專利名稱：2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法。
(二)
背景技術：
喹啉類化合物是氮雜環中非常重要的一類化合物，在醫療保健和植物保護方面，許多含喹啉母體結構的化合物顯示了廣泛的應用和發展前景。在醫療保健方面，喹啉類藥物被廣泛用于瘧疾、潰瘍、癌癥、病毒和精神分裂等疾病的預防和治療。2-雜芳基取代喹啉化合物是一種重要的藥物中間體，不僅自身具有抗瘧、抗炎等活性，還是制備OLED磷光性化合物的重要配體。 2-雜芳基取代喹啉類化合物的現有報道的合成方法報道較多，主要有以下幾類(a)以鄰硝基查爾酮為原料的二步Friedlander合成法，如文獻(l)WO2008141077，(2)Joumal of Chemical Research, Synopses, (6)， 342-343， 2003等；(b)以2-苯胺類化合物及苯乙炔類化合物為原料的金屬催化反應，如文獻(l)Mendeleev Communications,18(2)， 109-111， 2008， (2)Journal of Organic Chemistry, 73(21)， 8608-8611， 2008等；(c)以2-氯喹啉與苯硼酸在鈀金屬催化劑作用下偶聯制得，如(US2007176542,WO2004101581)等。以上類型的喹啉合成方法大多使用貴金屬催化合成，反應條件相對苛刻，而且貴金屬催化劑回收利用較為困難，因而大規模工業應用受到較大限制。因此對具有工業應用前景的2-雜芳基取代喹啉類化合物合成新法的研究越來越受到人們關注。
(三)
發明內容
本發明的目的是提供一種原料易得、反應條件溫和、操作簡便、反應收率高、環境友好的一鍋法去甲酰化和芳構化反應合成2-雜芳基取代喹啉化合物的全新方法。
本發明采用的技術方案如下 —種如式(II)所示的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法將式(I)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應溶劑中，然后于10 35t:下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80 17(TC反應，通常需0.5 8小時，反應完畢，反應產物經分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物，所述的反應溶劑是有機溶劑或有機溶劑與水組成的混合溶劑，所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比為l : 0.5 4.0，所述的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的10 30倍；該反應所用的反應溶劑，需能使N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物完全溶解，當反應溶劑為有機溶劑與水組成的混合溶劑時，其有機溶劑與水的配比也以能使N-甲酰基_2H-4-氯喹啉衍生物完全溶解為最好。
4<formula>formula see original document page 5</formula> 式(I)與式(II)中，
所示的取代雜芳環
(II)
R為式(III)所示的取代苯環、式(IV)所示的噻吩環或式(V)
<formula>formula see original document page 5</formula>
式(III)中為下列之一 CH3、 H、 Cl、 式(IV)中R2為下列之一 H或CH3。 所述反應的反應式如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula> 在合成過程中，所述的有機溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、 1， 1， 2， 2-四氯乙烷、1， 4-二氧六環、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜 (DMSO)、乙二醇或乙二醇二甲醚。所述的有機溶劑可以是非極性溶劑也可是極性溶 劑，非極性溶劑優選甲苯、極性溶劑優選為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜 (DMSO)。所述的反應溶劑也可以是有機溶劑與水組成的混合溶劑，如N， N-二甲基甲 酰胺與水任意比例(體積)的混合物。 進一步，所述的投料物質的量比優選為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物疊氮 化鈉為l : 1.0 2.0。所述的反應溶劑總質量優選為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質
量的15 25倍。 進一步，所述的方法為優選將N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應溶劑中， 在室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至80 17(TC反應0.8 7.5小時，反應完成后將反 應產物分離純化得到2-雜芳基取代喹啉類化合物。 再進一步，所述的方法是將N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應溶劑中，在 室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至85 17(TC反應1 7小時，反應完成后將反應產物 分離純化后得到2-雜芳基取代喹啉類化合物。
發明反應中所述的分離純化依反應溶劑的不同可采用以下方式之一 (A)當反應 溶劑為與水不互溶的有機溶劑時，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1， 1， 2， 2-四氯乙 烷等，所述的分離純化方法是將反應產物加入碎冰，碎冰的用量為N-甲酰基-2H-4-氯 喹啉衍生物質量的25 40倍，攪拌，分離有機層A，水層用二氯甲烷萃取兩次，通常二 氯甲烷的用量為2-雜芳基取代喹啉類化合物質量的20 40倍，保留每一次萃取所得有機 層，合并有機層A與所有萃取所得有機層，用水洗一遍，再用飽和食鹽水洗滌一遍，將 洗滌后的有機層加入無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到2-雜芳基取代喹啉類化合物粗產 品。(B)當反應溶劑為與水任意比互溶的有機溶劑時，如N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜(DMSO)、 1， 4-二氧六環，乙二醇或乙二醇二甲醚等，所述的分離純化方法 是將反應產物加入碎冰，碎冰的用量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的25 40倍，攪拌，有固體析出，將析出的固體用二氯甲烷溶解，二氯甲烷的用量為2-雜芳基 取代喹啉類化合物的10 20倍，用水洗滌溶解后的溶液，取有機層再用飽和食鹽水洗 滌，取飽和食鹽水洗滌后的有機層加無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到粗產品。以上(A) (B)兩種方式獲得的2-雜芳基取代喹啉類化合物粗產品均采用石油醚和乙酸乙酯(體積比 15 : 1)的洗脫劑進行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類化合物純品。
具體的，所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法為將N-甲酰 基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于有機溶劑中，在室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至85 17(TC反應1 7小時，TLC跟蹤顯示反應完全后，反應產物經分離純化后得到2-雜芳基 取代喹啉類化合物純品，所述的反應溶劑是有機溶劑或有機溶劑與水組成的混合溶劑， 所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比為1 : 1.0 2.0，所述 的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的15 20倍。
本發明是一種全新的2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法，與現有技術相比，其 有益效果體現在(l)避免了采用貴金屬催化等高成本、高污染的合成方法，對環境友 好；(2)疊氮化鈉作用下一鍋法實現去甲酰化和芳構化反應，與原有的N-去甲酰化反應相 比避免了使用環境不友好的強酸、強堿溶液或性價比較高的路易斯酸、堿等。(2)本發明 2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法不但收率高、純度好，而且還使反應底物選擇面大大 拓寬，解決了以前對于不同取代基的2-雜芳基取代喹啉化合，收率變化較大的問題，為 喹啉類化合物的化學合成提供一種簡潔、高效的借鑒方式。 綜上所述，本發明具有原料易得、反應條件溫和、操作簡便、反應收率高、污 染少等優點，是一種具有較好推廣應用前景的化學合成方法。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此
實施例1 2-苯基喹啉的制備 在一個裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計、SOml二口反應瓶中投入N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，用(3ml) 二甲基亞砜溶解，在室溫下投入疊 氮化鈉(0.035g， 0.5mmo1)，加完后升溫至9(TC反應8小時，TLC跟蹤反應進度。反應結 束后，將反應產物進行分離純化以上反應混合物倒入10g碎冰，攪拌，有固體析出， 將析出的固體用15ml二氯甲烷溶解，溶解了固體的二氯甲烷的溶液，用30ml水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20ml洗滌一遍，將洗滌后的有機層加入無水硫酸鎂5g進行干燥， 旋轉蒸去溶劑，再以石油醚和乙酸乙酯(體積比為15 : l)為洗脫劑進行柱層析分離，得 到2-苯基喹啉0.131g，收率55%， 97.6%(HPLC)。 白色固體；m.p.82-83 °C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.47(2H， m， ArH)， 7.54(2H， m， ArH)， 7J4(1H， m， ArH)， 7.84(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.89(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.17(2H， d， J = 7.6Hz， ArH)， 7.89(2H， d， J = 8.8Hz， ArH) ; MS(ESI) : 205(M+).
實施例2 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 1， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，溶劑用量為 N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應溫度為95t:，反應時間為4小時，其 它操作同實例l，得到2-苯基喹啉0.202g，白色固體；m.p.81-83°C ;收率85%， 98.7% (HPLC)。其他譜圖數據同實施例1 。
實施例3 2-苯基喹啉的制備 在一個裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計、SOml二口反應瓶中投入N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，用(5ml)甲苯溶解，在室溫下投入疊氮化 鈉(0.163g， 2.5mmo1)，加完后升溫至9(TC反應5.5小時，TLC跟蹤反應進度。反應結束 后，將反應產物進行分離純化以上反應混合物倒入10g碎冰，攪拌，分離有機層A， 水層再用二氯甲烷5mlX2萃取兩遍，均保留每一次萃取所得有機層，合并有機層A與所 有萃取所得有機層，用30ml水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20ml洗滌一遍，將洗滌后 的有機層加入無水硫酸鎂5g進行干燥，旋轉蒸去溶劑，得到的粗產物再以石油醚和乙酸 乙酯(體積比為15 : l)為洗脫劑進行柱層析分離，得到2-苯基喹啉0.195g，白色固體； m.p.81-83。C ;收率82%， 98.5% (HPLC)。
實施例4 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2.5， N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二甲苯，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應溫度為105t:，反應時間為4小時，其它操作同 實例3，得到2-苯基喹啉0.190g，白色固體；m.p.81-83°C;收率80%， 98.3% (HPLC)。 其他譜圖數據同實施例1。
實施例5 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:3，溶劑為氯 苯，N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-苯 基-2H-喹啉的26倍，反應溫度為120°C，反應時間為5小時，其它操作同實例3，得到 2-苯基喹啉0.185g，白色固體；m.p.80-8rC ;收率77%， 97.7% (HPLC)。 其他譜圖數 據同實施例1。 實施例6 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:3， N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二氯苯，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應溫度為14(TC，反應時間為5小時，其它操作同實例3，得到2-苯基喹啉0.179g，白色固體；m.p.81-82°C;收率75%， 97.5% (HPLC)。
其他譜圖數據同實施例1。 實施例7 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 4， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為1， 4-二氧六環，溶劑用量為N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的30倍，反應溫度為95t:，反應時間為5小時，其它操作同 實例1，得到2-苯基喹啉0.167g，白色固體；m.p.80-8rC;收率70%， 98.7% (HPLC)。 其他譜圖數據同實施例1。
實施例8 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 3， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為11， 22-四氯乙烷，溶劑用量為N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應溫度為115t:，反應時間為2小時，其它操作同 實例3，得到2-苯基喹啉0.186g，白色固體；m.p.82-84°C;收率78%， 98.6% (HPLC)。 其他譜圖數據同實施例1。
實施例9 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2.5， N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，溶劑用量 為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應溫度為8(TC，反應時間為7小時，其 它操作同實例l，得到2-苯基喹啉0.191g，白色固體；m.p.82-84°C ;收率80%， 98.5% (HPLC)。。其他譜圖數據同實施例l。
實施例10 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑體積比為N， N- 二甲基甲酰胺水 =8:3的混合液，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應溫度 為9(TC，反應時間為2小時，其它操作同實例l，得到2-苯基喹啉0.179g，白色固體； m.p.81-83。C ;收率75%， 98.5% (HPLC)。
實施例11 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:4， N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為乙二醇，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應溫度為11(TC，反應時間為6.5小時，其它操作同 實例1，得到2-苯基喹啉0.150g，白色固體；m.p.81-82°C;收率63%， 98.7% (HPLC)。 其他譜圖數據同實施例1。
實施例12 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 4，溶劑為乙 二醇二甲醚，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應溫度為80°C， 反應時間為7小時，其它操作同實例l，得到2-苯基喹啉0.131g白色固體；m.p.82-83°C; 收率55%， 98.5% (HPLC)四氯乙烷。其他譜圖數據同實施例1。
實施例13 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 1， N-甲酰
8基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍反應溫度為95t:，反應時間為0.5小時，其它操作同 實例1，得到2-苯基喹啉0.226g，白色固體；m.p.83-84°C;收率95%， 99.3% (HPLC)。 其他譜圖數據同實施例1。
實施例14 2-(4-氯苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)基JH-喹啉((U04g， lmmol)，，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)基-2H-喹啉的20倍，反應溫度為90°C ，反應時間為 0.5小時，其它操作同實例l，得到2-(4-氯苯)喹啉0.237g，收率99%， 99.2% (HPLC)。
白色固體；m.p.lll-113。C; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.50(2H， d， J =8.4Hz， ArH)， 7.52-7.57(lH， m， ArH)， 7.72-7.77(lH， m， ArH)， 7.82-7.85(lH， m， ArH)， 7.85(1H， d， J = 8.8Hz， 3-H)， 8.13(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.18(1H， d， J =8.4Hz， ArH)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H) ; MS(ESI) : 239(M+). [OO54] 實施例15 2-(3-氯苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉(0.304g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用 量為N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉的20倍，反應溫度為9(TC，反應時間為0.5 小時，其它操作同實例l，得到2-(3-氯苯)喹啉0.237g，收率99%， 99.4% (HPLC)。
白色固體；m.p.67-69。C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.43-7.40(2H， m， ArH)， 7.54-7.59(lH， m， ArH)， 7.74-7.78(lH， m， ArH)， 7.85(2H， d， J = 8.8Hz，
3- H， ArH)， 8.03-8.06(lH， m， ArH)， 8.20(1H， s， ArH)， 8.26(3H， d， J = 8.8Hz，
4- H， ArH) ; MS(ESI) : 240(MH+). 實施例16 2-(3， 4- 二甲基苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為 1 : 1.5， N-甲酰基-4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉(0.298g， lmmol)，溶劑為二甲 基亞砜，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉的20倍，反應溫度 為95t:，反應時間為l小時，其它操作同實例l，得到2-(3， 4-二甲基苯)喹啉0.219g，收 率94%， 99.0%(HPLC)。白色固體；m.p.61-62。C;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 2.35(3H， s， CH3)， 2.40(3H， s， CH3)， 7.29(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.50-7.54(lH， m， ArH)， 7.70-7.75(1H， m， ArH)， 7.82(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.87(2H， d， J = 8.4Hz， 3-H， ArH)， 7.99(1H， s， ArH)， 8.21(2H， d， J = 8.8Hz， 4-H， ArH); 13C NMR(100MHz， CDC13) : 20.0， 20.3， 119.3， 125.3， 126.3， 127.4， 127.7， 129.0， 129.9， 130.4， 136.9， 137.4， 138.4， 148.5， 157.8 ; MS(ESI) : 234(MH+).
實施例17 2-(4-硝基苯)-喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-m-喹啉((UlSg， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-2H喹啉的25倍，反應溫度為9(TC，反應時 間為0.5小時，其它操作同實例1，得到2-(4-硝基苯)-喹啉0.248g，收率99%， 99.5% (HPLC)。7/9頁 白色固體；m.p.123-125 °C ; "H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.59-7.63(lH， m， ArH)， 7.77-7.82(lH， m， ArH)， 7.88(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.94(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， ArH)， 8.32(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.35-8.41(4H， m， ArH) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 119.1， 124.3， 127.6， 127.8， 128.6， 130.2， 130.5， 137.7， 145.7， 148.5， 154.9 ; MS(ESI) : 251(MH+).
實施例18 2-(3-硝基苯)-喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(3-硝基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(3-硝基苯)基-m-喹啉(0.3l5g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲酰基-4-氯-2-(3-硝基苯)基-2H-喹啉的25倍，反應溫度為9(TC，反應時 間為0.5小時，其它操作同實例l，得到2-(3-硝基苯)-喹啉0.248g，收率99%， 99.3% (HPLC)。 白色固體；m.p.121-124 °C ; "H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.58-7.63(lH， m， ArH)， 7.70-7.75(1H， m， ArH)， 7.77-7.82(lH， m， ArH)， 7.89(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.05(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.27(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.31-8.35(2H， m， ArH)， 8.59(1H， d， J = 7.6Hz， ArH)， 9.05(1H， s， ArH); MS(ESI) : 251(MH+). 實施例19 2-(2-氯-6-氟苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為 1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉(0.322g， lmmol)，溶劑為二甲 基亞砜，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉的30倍反應溫度為 90°C，反應時間為0.5小時，其它操作同實例l，得到2-(2-氯-6-氟苯)喹啉0.255g，收 率99%， 99.6% (HPLC)。 油狀液體；'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.11-7.16(1H， m， ArH)， 7.25-7.38(2H， m， ArH)， 7.50(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.58-7.62(lH， m， ArH)， 7.74-7.79(lH， m， ArH)， 7.89(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.20(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.27(1H， d， J = 8.0Hz， 4-H) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 114.6(d， 2JC—F = 22.0Hz)， 123.0， 125.6(d， 4JC—F = 3.1Hz)， 127.1， 127.3， 127.6， 129.6， 129.8， 130.2(d， 3JC-F = 9.9Hz)， 134.3， 136.4， 147.9， 152.5， 160.7(d， ^ = 248.7Hz) ; MS(ESI): 258(MH+). 實施例加2-(4-溴苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-溴苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯J-(4-溴苯)基-m-喹啉(0.;34gg， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用 量為N-甲酰基-4-氯-2-(4-溴苯)基-2H-喹啉的25倍，反應溫度為90°C ，反應時間為0.5 小時，其它操作同實例l，得到2-(4-溴苯)喹啉0.281g，收率99%， 99.2%(HPLC)。
白色固體；m.p.121-123 °C ; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.52-7.56(1H， m， ArH)， 7.64-7.67(2H， m， ArH)， 7.71-7.76(1H， m， ArH)， 7.83(1H， m， ArH)， 7.84(1H， d， J = 8.8Hz， 3-H)， 8.04-8.07(2H， m， ArH)， 8.16(1H， m， ArH)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， ArH); 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 118.8， 124.2， 126.8， 127.5， 127.8， 129.4， 129.9， 130.1， 132.2， 137.3， 138.7， 148.5， 156.3;MS(ESI) : 284(MH+). 實施例21 2-(4-甲氧基苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-甲氧基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2， N-甲酰基-4-氯-2-(4-甲氧基苯)基JH-喹啉(0.;300g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶 劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-(4-甲氧基苯)基-2H-喹啉的20倍，反應溫度為170°C，反 應時間為3.5小時，其它操作同實例l，得到2-(4-甲氧基苯)喹啉0.198g，收率84%， 98.7% (HPLC)。 白色固體；m.p.118-120 。C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 3.89(3H， s， OCH3)， 7.05(1H， d， J = 8.8Hz， ArH)， 7.48-7.52(1H， m， ArH)， 7.69-7.73(lH， m， ArH)， 7.79-7.85(2H， m， 3-H， ArH)， 8.14-8.20(4H， m， 4-H， ArH) ; MS(ESI): 236(MH+). 實施例22 2-噻吩基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:2， N-甲 酰基-4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉(0.276g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲 酰基-4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉的18倍，反應溫度為140°C，反應時間為3小時，其它 操作同實例l，得到2-噻吩基喹啉0.182g，收率86%， 98.4%(HPLC)。 白色固體； m.p.132-134 °C ; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.14-7.17(1H， m，= CH-S)， 7.45-7.50(2H， m， ArH)， 7.66-7.70(3H， m， ArH， = CH-S)， 7J8(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.08(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.12(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H) ; MS(ESI): 212(MH+). 實施例23 2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(l， 3- 二苯基-1H-吡唑)基-2H-喹啉疊 氮化鈉為l : 2， N-甲酰基-4-氯-2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)基-2H-喹啉(0.412g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑) 基-2H-喹啉的25倍，反應溫度為115t:，反應時間為2小時，其它操作同實例l，得 到2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)喹啉0.299，收率86%， 98.5 % (HPLC)。 油狀液體； 工H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.28-7.34(2H， m， ArH)， 7.38-7.40(3H， m， ArH)， 7.46-7.53(3H， ArH)， 7.64-7.77(4H， m， ArH)， 7.87(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 7.97(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.12(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.60(1H， s， = CH-N); 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 119.1， 121.3， 123.0， 126.1， 126.7， 126.8， 127.5， 128.3， 128.4， 128.7， 128.9， 129.0， 129.4， 129.7， 133.0， 136.0， 139.7， 148.2， 151.4， 152.5 ; MS(ESI) : 348(MH+). 實施例24 2-(l-苯基-3-對甲基苯基-1H-吡唑)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(l-苯基-3-對甲基苯基-1H-吡唑)基-2H-喹 啉疊氮化鈉為l : 2.5， N-甲酰基-4-氯-2-(l-苯基-3-對甲基苯基-lH-吡唑)基-2H-喹 啉(0.426g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-(l-苯基-3-對 甲基苯基-lH-吡唑)基-2H-喹啉的30倍，反應溫度為13(TC，反應時間為3.5小時， 其它操作同實例l，得到2-(l-苯基-3-對甲基苯基-lH-吡唑)喹啉0.300g，收率83%， 98.0%(HPLC)。
油狀液體；"H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 2.40(3H， s， -CH3)，7.20(2H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.30-7.34(2H， m， ArH)， 7.47-7.55(5H， ArH)， 7.71-7.75(1H， m， ArH)， 7J8(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.87(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.99(1H， d， J = 8.0Hz， 4-H)， 8.13(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.60(1H， s， =CH-N) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 21.6， 119.5， 121.8， 123.3， 126.4， 127.0， 127.2， 127.8， 129.0， 129.2， 129.4， 129.5， 129.7， 130.0， 130.6， 136.2， 138.5， 140.2， 148.6， 151.8， 153.0 ; MS(ESI) : 362(MH+)。
權利要求
一種如式(II)所示的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于將式(I)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應溶劑中，然后于10～35℃下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80～170℃反應完畢，反應產物經分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物，所述的反應溶劑是有機溶劑或有機溶劑與水組成的混合溶劑，所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比為1∶0.5～4.0，所述的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的10～30倍；式(I)與式(II)中，R為式(III)所示的取代苯環、式(IV)所示的噻吩環或式(V)所示的取代雜芳環式(III)中R1為下列之一CH3、H、Cl、Br、OCH3或NO2；式(IV)中R2為下列之一H或CH3。
2. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于所 述的有機溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1， 1， 2， 2-四氯乙烷、1， 4-二氧六環、N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙二醇或乙二醇二甲醚。
3. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于所 述的有機溶劑與水組成的混合溶劑為N， N- 二甲基甲酰胺與水任意體積比例的混合物。
4. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于所 述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比為1 : 1.0 2.0。
5. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于所 述的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的15 25倍。
6. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于反 應溶劑為甲苯、N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
7. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于升 溫至85 17(TC反應0.5 8小時，反應完成后將反應產物分離純化后得到2-雜芳基取 代喹啉類化合物。
8. 如權利要求1 7之一所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特 征在于所述的反應溶劑為與水不互溶的有機溶劑，所述的分離純化為將反應產物加入碎冰，碎冰的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的25 40倍，攪拌，分離有機 層A，水層用二氯甲烷萃取1 3次，均保留每一次萃取所得有機層，合并有機層A與所 有萃取所得有機層，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到 2-雜芳基取代喹啉類化合物粗產品；所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物粗產品采用體積 比為15 : 1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類化 合物純品。
9. 如權利要求1 7之一所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特 征在于所述的反應溶劑為與水任意比互溶的有機溶劑，所述的分離純化為將反應產物 加入碎冰，碎冰的用量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的25 40倍，攪拌，有固 體析出，將析出固體用二氯甲烷溶解，溶解了析出固體的二氯甲烷溶液加水洗滌，取有 機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到2-雜芳基取代喹啉類化 合物粗產品，所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物粗產品采用體積比為15 : l的石油醚和 乙酸乙酯為洗脫劑進行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類化合物純品。
10. 如權利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，其特征在于所 述的方法為將N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于有機溶劑中，在室溫下投入疊氮化鈉， 加完后升溫至85 17(TC反應1 7小時，TLC跟蹤，顯示反應完全后，反應產物經分離 純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物，所述的反應溶劑是有機溶劑或有機溶劑 與水組成的混合溶劑，所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比 為1 : 1.0 2.0，所述的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的15 20倍。
全文摘要
本發明涉及一種2-雜芳基取代喹啉類化合物的化學合成方法，合成步驟如下將N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應溶劑中，然后于10～35℃下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80～170℃反應0.5～8小時，反應產物經分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類化合物，所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質的量比為為1∶0.5～4.0，所述的反應溶劑是有機溶劑或與水組成的混合溶劑，所述的反應溶劑的質量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質量的10～30倍；本發明反應條件溫和、操作簡便，一鍋法實現去甲酰化和芳構化反應，且產品純度好，收率高，是一種全新的2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法，具有較好推廣應用前景。
文檔編號C07D409/04GK101691354SQ20091015360
公開日2010年4月7日 申請日期2009年9月29日 優先權日2009年9月29日
發明者俞靜波, 施湘君, 李振華, 蘇為科 申請人:浙江工業大學