專利名稱：：甲滅酸的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種甲滅酸的合成方法。
背景技術：
：甲滅酸(2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸)是一種非甾體抗炎藥，常用來緩解短期中度疼痛，如肌肉痛、頭痛、牙痛等(H.G.Brittain，"AnalyticalprofilesofDrugsubstancesandExcipients，，，PP179-211，AcademicPress,NewYork,2002)。另外，甲滅酸還是合成吖啶類抗瘧藥和抗癌藥的前體(S.Girault，P.Grellier,A.BercibarandL.Maes，J.Med.Chem.，43，2646-2654)。Girisha等(H.R.Girishaet.al.JournalofChemicalResearch,2006，342-344)介紹了一種合成甲滅酸的方法。該方法中所用的堿為醋酸鈉，催化劑為醋酸銅，價格都比較昂貴，因此生產成本高。而且，主要反應物2，3-二甲基苯胺的摩爾數為鄰氯苯甲酸的兩倍，原料浪費嚴重，并且該合成方法中也未提及粗產物的提純方法，目標產物純度低，不適合工業化生產。也有制備甲滅酸的文獻中報道，采用二甲基亞砜、環丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有機溶劑，并采用季銨鹽類的相轉移催化劑，不僅增加了生產成本，而上述有機溶劑的使用對環境造成很大的污染，對操作人員也會造成一定傷害，操作安全性低，環境不友好。
發明內容本發明要解決的技術問題是針對現有技術的上述不足，提供一種生產成本低，反應原料利用充分，產物純度高，環境污染小，操作安全性高，環境友好且適于工業化生產的甲滅酸的合成方法。本發明所述的甲滅酸，其結構如下圖所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其合成路線如下圖所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為一種甲滅酸的合成方法，其特征在于合成步驟如下(1)向反應容器中加入鄰鹵苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，縛酸劑，催化劑和水，混合均勻，加熱到9012(TC，攪拌反應1524h;2，3-二甲基苯胺與鄰鹵苯甲酸的摩爾比為0.81.5:1，催化劑與鄰鹵苯甲酸的摩爾比為0.030.12:l，縛酸劑與鄰鹵苯甲酸的重量比為o.7i.o:i，水與鄰鹵苯甲酸的重量比為25:i;(2)然后上述的反應混合物加水稀釋，用鹽酸酸化，酸化至ra=23，酸化后冷卻至室溫，然后過濾，并用溫水洗滌，得到甲滅酸粗品；(3)將甲滅酸粗品加入到反應容器中，然后加入有機溶劑進行重結晶，過濾，然后將過濾所得的固體再次溶解在有機溶劑中再次重結晶，過濾、干燥得到目標產物。上述步驟(1)所述的鄰鹵苯甲酸優選為鄰氯苯甲酸。上述步驟(1)所述的縛酸劑優選為碳酸鈉或碳酸鉀。上述步驟(1)所述的催化劑優選為無水硫酸銅或銅粉。上述步驟(1)所述的加熱溫度優選為10012(TC，進一步優選為100ll(TC。上述步驟(2)所述的溫水溫度優選為3550°C，進一步優選為3540°C。上述步驟(3)中的有機溶劑優選為二甲基甲酰胺或乙酸。本發明的優點1.本發明采用價格便宜的碳酸鈉、碳酸鉀作為縛酸劑，采用價格便宜的無水硫酸銅、銅粉作為催化劑，而非采用價格相對較高的季胺鹽類相轉移催化劑，因此，降低了生產成本；同時反應的主要原料2，3-二甲基苯胺與鄰鹵苯甲酸的摩爾比為0.81.5:l，能充分利用原料，物料不浪費。2.本發明甲滅酸的合成方法，制備過程采用水作為反應溶劑，而非采用二甲基亞砜、環丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有機溶劑，不僅有效的降低了生產成本，而且對環境污染小，對操作人員傷害作用也小，操作安全性高，環境友好。3.本發明甲滅酸的合成方法，目標產物產率高，工藝步驟簡單，反應條件溫和，產物純度高，無需復雜的提純工序，適于工業化生產。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述，但本發明不僅僅局限于以下實施例。實施例1向反應容器中加入500kg鄰氯苯甲酸，500kg的2，3_二甲基苯胺，350kg的碳酸鈉，25kg的無水硫酸銅和1500kg的水，攪拌均勻，并加熱到100ll(TC，在不斷攪拌下反應15h;然后將上述的反應混合物加水稀釋，用稀鹽酸酸化至PH=23，酸化后冷卻至室溫，然后過濾，濾渣用溫度為354(TC溫水洗滌，得到720kg的甲滅酸粗品。在反應容器中加入720kg的甲滅酸粗品，然后加入800kg的二甲基甲酰胺回流3h后將溶液冷卻至室溫，析出固體，再過濾，將過濾得到的固體收集到干凈的容器中，過濾得到的固體再次溶解在二甲基甲酰胺中加熱回流3h后再冷卻到室溫，析出淡黃色至白色的高純度終產物甲滅酸，過濾，然后將過濾得到的固體干燥至恒重，得最終產物甲滅酸615Kg。熔程228230°C，甲滅酸含量>99.0%，收率80%。'HNMR:32.10(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.67-7.90(M，7H，Ar-H)，9.45(S，-NH)13CNMR(DMSO):3170.12,148.69，138.29，137.81，134.11，131.64，131.16，126.35，125.95，122.11，116.18，113.02，111.18,20.11，13.56.實施例2在反應容器中加入500kg鄰氯苯甲酸，400Kg的2，3_二甲基苯胺，350kg的碳酸鈉，25kg的無水硫酸銅和1500kg的水，混合均勻，加熱到9012(TC，在不斷攪拌下反應20h。然后上述的反應混合物加水稀釋，用稀鹽酸酸化至PH=23，酸化后的反應溶液冷卻至室溫，然后過濾，濾渣用溫水洗滌，得到620kg的甲滅酸粗品。在反應容器中加入620kg的甲滅酸粗品，然后加入700kg的乙酸，室溫攪拌反應lh后過濾、收集到淺棕色的固體，淺棕色的固體再溶解在600kg的二甲基甲酰胺中，加熱回流1小時后冷卻到室溫，析出淡黃色至白色的純度高的終產物，干燥至恒重得最終產物甲滅酸490kg。熔程:228230。C，純度:>99.2%，收率64%。力NMR(DMSO):32.10(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.68—7.90(M，7H，Ar_H)，9.46(S，-緣13CNMR(DMSO):3170.14,148.69，138.28，137.82，134.12，131.64，131.16，126.35，125.96，122.11，116.19，113.01，111.17,20.13，13.57.實施例3考察2，3-二甲基苯胺與鄰氯苯甲酸不同投料配比對目標產物產率的影B向，結果如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>反應條件為碳酸鈉0.33mol，硫酸銅0.Olmol和水150g，反應溫度90120°C，其他反應條件同實施例l。結果顯示當2，3-二甲基苯胺與鄰氯苯甲酸的重量比為1:l時，即摩爾比為1.3:1時，目標產物收率最理想。實施例4考察采用不同催化劑，對目標產物最終收率影B向，結果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權利要求一種甲滅酸的合成方法，其特征在于合成步驟為(1)向反應容器中加入鄰鹵苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，縛酸劑，催化劑和水，混合均勻，加熱到90～120℃，攪拌反應15～24h；2，3-二甲基苯胺與鄰鹵苯甲酸的摩爾比為0.8～1.5∶1，催化劑與鄰鹵苯甲酸的摩爾比為0.03～0.12∶1，縛酸劑與鄰鹵苯甲酸的重量比為0.7～1.0∶1，水與鄰鹵苯甲酸的重量比為2～5∶1；(2)反應結束后，將上述的反應混合物加水稀釋，用鹽酸酸化，酸化至PH＝2～3，酸化后冷卻至室溫，然后過濾，并用溫水洗滌濾渣，得到甲滅酸粗品；(3)將甲滅酸粗品加入到反應容器中，然后加入有機溶劑進行重結晶，過濾，然后將過濾所得的固體再次溶解在有機溶劑中二次重結晶，過濾、干燥得到目標產物。2.根據權利要求l所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的鄰鹵苯甲酸為鄰氯苯甲酸。3.根據權利要求l所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀。4.根據權利要求l所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的催化劑為無水硫酸銅或銅粉。5.根據權利要求1所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的加熱溫度為100120°C。6.根據權利要求5所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的加熱溫度為100ll(TC。7.根據權利要求l所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的溫水溫度為3550°C。8.根據權利要求7所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的溫水溫度為3540°C。9.根據權利要求l所述的甲滅酸的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的有機溶劑為二甲基甲酰胺或乙酸。全文摘要本發明公開一種甲滅酸的合成方法，合成步驟為首先向反應容器中加入鄰鹵苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，縛酸劑，催化劑和水，進行反應；然后將上述的反應混合物加水稀釋，再酸化至PH＝2～3，冷卻至室溫，過濾，用溫水洗滌濾渣，得甲滅酸粗品；再將甲滅酸粗品加入到反應容器中，然后加有機溶劑進行重結晶，過濾，將過濾所得固體再次溶解在有機溶劑中二次重結晶，過濾、干燥得到目標產物。本發明的甲滅酸的合成方法具有生產成本低，反應原料利用充分，產物純度高，環境污染小，操作安全性高，環境友好且適于工業化生產的優點。文檔編號C07C229/58GK101704761SQ20091015442公開日2010年5月12日申請日期2009年10月23日優先權日2009年10月23日發明者庫拉利申請人:寧波斯邁克制藥有限公司