專利名稱：一種喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型及其制備方法、應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及l-環丙基_7-[(S， S)_2，8- 二氮雜雙環[4.3.0]壬
烷-8-基]-6-氟_8- 二氟甲氧基-1 ， 4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，及其制備方法，以及應用其作為活性化合物的藥物組合物。 l-環丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1， 4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，其具有廣譜作用于人類和動物的化學治療，該活性化合物除對屎腸球菌、雷極普魯菲登桿菌、奇異變形桿菌外，對葡萄球菌、鏈球菌、糞腸球菌、多數腸桿菌科細菌、不動桿菌、假單胞菌、嗜血桿菌，以及耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA、MRSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐紅霉素肺炎鏈球菌、耐紅霉素化膿鏈球菌等具有高度的抗菌活性。 l-環丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，其溶解性比較差，不太適合制備穩定的藥物制劑。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種在濕度高的貯存條件下有較高穩定性的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，以適合制備穩定的藥物制劑。 為此，本發明采用如下的技術方案一種喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其化學名稱為l-環丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1 ， 4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，其結構式如下
以2 e衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8. 0±0. 2 ° ，9. 6±0. 2 ° ，
12. 4±0. 2°處顯示出特征衍射峰，它們表示最強的特征衍射峰。 上述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，以29衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2° ，9.6±0.2° ，12.4±0.2° ，14.4±0.2° ，17.2±0.2° ，19.3±0.2° ，22.4±0. 2° ，26.0±0. 2° ，31.3±0. 2°處顯示出特征衍射峰，它們表示最強和次強的特征衍射峰。 上述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其紅外吸收光譜在3372、1716、1625、1452cm—1處顯示出特征吸收峰，它們表示最強的特征吸收峰。 上述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其紅外吸收光譜在3372、2956、2709背景技術：
32609、2543、 1716、 1625、 1452cm—1處顯示出特征吸收峰，它們表示最強和次強的特征吸收峰。
上述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其差熱分析曲線中，在145t:和209t:處有特征峰。 含水量測定證實了化學計量的一水合物的存在。用幾個一水合物樣品進行熱重量分析測得的TG分析表明，當溫度達到16(TC時，樣品的質量損失相當一分子結晶水。DSC分析顯示，樣品在145t:左右有一個吸熱峰，這對應于樣品脫結晶水的溫度與熱重量分析法測
量結果一致。 本發明的另一目的在于提供上述新晶型的制備方法，其步驟如下l-環丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-l，4-二氫_4-氧代-3-喹啉羧酸在含水介質中，在10-8(TC的溫度下與鹽酸成鹽，所得的晶體分離并干燥到恒定重量，以便除去被吸咐的水。 只要水的量和鹽酸的量足以形成化學計量的鹽酸鹽一水合物，并且足以使所用的原料與水和鹽酸徹底混合，可以采用任意量的水，這是因為在原料成鹽過程中發生的結晶水的吸收導致一水合物生成，并且不會得到進一步的水合物，合適的水量應限制在既能發生完全混合，又只有低的溶解度損失。 分離出來的化合物晶體可以在室溫下或者較高溫度(小于70°C )下、常壓或者減壓下進行干燥，為了避免生成無水型體，干燥過程中的濕度應當不低于30%相對濕度，干燥溫度不高于7(TC，最好在室溫下真空干燥。 本發明的化合物分離可以在0 6(TC進行，優選在5 l(TC進行。含水的介質可以是(Q C》鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，也可以是與水相溶的溶劑，如丙酮、四氫呋喃、乙腈等或者與水相溶的混合溶劑。 本發明又涉及含有本發明化合物的液體和固體藥物制劑，例如片劑，包衣片劑，薄膜衣片劑，腸溶衣片劑，緩釋片劑，膠囊劑，硬膠囊劑，緩釋膠囊劑，口服液，合劑，口含劑，顆粒劑，沖劑，丸劑，散劑，膏劑，丹劑，混懸劑，溶液劑，注射液，粉針劑，凍干針劑，栓劑，軟膏劑，硬膏劑，霜劑，噴霧劑，氣霧劑，滴劑，貼劑等，優選片劑和注射劑。 藥物制劑可以包含本發明的化合物本身，或者包含其與幾種其他活性化合物的混合物，或者與藥物中常用的助劑和添加劑如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動
性調節齊U、增塑齊U、潤濕齊U、分散齊U、乳化齊iJ、溶齊iJ、調味劑等一起加工，制得藥物制劑。 本發明具有以下有益效果新晶型有較高的穩定性，特別是在濕度高的條件下貯存期間；適合于制備各種形式的藥物，特別適合于制備片劑和注射劑。
下面結合說明書附圖和具體實施方式
對本發明作進一步的說明。
圖1為本發明化合物的紅外圖譜。 圖2為本發明化合物的X-射線粉末衍射圖譜。 圖3為本發明化合物的TG圖譜。 圖4為本發明化合物的DSC圖譜。
具體實施方式
實施例1 將l克l-環丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于20毫升水異丙醇(1 : 1)，加入鹽酸0.2毫升，在8(TC加熱該溶液，直至溶解完全，冷卻后析出的晶體過濾，干燥得產品。
實施例2 將0. 5克1-環丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于IO毫升水甲醇(1 : 9)，加入鹽酸0. 1毫升，在6(TC加熱該溶液，直至溶解完全，冷卻后析出的晶體過濾，干燥得產品。
實施例3 將0. 5克1-環丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于20毫升水丙酮(1 : 9)，加入鹽酸0. 1
毫升，在35t:攪拌該溶液，直至溶解完全，溶劑揮發后析出的晶體過濾，干燥得產品。 實施例4 將0. 5克1-環丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1 ， 4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于50毫升水，加入鹽酸0. 1毫升，在l(TC攪拌該溶液，直至溶解完全，溶劑揮發后析出的晶體過濾，干燥得產品。 影響因素試驗結果表明本化合物在光照條件下放置IO天，外觀顏色由類白色變為微黃色，比旋度、水分、有關物質、光學異構體及含量無明顯變化；在高溫6(TC，高濕92. 5% RH條件下放置10天，無明顯變化。實施例5(包衣片制備)片芯處方實施例1化合物 26g微晶纖維素80g淀粉58g羥丙纖維素20g10X聚維酮K30適量羧甲淀粉鈉12g硬脂酸鎂4g包衣液處方歐巴代胃溶型包衣粉16g水64g制備稱取處實施例1化合物226g、微晶纖維素80g、淀粉58g、羥丙纖維素20g混合均勻后置于流化床制粒機中，調節風機頻率至32HZ、進風溫度至9(TC將物料預熱至70°C，開啟噴霧，霧化壓力調至O. 3Mpa，蠕動泵頻率調至IOHZ，加入10%聚維酮K30水溶液適量制粒，制粒過程中物料溫度控制在45t: 55t:，制粒完成后停止噴霧，繼續加熱至物料溫度至75t:，停機出料，整粒即得干顆粒。稱取羧甲淀粉鈉12g、硬脂酸鎂4g加入上述干顆粒中混合均勻，控制片重在400mg/片進行壓片，即得素片。將所制素片投入薄膜包衣機中，加入歐巴代包衣液80g進行包衣即得實施例1化合物的包衣片。
實施例6 (注射液制備)
處方 實施例1化合物 226g
葡萄糖 5kg
注射用水加至 10萬毫升 制備 稱取實施例1化合物226g、葡萄糖5Kg投入配料缸中，加入注射用水至8萬毫升，用鹽酸/氫氧化鈉調節溶液PH值至4. 0 6. 0，加注射用水至10萬毫升，稱取針用活性炭50g攪拌吸附30分鐘后用砂濾棒脫碳，濾液用鈦棒精濾至澄明度合格后灌裝成100毫升/瓶，115t:水浴滅菌30分鐘后即得實施例1化合物靜脈注射液。
權利要求
一種喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其化學名稱為1-環丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°，9.6±0.2°，12.4±0.2°處顯示出特征衍射峰。
2. 根據權利要求l所述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其特征在于以2e衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8. 0±0. 2° ，9. 6±0. 2° ，12. 4±0. 2° ，14. 4±0. 2° ， 17.2±0.2° ，19.3±0.2° ，22.4±0.2° ，26.0±0.2° ，31.3±0.2°處顯示出特征衍射 峰。
3. 根據權利要求2所述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其特征在于其紅外吸收光 譜在3372、 1716、 1625、 1452cm—1處顯示出特征吸收峰。
4. 根據權利要求3所述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其特征在于其紅外吸收光 譜在3372、2956、2709、2609、2543、1716、1625、1452cm—1處顯示出特征吸收峰。
5. 根據權利要求4所述的喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，其特征在于其差熱分析曲 線中，在145t:和209t:處有特征峰。
6. 權利要求l-5任一項所述喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型的制備方法，包括下列步驟1-環丙基-7- [ (S， S) -2， 8- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬烷-8-基]_6_氟-8- 二氟甲氧基_1 ， 4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在含水介質中，在10-8(TC的溫度下與鹽酸成鹽，所得的晶體 分離并干燥到恒定重量。
7. 權利要求l-5任一項所述喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型的藥物組合物，該藥物組合物含有喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型和藥物上可接受的載體，藥物組合物以適合藥用 的制劑形式存在。
8. 根據權 要求7所述的藥物組合物，所述的制劑選用片劑或注射劑。
全文摘要
本發明涉及一種喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型及其制備方法，以及應用其作為活性化合物的藥物組合物。現有喹啉羧酸的溶解性比較差，不太適合制備穩定的藥物制劑。本發明提供了一種喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物新晶型，以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°，9.6±0.2°，12.4±0.2°處顯示出特征衍射峰。本發明的新晶型有較高的穩定性，特別是在濕度高的條件下貯存期間；適合于制備各種形式的藥物，特別適合于制備片劑和注射劑。
文檔編號C07D471/04GK101787022SQ20091015346
公開日2010年7月28日 申請日期2009年10月9日 優先權日2009年10月9日
發明者吳國鋒, 張永江, 李斌 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠