專利名稱：一種更昔洛韋纈氨酸酯衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種更昔洛韋纈氨酸酯衍生物的制備方法，特別涉及一種由更昔洛 韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯制備更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯的方法。
背景技術：
纈更昔洛韋(valganciclovir，VGVC)是一種新的抗病毒藥物，主要用于治療HIV 感染者(AIDS患者)因感染巨細胞病毒所致急性視網膜炎；2003年5月擴大了其適應癥，用 于預防和治療器官移植者繼發巨細胞病毒感染。本產品最初由羅氏公司研制開發，2001年 3月獲美國FDA許可，2001年5月首次在美國上市。該藥是更昔洛韋(ganciclovir)的前 體藥物，是一種活性更昔洛韋纈氨酸酯，口服后可在腸道和肝臟細胞中被磷酸酯酶迅速水 解成更昔洛韋，其抗病毒譜和作用機制類同于更昔洛韋，但是它的生物利用度卻比更昔洛 韋顯著提高，其口服吸收的生物利用度為60%以上，是更昔洛韋的10倍，而毒性卻大大降 低。纈更昔洛韋的化學名稱為( -2-氨基-3-甲基丁酸(R，S) -2- [ (2-氨基-6-氧代-1， 6- 二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯，又稱為L-纈氨酸-2-(鳥嘌呤-9-基甲 氧基)-3-羥基丙酯，結構式如式(VI)所示
權利要求
1. 一種更昔洛韋纈氨酸酯衍生物的制備方法，所述的更昔洛韋纈氨酸酯衍生物為如式 V所示的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯，其特征在于所述的方法包括以下步驟a在0 60°C溫度下，如式II所示的更昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯溶于反應溶劑B中， 加入堿性催化劑，保溫反應，跟蹤監測反應液至反應完畢；所述反應溶劑B為下列一種或任 意幾種按任意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、Cl C6的鹵代烷 烴或四氫呋喃；所述堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、乙酸鈉或乙酸鉀；b反應液中加入與水不互溶的極性有機溶劑X和酸性介質A的混合體系，進行提取，分 離，取水相用堿的水溶液調節PH值為2 7，攪拌均勻后過濾，取濾餅水洗、干燥得更昔洛 韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品；最后，所述的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品經純化處理得到更昔洛韋-CBZ-L-單 纈氨酸酯純品；
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟b按照以下步驟進行 bl調整反應液溫度為0 25°C，加入體積比為1 0. 75 1. 5的與水不互溶的極性 有機溶劑X和酸性介質A的混合體系作為萃取劑，充分攪拌后靜置分層，得有機相A和水相 A，分離有機相A和水相A，所述的酸性介質A的濃度為2. 5 3. 5mol/L ；b2取水相A用與水不互溶的極性有機溶劑Y萃取，取水層用堿的水溶液調節pH值為2 7，攪拌均勻后過濾，取濾餅水洗、干燥得更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性介質A為鹽酸、硫酸或三氯乙酸。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的步驟bl中得到的有機相A按步驟c進 行如下操作c取有機相A用提取溶劑提取，取水相即得提取液B，所述提取溶劑為反應溶劑B與酸 性介質B按體積比1 0.75 1.5的混合體系，所述酸性介質B為鹽酸、硫酸或三氯乙酸， 所述的酸性介質B的濃度為2. 5 3. 5mol/L,所得到的提取液B并入步驟bl得到的水相A 后進行步驟操作。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟1^2按步驟d操作如下d提取液B與水相A合并后，用與水不互溶的極性有機溶劑Z萃取，得有機相C和水相 C，取水相C用堿的水溶液調節pH值為2 7，攪拌均勻后過濾，取濾餅水洗、干燥得更昔洛 韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的步驟d得到的有機相C按步驟e進行 如下操作e用堿的水溶液調節有機相C的pH值為6 8，靜置分層，得有機相D和水相D，取有機 相D水洗，得有機相E和水相E，取有機相E，干燥后蒸干，得到未反應的更昔洛韋-CBZ-L-雙 纈氨酸酯XI。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于步驟e得到所述的未反應的更昔洛 韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯Xl按f步驟操作f取步驟e得到的未反應的更昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯Xl按照步驟a、bl、C、d、e重 復操作2 6次，合并每次得到的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品；最后，得到的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品經純化處理得到更昔洛韋-CBZ-L-單 纈氨酸酯純品。
8.如權利要求1、2或5所述的方法，其特征在于與水不互溶的極性有機溶劑X、與水不 互溶的極性有機溶劑Y或與水不互溶的極性有機溶劑Z各自獨立為二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷。
9.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步驟a中，反應完畢是指反應 液中更昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯反應至初始更昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯的物質的量的 45 55%。
10.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨 酸酯粗品的純化處理方法為更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品，在40 90°C下溶于有機 溶劑C，攪拌下加入20 100°C的水中攪拌后過濾，濾餅用20 100°C的水洗滌后烘干，然 后用有機溶劑D結晶，得更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯純品；所述有機溶劑C為下列之一或 任意幾種按任意比例的混合二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有機溶劑 D為下列之一或任意幾種按任意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、 Cl C6的鹵代烷烴或四氫呋喃。
11.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸 酯粗品的純化處理方法為更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯粗品用有機溶劑E結晶后，在40°C 90°C下溶于有機溶劑F，攪拌下加入20 100°C的水中，攪拌后過濾，濾餅用20 100°C的水洗滌后烘干，得更昔洛 韋-CBZ-L-單纈氨酸酯純品；所述有機溶劑F為下列之一或任意幾種按任意比例的混合 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有機溶劑E為下列之一或任意幾種按任 意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、Cl C6的鹵代烷烴或四氫呋喃。
12.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步驟a中，堿性催化劑與更 昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯的物質的量比為0.2 2 1。
13.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步驟a中，反應溶劑B為下 列一種或任意幾種按任意比例的混合丙酮、甲醇、四氫呋喃或乙酸乙酯。
14.如權利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步驟a中，所述堿性催化劑 為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
15.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的步驟d中，水相C在0 10°C溫度下， 用堿調節PH值為2 7，攪拌均勻后過濾，取濾餅水洗、干燥得更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸 酯粗品。
16.如權利要求10所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑C為二甲基甲酰胺或二甲 基亞砜，所述的有機溶劑D為甲醇。
17.如權利要求11所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑E為甲醇，所述的有機溶劑F為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
全文摘要
本發明公開了一種更昔洛韋纈氨酸酯衍生物的制備方法，所述的方法為在0～60℃溫度下，如式II所示的更昔洛韋-CBZ-L-雙纈氨酸酯溶于反應溶劑B中，加入堿性催化劑，保溫反應，跟蹤監測反應液至反應完畢，然后經過提取、萃取、純化處理等操作得到更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯純品。本方法的有益效果在于路線簡短，所使用的輔料對環境基本上沒有污染，可以得到高純度的更昔洛韋-CBZ-L-單纈氨酸酯，而且精制后的產物的摩爾收率可以達到50％以上，含量很容易達到99.0％以上，不需要過柱或柱層析等較復雜的手段，非常有利于工業化生產。
文檔編號C07D473/18GK102070635SQ20091015428
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月19日 優先權日2009年11月19日
發明者李東興, 楊振, 王乃星, 王家洪, 范一, 蒲通, 陳恬 申請人:浙江車頭制藥有限公司