專利名稱：一種常山酮衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化學制備方法，尤其是指一種特異性的I型甜膠原表達的抑制劑藥物的 制備方法。
據世界衛生組織報道，瘧疾是已知的最嚴重傳染病，全世界每年有3到6億人感染瘧疾， 其中死亡約300萬人，尤其是在非洲的幼兒和其他脆弱人群中。雖然現有藥物如喹啉，氯喹 等對疙疾有一定的療效，但在治療過程中人體會迅速產生耐藥性。然而早在古代的中國，就 采用虎耳草科中草藥常山用于治療瘧疾。并在50年代，我國科學家就從植物中提取常山堿， 發現此類天然生物具有抗瘧疾活性。但是其化合物的絕對構型直到1999年才通過手性合成最 終確定。
常山酮衍生物是一個特異性甜膠原表達的抑制劑，對許多纖維細胞均可起作用，在肝、 肺、皮膚、子宮等實驗性纖維化模型中均可抑制膠原的表達合成。常山酮衍生物中，最為主 要的是鹵夫酮(Halofuginone)、退熱堿(Febrifugine)。由于鹵夫酮是特異性的在膠原轉錄 水平發揮作用，因此是一個較有前景抗肝纖維藥物。2002年，歐洲批準Collgard Biopharms 公司研發的作為罕見病新藥鹵夫酮，用于治療全身性硬化癥的治療。法國Roussel Ucla公司 研發的RU-19110己經進入臨床研究。
目甜，有關于常山酮衍生物的合成基本參考Fl本科學家Takeuchi Y(Chemical Communication, 2000， 1643-1644)，采用了生物酶還原得到關鍵的手性中間體，再經過四歩 反應合成得到溴化物A，然后縮合得到含有芐氧羰基(CBZ)保護的常山酮衍生物 (3-[[(3aR，7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮)(如結 構式II)，在報道中采用氫氧化鈀為催化劑氫化脫除保護劑。此法共11步反應，總收率為 5.88%。但是，此工藝中采用氫氧化鈀脫除保護劑時會有副反應發生，如喹唑啉酮結構中的 碳氮雙鍵會被加成還原，如副產物C1，如果喹唑啉酮結構中含有溴、氯，就更容易被脫除， 如副產物C2、 C3，所以此工藝不適合鹵夫酮的工業化生產。
HaruhisaK等在J.Med. Chem. (2006， 49， 4698)中也報道，部分常山酮衍生物不能采
背景技術：
<formula>formula see original document page 4</formula>用鈀碳作為催化加氫工藝。而縮合物(II)也不能采用酸回流的方法去除保護劑。因為縮合 物結構中的羥基很容易被脫除。在US 6420372中，采取先保護縮合物結構中的羥基，才能使 用了強酸回流去除保護劑。
<formula>formula see original document page 5</formula>在Kobayashi S.，在US 6420372和J. Org. Chem.， 1999， 64， 6833中報道，采用手性醛為原 料合成得到羥基保護的哌啶溴化物B，縮合得到羥基保護的縮合物V，然后分別采用鈀碳催 化加氫和酸去除保護劑CBZ和R,，此工藝不但采用了昂貴的催化劑合成羥基保護的哌啶溴化 物B，收率低，因此該工藝只適合實驗室合成制備常山酮衍生物，無法應用到工業生產中。
<formula>formula see original document page 5</formula>在中國專利ZL200410045471禾盯anigucWT.等(Org.Lett.,2000,2, 3193)報道，以哌蛇結 構的環氧化合物C為關鍵中間體，與喹啉酮縮合，再經Dess-Martin氧化得到縮合物V，然后 釆用氫化或酸去除保護劑得到常山酮類衍生物。此線路不但需要10歩反應得到環氧化合物3， 而且工藝中使用了稀有金屬，總產率11%。而且，使用了RCM反應和稀有金屬的使用限制了此路線的工業化生產
，， Febrifugine X=H. Y=I1;
V R， = Me, Et, CH2Wi. &
Halofogi畫e X= Br.Y=CI;
所以，開發一種有效而簡單的脫除縮合物(II)的保護基CBZ的生產工藝，是解決采用 化學方法合成常山酮的關鍵。本發明首次采用了一種以Ni-B非晶態合金為催化劑，催化氫化
脫除保護基CBZ的生產工藝。
發明內容
本發明針對現有技術中的不足，提出一種效率更高、工藝相對簡便的生產方法。
本發明采用的技術方案如K: 一種如式(I )所示的3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制備方法，式(II)所示的縮合物在Ni-B非品態合金催 化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.1 1.0MPa，于10 60'C充分反應，過濾 催化劑，濾液減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，得3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I )粗品，所述粗品經精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I )。所述Ni-B非晶態合金催化劑是將 Ni-B非品態合金負載于氧化鋁或沸石載體上制成的負載量為1.0 20.0%的催化劑，所述Ni-B 非晶態合金催化劑與縮合物(II)所示的質量比為1: 10 40;所述催化加氫溶劑為0.1~0.4N 的酸的含水醇溶液。
本發明是通過下述具體技術方案得以實現的
一種常山酮衍生物的制備方法，其特征是包括下述步驟
(1)式(II )所示的縮合物為原料，在Ni-B非晶態合金催化劑存在下，在催化加氫溶劑中， 控制氫氣壓力為0.1 1.0MPa，于10 60。C條件下反應12 35小時，本發明中所述催化加氫反應 時間可根據液相色譜跟蹤，視原料反應完全而定，如下式負載Ni-B催化劑
H2， 0.卜1.0MPa 催化加氫溶液
Y
II
常山酮及衍生物
X= Br,Y= CI;
通過以上工藝，氫化得到粗產品中的雙鍵還原產物C3、脫鹵產物CI和C2的含量低， 可以通過精制得到高純度的產品3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮
衍生物。
所述Ni-B非晶態合金催化劑是將Ni-B非晶態合金負載于氧化鋁或沸石載體上制成的負載 量為l.0-20.0%的催化劑，其中按重量百分比計算；
所述Ni-B非晶態合金催化劑與縮合物(II)所示的重量比為l: 10-40;
所述催化加氫溶劑為0.1 0.4N的酸的含水醇溶液，其中催化加氫溶劑的質量用量為縮合 物(II)物質量的8 20倍；
所述Ni-B非晶態合金催化劑的制備如下在水溶劑中加入鎳鹽至溶解；再加入氧化鋁或
沸石的負載物；在0 3(TC時，逐滴加入KBH4溶液；反應結束后過濾，把沉淀物用去離子水 洗滌至pH為6.5 7.5，最后保存在無水乙醇中備用；其中的鎳鹽為Ni(N03)2、NiCb或Ni(S04)2 中的一種；
(2) 過濾催化劑，濾液經后處理得3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑 啉酮衍生物(I )粗品；
(3) 所述粗品經精制得到3-卩-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生 物(I );
精制過程如下將得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮衍
生物粗品加入到重結品溶劑中，進行回流8小時以上，進行活性炭脫色，在0 40"C條件下結 晶3 8小時；即可得精制產品；
重結晶過程中選用的重結晶溶劑為醇、水和鹵代烴組成的混合溶液，混合溶劑的用量為 3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮衍生物粗品重量的5~15倍；
其中重結晶中所用的混合溶劑的配比是，醇水鹵代烴的質量比為1: 0.1 0.3: 0.05~0.2; 其中重結晶中溶劑使用的醇為C1 C4的醇；
其中重結晶中溶劑使用的鹵代烴為二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙烷或四氯化碳中的一種。
在本發明的制備方法中，作為優選所述的催化劑是Ni-B非晶態合金催化劑負載于氧化鋁 或沸石載體上制成的負載量為1.0~10.0%。
作為優選，本發明的制備方法中所述的Ni-B非晶態合金催化劑與縮合物(II)所示的重
量比為1: 10 20。
作為優選，本發明的制備方法中所述的負載于氧化鋁或沸石載體上制成的Ni-B非品態合 金催化劑重復使用的次數為5~10次。
作為優選，本發明的制備方法中所述的催化加氫溶劑的質量用量為縮合物(II)物質量 的8 15倍。
作為優選，本發明的制備方法中所述的催化加氫溶劑中的酸為H2S04、鹽酸、甲酸或醋 酸中一種。
作為優選，本發明的制備方法中所述催化加氫溶劑為0.4N的酸的含水醇溶液，其中的醇 為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇或戊醇中的一種； 所述含水醇溶液中水質量為醇質量的5~30%。
作為優選，本發明的制備方法中所述的催化加氫時的氫氣壓力為0.1 0.6Mpa，催化加氫 溫度為10~60°C。
作為優選，本發明的制備方法中所述的催化加氫反應吋間為15 25小時。
作為優選，本發明的制備方法中歩驟(2)中所述的Ni-B非晶態合金催化劑的制備過程 中鎳鹽、載體、KBH4的摩爾比為0.02~1.0: 0.8 1.2: 1.0，還原反應的溫度為0 l(TC。
作為優選，本發明的制備方法中歩驟(3)中所述的重結晶過程中選用的重結品溶劑為醇、 水和鹵代烴組成的混合溶液，混合溶劑的用量為3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
作為優選，本發明的制備方法中歩驟(3)中所述重結晶中溶劑使用的醇為甲醇、乙醇、 異丙醇或丙醇中的一種。
作為優選，本發明的制備方法中歩驟(3)中所述的結晶溫度為(K15'C;結晶時間為3-5 小時。
與現有技術相比，本發明的有益效果為
(1) 本發明采用了負載于氧化鋁或沸石載體上制成的Ni-B非晶態合金催化劑可重復使用 不失活性，在常低壓進行催化加氫，有效的抑制副產物的生成，大大提高了反應的選擇性。
(2) 本發明提供了一種簡單的精制方法，提高了產品質量，適合大規模工業化生產。
具體實施方式
下面是關于Ni-B非晶態合金催化劑的制備 實施例l
在四口燒瓶中加入0.67mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化鋁，在0'C，在攪拌下逐滴加入 1.0mol的KBH4溶液。滴加結束后，反應至無氣體放出，停止反應。過濾，將黑色沉淀用去 離子水反復洗滌至pH:7，然后用無水乙醇洗滌4次，最后保存在無水乙醇中備用。
實施例2
在四口燒瓶中加入0.33mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在10'C ，在攪拌下逐滴加入l.Omol 的KBH4溶液。滴加結束后，反應至無氣體放出，停止反應。過濾，將黑色沉淀用去離子水 反復洗滌至pH-7.2，然后用無水乙醇洗滌6次，最后保存在無水乙醇中備用。
實施例3
在四口燒瓶中加入0.033mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化鋁，在10。C，在攪拌下逐滴加入 1.0mol的KBH4溶液。滴加結束后，反應至無氣體放出，停止反應。過濾，將黑色沉淀用去 離子水反復洗滌至pH^7.4，然后用無水乙醇洗滌8次，最后保存在無水乙醇中備用。
實施例4
在四口燒瓶中加入0.1mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在3(TC，在攪拌下逐滴加入l.Omol 的KBH4溶液。滴加結束后，反應至無氣體放出，停止反應。過濾，將黑色沉淀用去離子水 反復洗滌至pH-6.5，然后用無水乙醇洗滌6次，最后保存在無水乙醇中備用。
實施例5
在四口燒瓶中加入0.5mo1的Ni(N03)2，加入100g的氧化鋁，在10°C，在攪拌下逐滴加 入1.0mol的KBH4溶液。滴加結束后，反應至無氣體放出，停止反應。過濾，將黑色沉淀用 去離子水反復洗滌至pH二6.8，然后用無水乙醇洗滌9次，最后保存在無水乙醇中備用。
實施例6
取20g的縮合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基〗甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用160g的0.4N硫酸的甲醇溶解(含水量為5%)，加入2g負載于氧化鋁 負載含量為1.0。/。的Ni-B非晶態合金催化劑(實施例l中所制備的)，在1(TC， O.lMpa的氫氣 壓力下加氫，反應35小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的甲醇洗滌催化劑，減 壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10,室溫攪拌過濾得到3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌 啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率65.2%，高效液相含量，93.2%， Cl:4.2%;
實施例7
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲量為10%)溶解，加入lg負載于沸石負 載含量為5.0X的Ni-B非晶態合金催化劑(實施例2中所制備的)，在6(TC， 0.3MPa的氫氣壓 力下加氫，反應12小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的乙醇洗滌催化劑，減壓 回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶 基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率52.1%，高效液相含量，71.2%， Cl:3.2%; 實施例8
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹啤啉酮，用400g的0.4N甲酸的異丙醇(含水量為15%)溶解，加入0.8g負載 于氧化鋁負載含量為8.0X的Ni-B非品態合金催化劑(實施例3中所制備的)，在30'C， 0.5MPa 的氫氣壓力下加氫，反應10小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的異丙醇洗滌催 化劑，減壓回收溶劑，加入350ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到7-溴-6-氯 -3-[3-[(211，38)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3印-喹嗶啉酮(I )粗品。收率76.3%,高效液 相含量，92.2%， Cl:0.8%; C2: 3.8%; C3: 1.2%;
實施例9
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用300g的0.4N醋酸的正丁醇(含水量為30%)溶解，加入0.5g負載于氧 化鋁負載含量為10.0X的Ni-B非品態合金催化劑(實施例4中所制備的)，在5(TC， l.OMPa 的氫氣壓力下加氫，反應25時小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的正丁醇洗滌 催化劑，減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到3-[3-[(211,33)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率85.2%，高效液相含量，94.2%， Cl:2.9%;
實施例IO
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲 基]-4(3H)-喹唑啉酮，用200g的0.1N醋酸的異丁醇(含水量為25%)溶解，加入0.8g負載于沸 石負載含量為20.0X的Ni-B非晶態合金催化劑(實施例5中所制備的)，在4(TC， 0.8MPa的氫 氣壓力下加氫，反應15小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的異丁醇洗滌催化劑， 減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率82.5%，高效液相含量，94.2%， Cl: 1.2%;
實施例ll
取20g縮合物(II ) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃射3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹嘩啉酮，用250g的0.3N &804醋酸的叔丁醇(含水量為20%)溶解，加入1.2g負載于氧化鋁負載含量為15.0X的Ni-B非晶態合金催化劑，在4(TC， 0.6MPa的氫氣壓力下加 氫，反應20小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的叔丁醇洗滌催化劑， 減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率78.5%，高效液相含量，93.6%， Cl: 0.6%; C2: 3.1%; C3: 1.5%; 實施例12
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌哫 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用350g的0.4N鹽酸的戊醇(含水量為10%)溶解，加入2g負載于沸 石負載含量為5.0X的Ni-B非品態合金催化劑，在5(TC， l.OMPa的氫氣壓力下加氫，反應20小 時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的戊醇洗滌催化劑，減壓回收溶劑，加入300ml 水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率80.5%，高效液相含量，94.6%, Cl:0.6%; C2:2.5%; C3: 1.1%;
實施例13
取20g縮合物(II ) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的甲醇(含水量為10%)溶解，加入2g負載于氧 化鋁負載含量為8.0X的Ni-B非晶態合金催化劑，在60。C， l.OMPa的氫氣壓力下加氫，反應25 小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的甲醇洗滌催化劑，減壓回收溶劑，加入300ml 水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙 基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率83.5%，高效液相含量，95.0%， Cl:0.4%; C2: 1.5%;
C3: 1.0%;;
實施例14
取20g縮合物(II) ， 7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶 基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的乙醇(含水量為10%)溶解，加入1.5g負載于 氧化鋁負載含量為10.0X的Ni-B非晶態合金催化劑，在50。C， l.OMPa的氫氣壓力下加氫，反 應30小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的乙醇洗滌催化劑，減壓回收溶劑，加 入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率84.1%，高效液相含量，95.5%， Cl: 0.5%; C2: 1.6%; C3: 1.1%;;
實施例15
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR，7aS)-N-芐氧幾基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹嘩啉酮，用300g的0.4N醋酸的異丙醇(含水量為10%)溶解，加入1.5g負載于氧化鋁負載含量為10.0X的Ni-B非品態合金催化劑，在60'C， l.OMPa的氫氣壓力下加氫，反應30小時，過濾回收Ni-B非晶態合金催化劑，用50ml的異丙醇洗滌催化劑，減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹嘩啉酮(I )粗品。收率87.2%，高效液相含量，95.4%， Cl:2.1%;實施例16
取20g縮合物(II) ， 3-[[(3aR,7aS)-N-芐氧羰基-2-羥基-八氫呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N甲酸的乙醇(含水量為10%)溶解，加入2g負載于氧化鋁負載含量為10.0X的Ni-B非晶態合金催化劑，在50。C， l.OMPa的氫氣壓力下加氫，反應25小時，過濾回收Ni-B非品態合金催化劑，用50ml的乙醇洗漆催化劑，減壓回收溶劑，加入300ml水，調節PH值至9 10，室溫攪拌過濾得到3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品。收率89.1%，高效液相含量，95.8%， Cl:2線
實施例17
在重結晶反應釜內加入3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入250g混合溶劑，混合溶劑為甲醇217g，水22g， 二氯甲烷llg，回流8小時后，加入少量活性炭脫色后，在4(TC下攪拌結晶8小時，即得產品3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹嘩啉酮(I)，收率72.7%，高效液相含量，98.2%, Cl:0.2%。
實施例18
在重結晶反應釜內加入3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入500g混合溶劑，混合溶劑為乙醇333g，水100g，三氯甲垸76g，回流8小時后，加入少量活性炭脫色后，在3(TC下攪拌結晶8小時，即得產品3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率78.1%，高效液相含量，98.6%， Cl:0.6%。
實施例19
在重結晶反應釜內加入3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入750g混合溶劑，混合溶劑為異丙醇577g，水58g，四氯化碳115g，回流5小時后，加入少量活性炭脫色后，在15。C下攪拌結晶8小時，即得產品3-[3-[(211,33)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率73.5%，高效液相含量，97.9%， Cl:0.2%
實施例20
在重結晶反應釜內加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )粗品50g，加入750g混合溶劑，混合溶劑為丙醇555g，水167g， 二氯乙垸28g，回流8小時后，加入少量活性炭脫色后，在15'C下攪拌結晶3小時，即得產品7-溴-6-氯-3-[3-[(211,33)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(311)-喹唑啉酮(I )，收率76.8%，高效液相含量，97.9%， Cl:0.3%; C2:0.9%; C3:0.4%;實施例21
在重結晶反應釜內加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹啤啉酮(I )粗品50g，加入300g混合溶劑，混合溶劑為異丙醇230g，水46g， 二氯乙垸24g，回流8小時后，加入少量活性炭脫色后，在0。C下攪拌結品5小時，即得產品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I )，收率85.8%，高效液相含量，98.9%， Cl:0.2%: C2:0.3%; C3: 0.1%;
實施例22
在重結晶反應釜內加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(II)粗品50g，加入500g混合溶劑，混合溶劑為乙醇370g，水lllg， 二氯乙烷19g，回流8小時后，加入少量活性炭脫色后，在(TC下攪拌結晶3小時，即得產品7-溴-6-氯-3-[3-[(211,33)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3印-喹唑啉酮(I )，收率87.9%，高效液相含量，99.0%， Cl:0.1%; C2:0.2%; C3:0.1%。
權利要求
1、一種常山酮衍生物的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)式(II)所示的縮合物為原料，在Ni-B非晶態合金催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.1～1.0MPa，于10～60℃條件下反應12～35小時，如下式 常山酮及衍生物 X＝H，Y＝H； X＝Br，Y＝Cl；所述Ni-B非晶態合金催化劑是將Ni-B非晶態合金負載于氧化鋁或沸石載體上制成的負載量為1.0～20.0％的催化劑，其中按重量百分比計算；所述Ni-B非晶態合金催化劑與縮合物(II)所示的重量比為1∶10～40；所述催化加氫溶劑為0.1～0.6N的酸的含水醇溶液，其中催化加氫溶劑的質量用量為縮合物(II)物質量的8～20倍；所述Ni-B非晶態合金催化劑的制備如下在水溶劑中加入鎳鹽至溶解；再加入負載物氧化鋁或沸石；在0～30℃時，逐滴加入KBH4溶液；反應結束后過濾，把沉淀物用去離子水洗滌至pH為6.5～7.5，最后保存在無水乙醇中備用；其中的鎳鹽為Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一種；(2)過濾催化劑，濾液經后處理得3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品；(3)所述粗品經精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)；精制過程如下將得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重結晶溶劑中，進行回流8小時以上，進行活性炭脫色，在0～40℃條件下結晶3～8小時；即可得精制產品；重結晶過程中選用的重結晶溶劑為醇、水和鹵代烴組成的混合溶液，混合溶劑的用量為3-[3-[(2R，3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～15倍；其中重結晶中所用的混合溶劑的配比是，醇∶水∶鹵代烴的質量比為1∶0.1～0.3∶0.05～0.2；其中重結晶中溶劑使用的醇為C1～C4的醇；其中重結晶中溶劑使用的鹵代烴為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一種。
2、 根據權利要求所述的制備方法，其特征在丁所述的催化劑是Ni-B非品態合金催化劑 負載于氧化鋁或沸石載體上制成的負載量為1.0 10.0% 。
3、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在十所述的Ni-B非品態合金催化劑與縮合 物(II)所示的重量比為1: 10 20。
4、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的負載于氧化鋁或沸石載體上制成 的Ni-B非晶態合金催化劑重復使用的次數為5~10次。
5、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫溶劑的質量用量為縮合 物(II)物質量的8 15倍。
6、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫溶劑中的酸為H2S04、 鹽酸、甲酸或醋酸中一種。
7、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述催化加氫溶劑為0.1 0.4N的酸的 含水醇溶液，其中的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇或戊醇中的一種；所述含水醇溶液中水質量為醇質量的5 30% 。
8、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫時的氫氣壓力為 0.1 0.6Mpa，催化加氧溫度為10~60°C。
9、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫反應時問為15 25小時。
10、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于歩驟(2)中所述的Ni-B非晶態合金 催化劑的制備過程中鎳鹽、載體、KBH4的摩爾比為0.02 1.0: 0.8 1.2: 1.0，還原反應的溫 度為0 10'C。
11、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的重結晶過程中選用 的重結晶溶劑為醇、水和鹵代烴組成的混合溶液，混合溶劑的用量為3-[3-[(2R,3S)-3-羥基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹嘩啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
12、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于歩驟(3)中所述重結品中溶劑使用的 醇為甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇中的一種。
13、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的結晶溫度為0 15'C; 結品時間為3~5小時。
全文摘要
本發明涉及一種常山酮衍生物的制備方法。本發明公開了一種化學制備方法，尤其是指一種特異性的I型前膠原表達的抑制劑藥物的制備方法。本發明是通過式(II)所示的縮合物在Ni-B非晶態合金催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.1～1.0MPa，于10～60℃條件下反應12～35小時，然后過濾催化劑，濾液減壓回收溶劑，進行調節pH值，可得式(I)粗品，所述(I)粗品經精制式(I)的精制品。本發明的優點是有效的抑制副產物的生成，大大提高了反應的選擇性。本發明提供了一種簡單的精制方法，提高了產品質量，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07D401/06GK101648942SQ20091015269
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月21日 優先權日2009年9月21日
發明者王孝麒 申請人:王孝麒