專利名稱：2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的制備方法領域，特別是涉及制備2，4，5-三氟苯乙腈 的制備方法領域。
背景技術：
2,4,5-三氟苯乙腈是合成治療糖尿病新藥的關鍵中間體。中國專利 200510030162.0報道了用2,4,5-三氟芐氯和氰化鉀或氰化鈉和四甲基氯化銨或四 丁基溴化銨在有機溶劑中反應，制備得到2,4,5-三氟苯乙腈，該方法收率較低， 相轉移催化劑回收利用困難，經濟性不高，環境不友好。
目前，雖然2,4,5-三氟苯乙腈的制備技術在很大程度上已有改進，但2,4,5-三氟苯乙腈的分離提純卻一直都不理想，而分離提純產物一直是合成化學的難 題，用水提取分離只適用于親水產物，蒸餾技術也不適宜用于揮發性差的產物， 使用有機溶劑又會引起交叉污染。現在全世界每年的有機溶劑消耗達50億美元， 對環境及人體健康構成極大威脅。隨著人們環境保護意識的提高，在全世界范圍 內對綠色化學的呼聲越來越高，傳統的溶劑提取技術急待改進。而離子液體的無 味、無惡臭、無污染、不易燃、易與產物分離、易回收、可反復多次循環使用、 使用方便等優點，是傳統揮發性溶劑的理想替代品，它有效地避免了傳統有機溶 劑的使用所造成的環境、健康、安全以及設備腐蝕等問題，為名副其實的、環境 友好的綠色溶劑。
因此，以離子液體為溶劑生產2,4，5-三氟苯乙腈的方法不僅是從生產成本和 安全性的角度還是環境友好性的角度都是合理的。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種工藝流程簡單、反應條件溫 和、環境友好、后處理簡便且利用離子液體獨特的理化性質分離提純產物，使得 產物易分離、純度高、成本低的2，4,5-三氟苯乙腈的制備方法。本發明涉及一種2，4,5-三氟苯乙腈的制備方法，它是通過以下反應實現 ^^^JCI 氰化劑
"^)^7^ 離子液體 "^)^^"^CN
具體為在2,4，5-三氟芐氯和氰化劑在離子液體中反應得到2,4,5-三氟苯乙腈。
作為本發明的一個優選實施方案，采用蒸餾后精餾再分步結晶的方法提純，
且以離子液體作為溶劑。
作為本發明的一個優選實施方案，反應中所用的氰化劑為氰化鉀，氰化鈉，
優選氰化鈉。
作為本發明的一個優選實施方案，反應中2,4,5-三氟節氯與氰化劑的摩爾比 為1: (0.5 3)，優選1: (1 1.5)。
作為本發明的一個優選實施方案，反應中所用的離子液體為l-正丁基-3-甲 基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6 ) 、 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 ([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸 鹽，優選l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)。
作為本發明的一個優選實施方案，反應中所用的2,4，5-三氟芐氯在離子液體 中的濃度為0.1M 3M，優選1.5M 2.5M。
作為本發明的一個優選實施方案，反應溫度為20 12(TC,優選40 8(TC。
本發明的有益效果本發明2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法，原料廉價易得， 反應條件溫和，離子液體可回收重復利用，易于實現工業化，并且產品易分離、 純度高，質量穩定，收率高，完全符合作為藥物中間體的使用要求。
圖1為本發明中2,4,5-三氟苯乙腈的氫譜譜圖。
具體實施例方式
以下典型反應用來舉例說明本發明。在本領域內技術人員對發明所做的簡單 替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。
使用的原料2,4，5-三氟芐氯本公司自有產品；氰化鈉，氰化鉀購自臺州市
4中海醫藥化工有限公司；
l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6):購自上海成捷化學有限公司 l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIm]BF4):購自上海成捷化學有限公司 l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽購自上海成捷化學有限公司
l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽購自上海成捷化學有限公司
核磁共振的儀器型號及分析條件采用Bruker Avance DMX500型超導核磁共振 波譜儀；共振頻率500MHZ;以CDCl3為溶劑，TMS為內標。
實施例1
在250ml的四口反應瓶中加入離子液體l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽 200ml， 2,4,5-三氟芐氯36.1g (0.2mol)，攪拌待其溶解后，加入充分碾碎的固體 氰化鈉粉術11.3g (0.231mol)， 70'C反應2小時，冷卻至室溫，用100ml乙腈萃 取兩次，干燥后蒸餾再精餾得到2，4,5-三氟苯乙腈28.6g，含量99.8%,收率83.6%。 說明書附圖中圖1是2,4，5-三氟苯乙腈的氫譜譜圖。
核磁共振數據分析
lH-NMR(CDC13,500Hz) 5 : 3,74(s,2H),7.01(m，lH)，7.30(m,lH)。
實施例2
按實施例l，以15g (0.231mol)氰化鉀代替氰化鈉，反應得到2,4,5-三氟苯 乙腈26.2g，含量99.2%，收率76.6%。
實施例3
按實施例l，氰化鈉的用量增加到19.6g (0.4mol)，反應得到2，4,5-三氟苯乙 腈27.6g，含量98.1%，收率80.7%。
實施例4
按實施例l，氰化鈉的用量減少到9.8g (0.2mol)，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈26.6g，含量98.4%，收率77.8%。
實施例5
反按實施例1，以200ml l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸鹽，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈25.1g，含量98.3%，收率73.4%。
實施例6
按實施例1，以200ml l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸鹽，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈26.1g，含量97.1%，收率76.3%。
實施例7
按實施例1，以200mll-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽代替l-正丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸鹽，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈25g，含量93.5%，收率73.1%。
實施例8
按實施例1，離子液體l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的用量減少到100ml 應得到2,4,5-三氟苯乙腈17.6g，含量92.8 %，收率51.5%。
實施例9
按實施例l，反應溫度為9(TC，反應2小時，得到2,4,5-三氟苯乙腈26.9g， 含量98.4%，收率78.7%。
權利要求
1.2，4，5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于，它是通過以下反應實現的具體為2，4，5-三氟芐氯和氰化劑在離子液體中反應得到2，4，5-三氟苯乙腈。
2. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于采用先蒸餾后 精餾再分歩結晶的方法提純，且以離子液體作為溶劑。
3. 如權利要求1所述的2,4，5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于反應中所用的 氰化劑為氰化鉀，氰化鈉，優選氰化鈉。
4. 如權利要求l所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于反應中2,4,5-三氟芐氯與氰化劑的摩爾比為1: (0.5 3)，優選l: (1 1.5)。
5. 如權利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于反應中所用的 離子液體為l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)、 l-正丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸鹽([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，優選l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([BMIm]PF6)。
6. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于反應中所用的 2,4,5-三氟芐氯在離子液體中的濃度為0.1M 3M，優選1.5M 2.5M。
7. 如權利要求1所述的2，4,5-三氟苯乙腈的制備方法，其特征在于反應溫度為 2Q 12(TC,優選40 80。C。
全文摘要
本發明涉及醫藥中間體的制備方法領域，特別是涉及制備2，4，5-三氟苯乙腈的制備方法領域。本發明以2，4，5-三氟芐氯與氰化劑在離子液體中反應得到2，4，5-三氟苯乙腈。通過純化處理得到的2，4，5-三氟苯乙腈含量大于99.8％。本發明2，4，5-三氟苯乙腈的制備方法，原料廉價易得，反應條件溫和，經濟環保，易于實現工業化，并且產品純度高，質量穩定，完全符合作為藥物中間體的使用要求。
文檔編號C07C255/00GK101659630SQ200910152770
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月28日 優先權日2009年9月28日
發明者邵鴻鳴, 鐘建新 申請人:浙江永太科技股份有限公司