專利名稱：一種4,4’-二氰基二苯甲酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種來曲唑中間體的制備方法，具體涉及一種4， 4，-二 氰基二苯曱酮的制備方法。
背景技術：
來曲唑(Letrozole),化學名為4, 4，-(1H-1， 2， 4-三氮唑-l-基亞 曱基)二苯腈，是Novartis公司開發的第三代芳香化酶抑制劑，具有高 度選擇性，通過抑制芳香化酶，降低雌激素水平，主要用于絕經后乳癌 治療。
4, 4，-二氰基二苯曱酮是合成來曲唑的中間體，申請號為 US20070100149的美國專利以及申請號為CN200710068474的中國專利均 公開了以4, 4，-二氰基二苯甲酮為原料合成來曲唑的方法。
現有技術文獻Chemistry of Materials, 11(7)， 117-1783; 199公 開的合成4， 4，-二氰基二苯甲酮的方法是在氮氣保護下，對溴苯甲腈和 對氰基苯甲酸甲酯在正丁基鋰作用下，在THF和正己烷的溶液中于-92 ~ -98。C反應。該方法存在下列缺點(1)因為粗品需經柱層析精制，不僅 造成僅有42%的低收率且使得生產效率低，而且反應中-92~-98。C的超低 溫也不宜于工業化生產；(2)用到高危險性的正丁基鋰，在生產運輸存 放過程中易發生危險。且該反應劇烈，需要控制反應溫度在-92~-98°C, 大規模生產上不易達到。
Organic Letters, 5 (25), 4875-4878; 2003中公開了在空氣中用微 波照射10s對碘苯曱腈、Co2(C0)8和曱腈的混合物即可得到4, 4，-二氰基 二苯曱酮。雖然反應迅速，但是需要有微波發射裝置而且用到比較昂貴 的對碘苯甲腈以及對皮膚、粘膜有強烈的刺激和腐蝕作用的八羰基二鈷，不便于工業化生產。
US20070100149公開了一種采用4, 4，-二溴二苯曱酮與鐵氰化鉀、石友 酸鈉、氯化鈀在N,N-二甲基乙酰胺中于95 100。C反應6 h得到4, 4，-二氰基二苯甲酮的方法。該方法采用了價格昂貴的氯化鈀，使生產成本 大幅升高。
US5073574中/>開了用氰化亞銅在DMF溶液中回流下與4,4，-二溴二 苯甲酮反應制得4, 4，-二氰基二苯曱酮的方法，但所得產物4, 4，-二氰 基二苯甲酮需經柱層析才可分離得到，生產效率比較低，也不適于工業 化生產。
因而需要開發一種更加簡單、更易于操作、且適宜于工業化生產的 制備4, 4，-二氰基二苯曱酮的新方法。
發明內容
針對以上問題，本發明提供一種新的制備來曲唑中間體4， 4，-二氰 基二苯甲酮的方法，4, 4，-二氰基二苯曱酮為式I所示的化合物
本發明所述方法包括將式(II)所示的4, 4，-二面代二苯甲酮和 堿金屬氰化物在溶劑中反應制得
a 1 a 堿金屬氰化物 a 1 a
本發明方法中，所述式(II)中的X為鹵素，具體包括但不限于氟、 氯、溴或碘；作為優選的實施方案，所述X為氟或溴。
作為優選的實施方案，本發明方法中所述的堿金屬氰化物為氰化鈉 或氰化鉀；所述反應溶劑為非質子性極性溶劑，具體包括但不限于二甲
式II基亞砜、N,N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃，或它們的 任意組合；本發明進一步優選非質子性極性溶劑為N，N-二曱基甲酰胺。
本發明方法中所述反應還應在一定溫度下進行反應，所述反應溫度 本領域技術人員可以結合本領域常識進行確定，作為優選的實施方案， 所述反應溫度為80~170°C，進一步優選為100~150°C。
本發明所述方法中，堿金屬氰化物與4， 4，-二鹵代二苯曱酮的摩爾 比可以由本領域技術人員結合本領域常識進行確定，但作為優選的實施 方案，本發明所述堿金屬氰化物與4, 4，-二囟代二苯甲酮的摩爾比為 2. 1~4.5:1,進一步優選為3.0-4.0:1;反應溫度為80 ~ 170°C。
本發明方法工藝簡單，反應條件溫和，適用于工業化生產。
具體實施例方式
現通過以下實施例對發明作進一步的闡述，但本發明并不受限于此。 實施例l 4， 4，-二M二苯甲酮
在2000ml帶回流裝置的四口反應瓶中投入150g(0. 687mol)4, 4，-二 氟二苯甲酮、130g(2. 653mol)NaCN、 10g四丁基溴化銨以及1200ml N， N-二曱基曱酰胺，升溫攪拌，于130。C保溫4hr。然后降至80。C減壓回收 DMF約800ml,再加入30%硫代硫酸鈉水溶液800ml攪拌lhr,過濾，濾 餅用100ml水洗滌后，70。C常壓烘干，得145g粗品，純度(HPLC ): 85%。
實施例2 4, 4，-二IL^二苯甲酮
在1000ml帶回流裝置的四口反應瓶中投入60g(0. 275mol) 4, 4，-二 溴二苯曱酮、40g(0. 816mol) NaCN、 4g四丁基溴化銨以及500ml 二曱基 亞砜，升溫攪拌，于150。C保溫6hr。然后降至100。C減壓回收二曱基亞 砜約350ml,再加入30%硫代硫酸鈉水溶液300ml攪拌lhr,過濾，濾餅 用40ml水洗滌后，70。C常壓烘干，得55g粗品，純度(HPLC): 70°/。。
實施例3 4， 4，-二H^二苯曱酮在2000ml帶回流裝置的四口反應瓶中投入l50g(0. 687mol)4, 4，-二 氟二苯甲酮、llOg(l. 692mol)KCN、 10g四丁基溴化銨以及1200ml N， N-二甲基曱酰胺，升溫攪拌，于IO(TC保溫16hr。然后降至80。C減壓回收 DMF約900ml,再加入30%硫代硫酸鈉水溶液500ml攪拌lhr,過濾，濾 餅用100ml水洗滌后，7(TC常壓烘干，得137g粗品，純度(HPLC ): 81°/。。
權利要求
1、一種制備4，4’-二氰基二苯甲酮的方法，其特征在于，所述方法包括將式(II)所示的4，4’-二鹵代二苯甲酮和堿金屬氰化物在溶劑中反應而制得4，4’-二氰基二苯甲酮其中，X為鹵素。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述X為氟或溴。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑為非質子極 性溶劑。
4、 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述非質子極性溶劑 為二甲基亞石風、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺或四氫呋喃或它 們任意的混合。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿金屬氰化物為 氰化鈉或氰化鉀。
6、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括4, 4，-二卣代二苯甲酮和堿金屬氰化物在溶劑中于80~ 170。C的反應溫度下進 行反應而制得4， 4，-二氰基二苯甲酮。
7、 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述反應溫度為100 ~ 150°C。
8、 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中堿金屬氰 化物與4, 4，-二卣代二苯甲酮的摩爾比為2. 1 ~4. 5: 1。
9、 根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法中堿金屬氰 化物與4, 4'-二卣代二苯甲酮的摩爾比為3. 0~4. 0: 1。
全文摘要
本發明公開了一種制備4，4’-二氰基二苯甲酮的方法，其中，所述方法包括將4，4’-二鹵代二苯甲酮和堿金屬氰化物在溶劑中進行反應而制得4，4’-二氰基二苯甲酮；本發明方法工藝簡單，反應條件溫和，適用于工業化生產。
文檔編號C07C253/14GK101597244SQ20091015892
公開日2009年12月9日 申請日期2009年7月7日 優先權日2009年7月7日
發明者綱 吳, 鶴 唐, 陳仙明 申請人:浙江海翔藥業股份有限公司