接觸而經歷Birch還原以形成六氫異喹啉(式800)而不喪失光學活性。本發明多種二氫異喹啉(式601)和四氫異喹啉(式701和702)被酯、酰胺或磺酸酯保護基取代以促進中間體的反應和分離。
大體上，上述本發明的合成轉化方法描述于以下反應流程1。

反應流程1 這些化合物和合成步驟的每一個在以下更詳細描述。
六氫異喹啉 如上對反應流程1所述，本發明一方面為制備相應于式800的六氫異喹啉的方法
其中 R1為氫、烴基、取代的烴基或-OR111； R5、R6、R7和R13獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR512； R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121； R17為氫或酰基； R21為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR215； R31為氫、烴基、取代的烴基或-OR315； R41為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR415； R111為氫、烴基或取代的烴基； R121為氫、烴基或取代的烴基； R215為氫、烴基或取代的烴基； R315為氫、烴基或取代的烴基； R415為氫、烴基或取代的烴基； R512為烴基或取代的烴基；和 其中R1、R21、R31或R41中的至少一個為羥基。
盡管R21為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR215，在一些多種實施方案中，R21為氫或-OR215。在這些實施方案的一些中，R215為氫、烷基或芳基。優選地，R215為氫或烷基。更優選地，R215為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多種實施方案中，R215為氫、甲基或苯基。
類似的，盡管R31為氫、烴基、取代的烴基或-OR315，在一些實施方案中，R31為氫或-OR315。在這些實施方案的一些中，R315為氫、烷基或芳基。優選地，R315為氫或烷基。更優選地，R315為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多種實施方案中，R315為氫、甲基或苯基。
如上所述，R41為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR415，在一些實施方案中，R41為氫或-OR415。在這些實施方案的一些中，R415為氫、烷基或芳基。更優選地，R415為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多種實施方案中，R415為氫、甲基或苯基。
而且，R6為氫、烴基、取代的烴基或-OR511，在一些實施方案中，R6為氫或-OR511。在這些實施方案的一些中，R511為氫、烷基或芳基。優選地，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更優選甲基。
如上所述，R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121，在一些實施方案中，R12為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基或鹵素。優選地，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
在許多多種實施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
總之，優選的實施方案為相應于式800的六氫異喹啉，其中R21為氫或-OR215，其中R215為氫、烷基或芳基。在一些實施方案中，R215為氫或甲基。在這些實施方案中，R31為氫或-OR315。在多種優選實施方案中，R315為氫、烷基或芳基，優選地，R315為氫或烷基。在這些實施方案的一些中，R315為氫或甲基。而且，R41為氫或-OR415。在多種實施方案中，R415為氫、烷基或芳基，優選地，R415為氫或烷基。在一些實施方案中，R415為氫或甲基。而且，R6為氫或-OR511。在這些實施方案的一些中，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；優選氫或甲基。此外，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。在許多這些實施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
四氫異喹啉 如反應流程1所述，相應于式700的四氫異喹啉具有以下結構
其中 R1和R7獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111； R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211； R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311； R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411； R5和R6獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511； R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121； R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511； R17為氫或酰基； R111為氫、烴基或取代的烴基； R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214； R212、R213和R214獨立地為烴基或取代的烴基； R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314； R312、R313和R314獨立地為烴基或取代的烴基； R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414； R412、R413和R414獨立地為烴基或取代的烴基； R511為氫、烴基或取代的烴基； R121為氫、烴基或取代的烴基；和 其中R1、R2、R3或R4中至少一個為羥基，或R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213或-OSO2R214。
在多種實施方案中，所述四氫異喹啉結構相應于式701，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R412、R413、R414、R511和R121如上對式700一樣進行定義；其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414；且R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基。
在一些實施方案中，所述四氫異喹啉結構相應于式702，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121如上對式700一樣進行定義；其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414；且R412為烷基或芳基，條件是R412不是苯基。
在其它實施方案中，所述四氫異喹啉結構相應于式703，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121如上對式700一樣進行定義；其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414；且R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基。
在一些實施方案中，所述四氫異喹啉結構相應于式704，其中R1、R21、R31、R41、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R412、R413、R414、R512和R121如上對式800一樣進行定義，且其中R1、R21、R31或R41的至少之一為羥基。
盡管R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211，但在一些多種實施方案中，R2為氫或-OR211。在這些實施方案的一些中，R211為氫、烷基、芳基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214。優選地，R211為氫、烷基或-C(O)R212，其中R212為烷基或芳基。更優選地，R211為-C(O)R212，其中R212為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多種實施方案中，R211為-C(O)R212，其中R212為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
類似的，盡管R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311，在一些實施方案中，R3為氫或-OR311。在這些實施方案的一些中，R311為氫、烷基、芳基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314。優選地，R311為氫、烷基或-C(O)R312，其中R312為烷基或芳基。更優選地，R311為-C(O)R312，其中R312為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多種實施方案中，R311為-C(O)R312，其中R312為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如上所述，R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411，在一些實施方案中，R4為氫或-OR411。在這些實施方案的一些中，R411為氫、烷基、芳基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414。優選地，R411為氫、烷基或-C(O)R412，其中R412為烷基或芳基。更優選地，R411為-C(O)R412，其中R412為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
而且，R6為氫、烴基、取代的烴基或-OR511，在-些實施方案中，R6為氫或-OR511。在這些實施方案的一些中，R511為氫、烷基或芳基。優選地，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更優選甲基。
如上所述，R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121，在一些實施方案中，R12為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基或鹵素。優選地，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
在許多多種實施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
總之，優選的實施方案為相應于式700、701、702和703的四氫異喹啉，其中R2為氫或-OR211，其中R211為氫、烷基或-C(O)R212，其中R212為烷基或芳基。在一些實施方案中，R212為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在這些實施方案中，R3為氫或-OR311。在多種優選實施方案中，R311為氫、烷基、芳基或-C(O)R312，優選地，R311為氫、烷基或-C(O)R312，其中R312為烷基或芳基。在這些實施方案的一些中，R312為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R4為氫或-OR411。在多種實施方案中，R411為氫、烷基、芳基或-C(O)R412，優選地，R411為氫、烷基或-C(O)R412，其中R412為烷基或芳基。在一些實施方案中，R412為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。或者R412為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R6為氫或-OR511。在這些實施方案的一些中，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；優選甲基。此外，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。在許多這些實施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
二氫異喹啉 如上對反應流程1所述，相應于式600的3，4-二氫異喹啉具有以下結構
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13如上對式700一樣進行定義。
在多種實施方案中，所述二氫異喹啉結構相應于式601，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511和R121如以上對式600一樣進行定義；其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414；且R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基。
對于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13的優選的取代基和優選取代基的組合如以上對式700的詳述。
通常，式600和601的化合物可通過Rice在美國專利號4,521,601中描述的方法而制備，其在此引入作為參考。而且，這些化合物可通過Kashdan等人(J.Org.Chem.1982，47 2638-2643)和Beyerman等人(J.Royal NetherlandsChem.Soc.1978，97(5)，127-130)，以及同時待審的申請美國申請序列號60/874,131(Attorney Docket No.H-MP-00021)描述的方法而制備，其在此引入作為參考。
將3，4-二氫異喹啉不對稱還原為四氫異喹啉 對于本發明的方法，產物的結構(例如，六氫異喹啉)、反應試劑(例如，3，4-二氫異喹啉)和中間體(例如，四氫異喹啉)在以上描述。該方法第一步驟包括還原3，4-二氫異喹啉中的亞胺部分以制備四氫異喹啉。該亞胺還原反應混合物通常包含3，4-二氫異喹啉、不對稱催化劑和氫源。該亞胺還原反應混合物可任選包含四氟硼酸銀。
該亞胺還原反應形成四氫異喹啉中的另一手性中心，因此，優選地，在不對稱環境中進行。在多種實施方案中，本發明的方法使用不對稱催化劑以提供不對稱環境用于還原亞胺部分。該不對稱催化劑包含金屬或金屬源和手性配體。該金屬或金屬源選自釕、釕絡合物、鋨、鋨絡合物、銠、銠絡合物、銥、銥絡合物和其組合。該手性配體可具有式670或680的結構
其中R671、R672和R673獨立地為烷基或芳基，且其中R681為烷基或芳基。
在多種優選的實施方案中，所述手性配體可具有670的結構，其中R672和R673為苯基且R671為芳基。在這些實施方案的一些中，R671可為甲苯基、2，4，6-三甲苯基或萘基。在多種優選的實施方案中，取決于何種對映異構體為所需產物，所述手性配體可為(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺或(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺。在其它實施方案中，所述手性配體可具有680的結構，其中R681為甲苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-三異丙基苯基或萘基。在具體的實施方案中，R681可為對甲苯基、2，4，6-三異丙基苯基、1-萘基或2-萘基。
在多種優選的實施方案中，所述不對稱催化劑包括釕源和手性配體，該釕源包括二氯(對異丙基苯甲烷)合釕(II)二聚物，該手性配體包括(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺。通常，在亞胺還原反應混合物中，對于每克原料3，4-二氫異喹啉，存在約0.005g至約0.015g不對稱催化劑。
亞胺還原反應的速率與使用的不對稱催化劑(例如，金屬或金屬源和手性配體)的濃度成正比。例如，包含較多量不對稱催化劑的亞胺還原反應混合物與包含較少量不對稱催化劑的反應混合物相比具有較短的反應時間。
在一些實施方案中，用于亞胺還原的氫源包括質子化合物(包括醇和甲酸)。優選地，所述氫源為包括羧酸的質子化合物。特別地，所述氫源包括甲酸-三乙胺鹽的共沸混合物；優選地，該混合物中甲酸與三乙胺的比例為約5∶2。對于每當量(equivalent)的3，4-二氫異喹啉使用約3當量至約3.5當量的三乙胺和約7.5當量至約8當量的甲酸。
在多種優選的實施方案中，所述反應混合物可包含四氟硼酸銀。通常，所述四氟硼酸銀與不對稱催化劑的存在量相近，且在亞胺還原反應混合物中，通常對于每克原料3，4-二氫異喹啉，存在約0.005g至約0.015g四氟硼酸銀。添加四氟硼酸銀增加了反應速率。例如，在四氟硼酸銀的存在下該還原反應時間比不存在四氟硼酸銀的還原反應時間短約30％至約50％。
一旦將甲酸和三乙胺加入反應混合物中，發生放熱；放熱之后冷卻該反應混合物并添加3，4-二氫異喹啉和不對稱催化劑。該亞胺還原在約10℃至約40℃溫度進行；優選地，約20℃至約30℃進行；更優選地，約24℃至約26℃進行。將該亞胺還原反應混合物反應約4小時至約24小時；優選約18小時。
該亞胺還原反應混合物通常包含非質子、極性溶劑。該溶劑可選自乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)、鹵化碳(例如，二氯甲烷、氯仿)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和其組合。優選地，該溶劑包括乙腈。
一旦完成亞胺還原，該產物四氫異喹啉從溶液中沉淀且可通過本領域已知的方法分離。例如，可通過過濾反應混合物收集產物，然后用溶劑洗滌產物固體。
Birch還原四氫異喹啉為六氫異喹啉 本發明方法第二步為Birch還原四氫異喹啉(式700、701、702和703)以形成六氫異喹啉(式800)。該Birch還原通常使用還原劑實現。因此，該Birch還原反應混合物包含四氫異喹啉和還原劑。示例性還原劑包含堿金屬和至少一種液氨、甲基胺、乙基胺、乙二胺及其組合。優選地，該Birch還原的還原劑包含鋰金屬和液氨。在可選實施方案中，該還原劑包括鋰金屬、鈉金屬、鉀金屬或鈣金屬和甲基胺或乙基胺。
該Birch還原反應混合物通常還包括溶劑混合物。該溶劑混合物包括異丙醇(IPA)、叔丁醇、四氫呋喃(THF)、氨和其組合。優選地，所述溶劑包含IPA、THF和氨；且在一些實施方案中，IPA與THF與液氨的比例為1比2比3。取決于使用的反應試劑，該Birch還原在約-80℃至約10℃的溫度進行。當使用液氨作為反應試劑時，該還原在約-80℃至約-35℃進行。當使用甲基胺或乙基胺作為反應試劑時，該還原在約-10℃至約10℃的溫度進行。該Birch還原反應混合物在上述溫度保持約10分鐘至約4小時。
通常，該四氫異喹啉混懸于或溶于共溶劑(cosolvent)如四氫呋喃或叔丁醇中。將該混合物冷卻至-10℃并添加甲基胺，并將溫度保持在-10℃。分批加入鋰金屬，且在加入充足的鋰金屬后將反應混合物在-10℃再攪拌30分鐘至約2小時。將反應混合物溫熱至室溫然后添加至水中以產生產物六氫異喹啉沉淀。
中間體的使用 上述合成步驟在制備嗎啡喃和其類似物時是重要的。制備嗎啡喃的一般反應流程公開于Rice的美國專利號4,368,326，其公開的整個內容在此引入作為參考。在本發明實踐中感興趣的嗎啡喃和其類似物(即，該嗎啡喃包含N-(R17)或N+-(R17aR17b)的X基團)為阿片受體激動劑或拮抗劑，且通常為相應于式(24)的化合物
其中-A6-A7-A8-A14-相應于式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)或(Z)
R11和R22獨立地為氫、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環、羥基烷基、羥基、保護的羥基或硝基； R14為氫、酰基氧基、羥基或保護的羥基； R17為氫、烷基、烷氧基、亞烷基環烷基、烯丙基、烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺或芐基； R17a和R17b獨立地為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芐基； R18和R19獨立地為氫、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環、羥基烷基、羥基或硝基，或R18和R19一起形成酮； R33為烷氧基、酰基氧基、羥基或保護的羥基； R61為烷氧基、酰基氧基、羥基或保護的羥基； R62和R63獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷硫基、酰基氧基或芳基，一起形成酮，或與其相連的碳原子一起形成縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮； R71和R81獨立地為氫、烴基、取代的烴基或鹵素；和 X為氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18)(R19)-、-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-。
在一個具體實施方案中，根據本發明制備的產物和中間體用于制備相應于式(24)的嗎啡喃化合物，其中X為-N(R17)-且R17如上定義。
出于清楚性目的，相應于式(24)的A6、A7、A8和A14的式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)的碳原子分別被識別(通過用箭頭指示相應的每個的碳原子)。而且，式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)中包含曲線以指示式(24)的多環的連接點。
可根據多種方法制備的嗎啡喃實例包括，例如，去甲二氫可待因酮(即，式(24)，其中R11、R17和R22為氫，R33為甲氧基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應于式(Y)，其中R14為氫，R62和R63一起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應于下式(241))；二氫可待因酮(即，式(24)，其中R11和R22為氫，R17為甲基、R33為甲氧基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應于式(Y)，其中R14為氫，R62和R63一起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應于下式(242))；去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)(即，式(24)，其中R11、R17和R22為氫，R33為羥基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應于式(Y)，其中R14為羥基，R62和R63-起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應于下式(243))；和其鹽、中間體、和類似物。

定義 術語“酰基”在此單獨使用或作為另一基團的部分，表示從有機羧酸的基團COOH去除羥基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1為烴基、雜取代的烴基、取代的烴基或雜環，且R2為氫、烴基或取代的烴基。
術語″酰基氧基″在此單獨使用或作為另一基團的部分，表示通過氧連接基(O)鍵接的上述酰基，例如，RC(O)O-，其中R與術語“酰基”中的定義一致。
本文使用的術語“烷基”描述基團，其優選為在主鏈含1至8個碳原子的低級烷基，且最多含20個碳原子。其可為直鏈或支鏈或環狀的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
術語“烯基”描述基團，其優選為在主鏈含2至8個碳原子的低級烯基，且最多含20個碳原子。其可為直鏈或支鏈或環狀的，且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文使用的術語“炔基”描述基團，其優選為在主鏈含2至8個碳原子的低級炔基，且最多含20個碳原子。其可為直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
術語“芳香的”，在此單獨使用或作為另一基團的部分，表示任選取代的同素環-或雜環芳香基團。這些芳香基團優選為環部分含6至14個原子的單環、雙環或三環基團。術語“芳香的”包括以下定義的“芳基”和“雜芳基”。
術語″芳基″，在此單獨使用或作為另一基團的部分，表示任選取代的同素環芳族基，優選環部分含6至12個碳的單環或雙環基團，如苯基、聯苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優選的芳基。
術語″鹵素″或″鹵″，在此單獨使用或作為另一基團的部分，是指氯、溴、氟和碘。
術語“雜原子”是指除碳和氫外的原子。
術語″雜環基″或″雜環″，在此單獨使用或作為另一基團的部分，是指在至少一個環中具有至少一個雜原子的任選取代的、全飽和的或不飽和的、單環或雙環、芳香的或非-芳香基，且優選在每個環中具有5或6個原子。所述雜環基在環中優選具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子，且通過碳或雜原子連接至分子的其余部分。示例性雜環基包括下述雜芳香基。示例性取代基包括一種或多種下述基團烴基、取代的烴基、羥基、保護的羥基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術語″雜芳基″，在此單獨使用或作為另一基團的部分，是指在至少一個環中具有至少一個雜原子的任選取代的芳香基，且優選在每個環中具有5或6個原子。所述雜芳基在環中優選具有1或2個氧原子和/或1至4個氮原子，且通過碳連接至分子的其余部分。示例性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一種或多種下述基團烴基、取代的烴基、羥基、保護的羥基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術語″烴″和“烴基”描述僅由元素碳和氫組成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂肪族或環烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優選包括1至20個碳原子。
本文描述的“取代的烴基”部分為被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的部分。這些取代基包括鹵素、雜環基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羥基、保護的羥基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
在對本發明進行詳細描述后，顯然可以進行修改和改進而不偏離所附權利要求中定義的本發明的范圍。
實施例 提供以下非限制性實施例以進一步解釋本發明。
實施例1從化合物611制備化合物711和從化合物612制備化合物712
在惰性氣氛下向5L干燥的反應器中添加乙腈(1.4L，無水)。向乙腈中引入三乙胺(455.8g，4.5摩爾)。將反應燒瓶冷卻至5℃。滴加98％甲酸(548.1，8.75摩爾)同時保持溫度低于30℃。添加甲酸后，形成的鹽溶液脫氣1小時。立即添加全部化合物610(434.5，1.36摩爾)，然后添加3.0g二氯(對異丙基苯甲烷)合釕(II)二聚物和3.0g(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺。當化合物610用作原料時，添加另外1.0當量的98％甲酸以將Na鹽原位轉化為酚。該反應最初變綠，然后緩慢變黃。該反應混合物在室溫攪拌16小時。HPLC指示反應完全。該產物，化合物711(460g，97.9％產率，97.3％測試，99％e.e.(R))，通過過濾固體而分離并將其用乙腈(500mL)洗滌，然后干燥過夜(40℃，30in Hg)。通常，該反應的產率為95％且對映體過量為95％R。當在該方法中用(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺替代(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺時，制得化合物711的S-對映異構體。
為制備高對映異構體純度的化合物711，必須保持反應試劑的一般比例。例如，需要約2當量的三乙胺比5當量的甲酸的比例。因此，通常，使用約3.2至3.3當量的三乙胺比7.8至7.9當量的98％甲酸的比例。通常，使用約0.5wt％至1.5wt％的Ru催化劑和手性配體。該反應時間直接取決于催化劑和配體負載量；例如，較少的催化劑和配體負載量導致較長反應時間。
實施例2從化合物711制備化合物811
向5L干燥的反應燒瓶中添加化合物711(392.5g，1.14摩爾)，異丙醇(500mL，無水)和四氫呋喃(1.0L，無水，無抑制劑)。將所得漿液冷卻至-60℃。將無水氨(約1.5L)濃縮成漿液。攪拌混合物30分鐘同時保持溫度在-60℃。然后，經1小時分5部分將鋰金屬(30.2g，4.35摩爾)添加至反應混合物中。最終添加后，反應顏色為藍色。HPLC分析指示反應完全。然后，滴加無水甲醇(400mL)。添加完成后，將反應混合物緩慢溫熱至室溫(約8小時，伴隨良好攪拌)蒸發過量氨。將蒸餾水(750mL)添加至該混合物中。攪拌30分鐘后，緩慢添加冰乙酸至pH為9.5至10。攪拌1小時后，在將固體用蒸餾水(1.0L)洗滌后通過過濾而分離該產物，化合物811(330.1g，96％產率，98.6％e.e.(R))，并在真空干燥(30C，30in Hg，48小時)。
通常，異丙醇(IPA)和四氫呋喃(THF-無水)和液氨的溶劑比例為約1比2比3。取決于鋰金屬的活性，使用約1至30當量。添加鋰金屬直到觀察到電子轉移(藍色)。
實施例3從化合物611制備化合物711
將三乙胺(1.06g，每克化合物611)和乙腈(為6mL，每克化合物611)添加至裝配有機械攪拌器的反應器中。甲酸(1.2g，每克化合物611)分4部分添加至反應器中，導致放熱。添加過程中反應溫度控制在低于80℃。冷卻至室溫后，形成5當量甲酸比2當量三乙胺在乙腈中的溶液。添加化合物611以形成混懸液。將其用氮氣吹洗15分鐘并添加下述Ru催化劑111(0.01g，每克化合物611)。將混懸液再次用氮吹洗15分鐘并在室溫攪拌10小時。反應終點通過HPLC測定(化合物711∶611為＞99∶1)。混合物用水(9mL，每克化合物611)稀釋直到溶解。向該溶液中添加28％氫氧化銨(1.0mL，每克化合物611)以得到沉淀。混合物的pH進一步用氫氧化銨(28％)調節至約9.3-9.7。過濾所得混懸液且所得固體用水(3×1.0mL，每克化合物611)洗滌并真空(20英寸)干燥，并在60℃用氮氣吹洗20小時得到灰白色固體產物。產率為80％至95％且R∶S比例為95∶5(90％e.e.)。
實施例4從化合物611制備化合物711 表1顯示化合物611至化合物711的催化不對稱還原結果。該反應在室溫在乙腈(CH3CN)或二氯甲烷(CH2Cl2)中進行，其使用0.5mol％至2mol％催化劑負載量。過量甲酸-三乙胺(5∶2)用作還原劑。該催化劑通過混合等量的(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺，和下列中的任一種二氯(對異丙基苯甲烷)合釕(II)二聚物(催化劑111)、二氯(苯)合釕(II)二聚物(催化劑112)和二氯(1，3，5-三甲基苯)合釕(II)二聚物(催化劑114)而制備。不對稱還原得到的產率和對映選擇性列于表1。
表1.不對稱還原亞胺化合物611至胺化合物711。
實施例5從化合物613制備化合物711
表2的結果顯示化合物613(化合物611的鹽)可使用表1的反應條件和過量的堿直接還原為化合物711。表2的反應在乙腈中進行，包括化合物611(1.68mmol)，5∶2甲酸-三乙胺(10.8mmol)和1mol％Ru催化劑111。
表2.不對稱還原化合物613 實施例6從化合物611制備化合物713
將三乙胺(1.06g，每克化合物611)和乙腈(6mL，每克化合物611)添加至裝配有機械攪拌器的反應器中。分4部分將甲酸(1.2g，每克化合物611)添加至反應器中。該放熱反應溫度在添加甲酸過程中控制在低于80℃。將該反應混合物冷卻至室溫以形成甲酸-三乙胺(5∶2)在乙腈中的溶液。將化合物611添加至該溶液中以形成混懸液。用氮氣吹洗15分鐘后，添加Ru催化劑111(0.01g，每克化合物611)。將該混懸液再次用氮氣吹洗15分鐘并在室溫攪拌10小時。將反應混合物加熱至100℃保持2小時以形成化合物713；化合物713具有連接至氮的甲酰基。通過將該溶液倒入冰冷的氫氧化銨溶液(20mL，每克化合物611)而分離固體的化合物713。
實施例7從化合物711制備化合物811
向反應器中，添加異丙醇(IPA)(2.0mL/g化合物711)、四氫呋喃(THF)(4.0mL/g化合物711)和化合物711(預干燥至檢測限(LOD)或＜0.2％水)。將混懸液在干冰浴中攪拌冷卻至-55℃。將液氨(10mL/g化合物711)在-55℃濃縮至反應器中。反應混合物在-55℃冷卻并用氮氣吹洗15分鐘。添加叔丁醇鈉(NaOt-Bu)(0.35g/g化合物711)并再攪拌15分鐘。分3部分將鋰(切塊，0.070g/g化合物711)添加至混合物(在每部分中1/3×0.070g/g化合物711)中，且通過使用干冰浴和控制添加速率將反應混合物的溫度保持在-45至-55℃。反應混合物攪拌50分鐘直到所有鋰添加完。如果反應混合物的藍色持續多于30分鐘，則反應完全；否則，添加更多的鋰直到藍色持續30分鐘。確定反應完成后，添加甲醇(1.0g/g化合物711)。將該反應混合物從-28℃溫熱至20℃以去除大部分的氨，然后在溫度達到20℃后再攪拌1小時。通過將氮氣鼓入水中20分鐘而脫氣，且將該脫氣的水(10mL/g化合物711)在氮氣下添加至上述混合物中。將該混懸液攪拌30分鐘(pH＝12.4)以形成溶液。添加乙酸水溶液(乙酸為0.95mL/g化合物711，和H2O為1.90mL/g化合物711)以形成混懸液(pH＝7.8)。用28％氫氧化銨(～0.25mL/g化合物711)將該混懸液的pH調節至8.8至9.2。將該混懸液攪拌1小時并過濾。該反應器反復用水(3.0mL/g化合物711)沖洗，然后將該水用于洗滌固體濾液。該固體進一步用水(3.0mL/g化合物711)洗滌并在流動空氣下干燥4小時，然后在60℃真空干燥(20英寸)20小時以得到灰白色固體的產物，產率約90％。
實施例8從化合物711制備化合物811和815
為了在較高溫度進行Birch還原，該低沸點反應試劑，氨被高沸點反應試劑替換；例如，甲基胺、乙基胺或乙二胺。發現甲基胺和乙基胺兩者可用作電子轉移反應試劑在-10℃至10℃得到所需的產物。當Li/NH2Me/THF/t-BuOH用于還原化合物711時，獲得80％產率的固體化合物811。當Li/NH2Et/THF/t-BuOH用于還原化合物711時，形成的化合物811產率為50％至70％。化合物711在Li/NH2CH2CH2NH2/THF體系中在回流下反應形成不需要的化合物815。
當介紹本發明或其優選的實施方案的元素時，冠詞″一個(a)″、″一個(an)″，″該(the)″和″所述″意指有一個或多個元素。術語″包括″、″包含″和″具有″意指包括在內的，可以存在非所列舉的其它元素。
由上所述，可見獲得了本發明的多個目的，且得到了其它有利結果。
因為在上述方法和組合物中可進行多種改變而不偏離本發明的范圍，可以預期上述說明書中包含的所有物質將解釋為說明性的而不是限制的意思。
權利要求
1.制備相應于式800的六氫異喹啉的方法，該方法包括還原相應于式704的四氫異喹啉
其中
R1和R7獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；
R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；
R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；
R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；
R5和R6獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；
R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；
R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；
R17為氫或酰基；
R21為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR215；
R31為氫、烴基、取代的烴基或-OR315；
R41為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR415；
R111為氫、烴基或取代的烴基；
R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；
R212、R213和R214獨立地為烴基或取代的烴基；
R215為氫、烴基或取代的烴基；
R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312、R313或R314獨立地為烴基或取代的烴基；
R315為氫、烴基或取代的烴基；
R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為氫、烷基或芳基，條件是R412不是苯基；
R413和R414獨立地為烴基或取代的烴基；
R415為氫、烴基或取代的烴基；
R511為氫、烴基或取代的烴基；且
R121為氫、烴基或取代的烴基；
其中R1為羥基，和/或R2、R3或R4中的至少一個為羥基、-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
2.權利要求1的方法，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨立地為烷基或芳基。
3.權利要求1的方法，其中
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；且
R312、R313和R314獨立地為烷基或芳基。
4.權利要求1的方法，其中
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是苯基；且
R413和R414獨立地為烷基或芳基。
5.權利要求1的方法，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
6.權利要求1的方法，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基。
7.權利要求1的方法，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨立地為烷基或芳基；
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；且
R312、R313和R314獨立地為烷基或芳基；
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是苯基；且
R413和R414獨立地為烷基或芳基。
8.權利要求7的方法，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
9.權利要求7的方法，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基。
10.權利要求7的方法，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基；R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH3、-OC(O)Ph或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R5、R7、R12和R13為氫。
11.權利要求1的方法，其中R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH3、-OC(O)Ph或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R5、R7、R12和R13為氫。
12.權利要求1的方法，其中使用還原劑將四氫異喹啉還原為六氫異喹啉，所述還原劑包含堿金屬和/或電子源。
13.權利要求12的方法，其中所述堿金屬選自鋰、鈉和鉀，且所述電子源選自液氨、甲基胺、乙基胺、乙二胺及其組合。
14.權利要求13的方法，其中所述還原劑包含鋰和液氨。
15.相應于式703的化合物
其中
R1和R7獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；
R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；
R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；
R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；
R5和R6獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；
R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；
R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；
R17為氫或酰基；
R111為氫、烴基或取代的烴基；
R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；
R212、R213和R214獨立地為烴基或取代的烴基；
R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312、R313和R314獨立地為烴基或取代的烴基；
R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；
R413和R414獨立地為烴基或取代的烴基；
R511為氫、烴基或取代的烴基；
R121為氫、烴基或取代的烴基；且
其中R2、R3或R4中至少一個為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
16.權利要求15的化合物，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨立地為烷基或芳基。
17.權利要求15的化合物，其中
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；且
R312、R313和R314獨立地為烷基或芳基。
18.權利要求15的化合物，其中
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；且
R413和R414獨立地為烷基或芳基。
19.權利要求15的化合物，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
20.權利要求15的化合物，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413，和R414為甲基。
21.權利要求15的化合物，其中R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH2CH3或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R4、R5、R7、R12、R13為氫。
22.權利要求15的化合物，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨立地為烷基或芳基；
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；且
R312、R313和R314獨立地為烷基或芳基；
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；且
R413和R414獨立地為烷基或芳基。
23.權利要求22的化合物，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基；R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH2CH3或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R4、R5、R7、R12、R13為氫。
全文摘要
本發明涉及合成嗎啡喃的方法。特別是，涉及不對稱還原3，4-二氫異喹啉中的亞胺部分以制備四氫異喹啉，然后Birch還原以制備六氫異喹啉的方法。在多種實施方案中，所述3，4-二氫異喹啉包含被不穩定的保護基保護的酚部分。在其它實施方案中，該亞胺還原反應混合物包含四氟硼酸銀。
文檔編號C07D217/00GK101638387SQ20091016028
公開日2010年2月3日 申請日期2007年12月10日 優先權日2006年12月12日
發明者彼得·X·王, 加里·L·坎特雷爾, 丹·P·馬格帕倫格蘭, 弗蘭克·W·莫澤, 健 鮑, 克里斯托弗·W·格羅特 申請人:馬林克羅特公司