在疼痛的治療中用作鈉或鈣通道阻斷劑的雜芳基氨基磺?；交苌锏闹谱鞣椒?
                            
            
                            
            文檔序號(hào)：3564658閱讀：1617來源：國(guó)知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：在疼痛的治療中用作鈉或鈣通道阻斷劑的雜芳基氨基磺?；交苌锏闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
              本發(fā)明涉及可用作電壓-門控鈉通道和鈣通道的抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種障礙的方法。
            
 
            
背景技術(shù)：
              Na通道是所有可興奮細(xì)胞產(chǎn)生作用電位的核心，例如神經(jīng)元和肌細(xì)胞。它們?cè)诳膳d奮組織中扮演關(guān)鍵角色，包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們?cè)诙喾N疾病狀態(tài)中扮演關(guān)鍵角色，例如癲癇(參見，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91))、疼痛(參見，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci U SA 96(14)7635-9 and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review″J Rehabil Res Dev 37(5)517-28)、肌強(qiáng)直(參見，Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci 21(5)S953-61和Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol 15(5)545-52)、共濟(jì)失調(diào)(參見，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp 24172-81)、多發(fā)性硬化(參見，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensoryneuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergic encephalomyelitisand humans with multiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci U S A97(21)11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinje cells″Brain Res 959(2)235-42)、腸易激(參見，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents incolon sensory neurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol277(6 Pt 1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice″J Neurosci 22(19)8352-6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother 36(5)860-73)。
            
 電壓-門控Na通道包含由9種不同的亞型組成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″Annu Rev Physiol 63871-94)。該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決定性殘基(參見，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″FEBS Lett 259(1)213-6)。
            
 表1(縮寫CNS＝中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS＝外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG＝背根神經(jīng)節(jié)，TG＝三叉神經(jīng)節(jié))      一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負(fù)責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號(hào)。NaV通道的拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號(hào)，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain 87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(參見，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(參見，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache 41 Suppl 1S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)和卡馬西平(參見，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology 59(5 Suppl 2)S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動(dòng)物模型的疼痛。
            
 在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺過敏(對(duì)一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化對(duì)神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，NaV電流的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機(jī)理(參見，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63871-94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)有若干動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓-門控鈉通道。TTX-耐受性電流對(duì)微摩爾濃度的河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動(dòng)力學(xué)和更高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元亞群的限制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細(xì)胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達(dá)；引起小直徑的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對(duì)辣椒堿有響應(yīng)。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖維上被表達(dá)，在感受脊髓傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。
            
 靶向于TTX-耐受性鈉通道獨(dú)特區(qū)域(NaV1.8)的反義寡-脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)17-20)。最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在評(píng)估動(dòng)物對(duì)致炎劑角叉菜膠的響應(yīng)的試驗(yàn)中，該突變具有痛覺缺失效應(yīng)(參見，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″Nat Neurosci 2(6)541-8)。另外，在這些動(dòng)物中觀察到機(jī)械與溫度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突變體所顯示的痛覺缺失與關(guān)于TTX-耐受性電流在傷害感受中的角色的觀察結(jié)果是一致的。
            
 免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)都已顯示，鈉通道NaV1.8選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature 379(6562)257-62)。這些神經(jīng)元的主要角色是感受傷害刺激的檢測(cè)和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了NaV1.8在神經(jīng)病性疼痛中的角色(Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain 95(1-2)143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314201-13)。NaV1.8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖維被上調(diào)。反義處理預(yù)防NaV1.8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了NaV1.8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測(cè)和傳遞中的角色。
            
 在神經(jīng)病性疼痛狀態(tài)中，存在Na通道分布和亞型的改造。在受損的神經(jīng)中，NaV1.8和NaV1.9的表達(dá)大大減少了，而TTX敏感性亞單位NaV1.3的表達(dá)在動(dòng)物神經(jīng)病性疼痛模型中被顯著上調(diào)(參見，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″Plasticity of sodiumchannel expression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.″Pain 83(3)591-600；和Kim，C.H.，Youngsuk，O.，等人(2001)“The changes inexpression of three subtypes of TTX sensitive sodium channelsin sensory neurons after spinal nerve ligation.”Mol.Brain Res.95153-61)。在繼神經(jīng)損傷之后的動(dòng)物模型中，NaV1.3增加的時(shí)間過程平行于異常性疼痛的出現(xiàn)。在大鼠糖尿病性神經(jīng)病模型中也觀察到NaV1.3轉(zhuǎn)錄的上調(diào)(參見，Craner，M.J.，Klein，J.P.等人(2002)“Changes of sodium channel expression in experimentalpainful diabetic neuropathy.”Ann Neurol.52(6)786-92)。NaV1.3的生物物理學(xué)的特有之處在于在動(dòng)作電位后的失活之后顯示非?？斓脑倩罨饔?。這產(chǎn)生持續(xù)的高發(fā)放速率，在受損的神經(jīng)中經(jīng)常見到(參見，Cummins，T.R.，F(xiàn).Aglieco，等人(2001)″Nav1.3sodium channelsrapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences after expressionin a mammalian cell line and in spinal sensory neurons″JNeurosci 21(16)5952-61)。人NaV1.3通道蛋白在人的中樞與外周系統(tǒng)中被表達(dá)(參見，Chen，Y.H.，Dale，T.J.，等人(2000)“Cloning，distribution and functional analysis of the type IIIsodium channel from human brain.”Eur.J.Neurosci.124281-89)。此外，在外周中，NaV1.3通道蛋白在受損傷的而非未受損傷的人神經(jīng)中是可檢測(cè)的，表明NaV1.3也在人類的病理生理?xiàng)l件下扮演重要的生理角色。既然NaV1.3通道表達(dá)增加與神經(jīng)元興奮性過高之間密切相關(guān)，NaV1.3通道的抑制劑、特別是選擇性抑制劑因此可能在疼痛性神經(jīng)病的治療中提供有效的治療劑，比非選擇性Na+通道抑制劑減少了不良的副作用。與之相似，NaV1.3過度表達(dá)也可能與癲癇神經(jīng)元活性增加有關(guān)，它在癲癇者的海馬錐體神經(jīng)元中被顯著上調(diào)(參見，Whitaker，W.R.J.，F(xiàn)aull，M.，等人(2001)“Changes in the mRNAsencoding voltage-gated sodium channel types II and III in humanepileptic hippocampus.”Neurosci.106(2)275-285)；對(duì)NaV1.3具有一定選擇性的抑制劑也可能是特別誘人的抗驚厥劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
            
 NaV1.9與NaV1.8相似，它也選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，F(xiàn)ang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.”J.Neurosci 22(17)7425-33)。它具有緩慢的失活速率和就活化而言左移的電壓依賴性(參見，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9a sodium channel with uniqueproperties″Trends Neurosci 25(5)253-9)。這兩種生物物理學(xué)性質(zhì)允許NaV1.9在建立感受傷害神經(jīng)元的靜息膜電位中起作用。表達(dá)NaV1.9的細(xì)胞的靜息膜電位在-55至-50mV范圍內(nèi)，而大多數(shù)其他外周與中樞神經(jīng)元為-65mV。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是由于持續(xù)低水平的NaV1.9通道活化。這種去極化允許神經(jīng)元更容易達(dá)到響應(yīng)于感受傷害刺激而發(fā)放動(dòng)作電位的閾值。阻滯NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激檢測(cè)的調(diào)定點(diǎn)中起重要作用。
            
 在慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神經(jīng)末梢可能變得腫脹和過敏，即使對(duì)溫和或甚至沒有刺激也表現(xiàn)高頻率的動(dòng)作電位發(fā)放。這些病理性神經(jīng)腫脹被稱為神經(jīng)瘤，在其中被表達(dá)的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(參見，Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful humanneuroma-evidence from immunocytochemistry″Acta Neurochir(Wien)144(8)803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中被表達(dá)，并且對(duì)見于這些細(xì)胞中的小TTX敏感性組分有貢獻(xiàn)。除了它在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的角色以外，NaV1.7特別因此還可能是潛在的疼痛靶(參見，Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structure and functional expression of a new memberof the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells″Embo J 14(6)1084-90)。
            
 NaV1.1(參見，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.″Neurology 57(4)703-5)和NaV1.2(參見，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″A missensemutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)6384-9)已與癲癇病癥有聯(lián)系，包括熱性發(fā)作。在NaV1.1中有9種以上基因突變與熱性發(fā)作有關(guān)(參見，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″Novartis Found Symp 24172-81)。
            
 已經(jīng)開發(fā)了NaV1.5拮抗劑，用于治療心律失常。NaV1.5中產(chǎn)生更大的電流非失活性組分的基因缺陷已與人類QT延長(zhǎng)聯(lián)系起來，口服有效的局部麻醉劑美西律已被用于治療這種病癥(參見，Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″J Clin Invest 99(7)1714-20)。
            
 目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試用于癲癇(參見，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91)；急性(參見，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(參見，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the managementof chronic pain″Pharmacotherapy 21(9)1070-81)、炎性(參見，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+ currents andinflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)7645-9)與神經(jīng)病性疼痛(參見，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain″Novartis Found Symp 241189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nerve section″ActaAnaesthesiol Scand 46(10)1261-4)；心律失常(參見，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutanthuman Na+ channels″Circ Res 79(1)103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels″J Clin Invest 99(7)1714-20)；神經(jīng)保護(hù)(參見，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″AdvPharmacol 3947-98)和用作麻醉劑(參見，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″Novartis Found Symp 241189-201)。
            
 電壓-門控的鈣通道是跨膜、多亞單位的蛋白質(zhì)，響應(yīng)于膜的去極化而開放，允許Ca從細(xì)胞外環(huán)境進(jìn)入。鈣通道最初是基于通道開放的時(shí)間與電壓-依賴性和對(duì)藥理阻滯的敏感性而分類的。類別有低電壓活化的(主要為T型)或高電壓活化的(L，N，P，Q或R-型)。這種分類流程被基于分子亞單位組成的命名法所代替，總結(jié)在表I中(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。有四種主要的亞單位類型構(gòu)成鈣通道-α1、α2δ、β和γ(參見，De Waard等人Structural and functional diversity ofvoltage-activated calcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α1亞單位是藥理性質(zhì)的主要決定子，含有通道孔和電壓傳感器(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。α1亞單位已知有十種同工型，如表I所示。α2δ亞單位由兩個(gè)二硫化物連接的亞單位α2組成，α2主要是細(xì)胞外的跨膜δ亞單位。α2δ已知有四種同工型，即α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亞單位是非葡基化的胞質(zhì)蛋白，與α1亞單位結(jié)合。已知有四種同工型，稱為β1至β4。γ亞單位是一種跨膜蛋白，已經(jīng)在生物化學(xué)上被分離為CaV1和CaV2通道的組分。已知有至少8種同工型(γ1至γ8)(Kang，M.G.and K.P.Campbell(2003)J.Biol.Chem.27821315-8)。電壓-門控鈣通道的命名法基于α1亞單位成分，如表I所示。每種類型的α1亞單位都能與多種β、α2δ或γ亞單位締合，因此每種CaV類型相當(dāng)于很多不同的亞單位組合。
            
    CaV2電流幾乎僅僅見于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，構(gòu)成突觸前電壓-門控鈣電流的主要形式。突觸前動(dòng)作電位導(dǎo)致通道開放，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放完全依賴于隨后的鈣進(jìn)入。因而，CaV2通道在介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用。
            
 CaV2.1和CaV2.2分別含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高親和性結(jié)合位點(diǎn)，這些肽已經(jīng)用于測(cè)定每種通道類型的分布和功能。CaV2.2在來自后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元和后角I與II層神經(jīng)元的突觸前神經(jīng)末梢被高度表達(dá)(Westenbroek，R.E.，等人(1998)J.Neurosci.186319-30；Cizkova，D，等人(2002)Exp.BrainRes.147456-63)。在脊髓第二與第三中間神經(jīng)元之間的突觸前末梢也發(fā)現(xiàn)了CaV2.2通道。兩種神經(jīng)傳遞位點(diǎn)在延遲疼痛信息至腦中是非常重要的。
            
 疼痛可以大致分為三種不同的類型急性、炎性和神經(jīng)病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能產(chǎn)生組織損害的刺激影響中發(fā)揮重要的保護(hù)功能。如果不加注意的話，若干溫度、機(jī)械或化學(xué)輸入具有對(duì)生物導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害的潛力。急性疼痛發(fā)揮快速移除個(gè)體的損害性環(huán)境的作用。急性疼痛由于其非常的屬性，一般是短暫持續(xù)的和強(qiáng)烈的。另一方面，炎性疼痛可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，它的強(qiáng)度是更高等級(jí)的。炎癥可以發(fā)生于多種原因，包括組織損害、自體免疫應(yīng)答和病原侵入。炎性疼痛受到多種在炎癥期間釋放的物質(zhì)的介導(dǎo)，包括P物質(zhì)、組胺、酸、前列腺素、緩激肽、CGRP、細(xì)胞因子、ATP和其他試劑(Julius，D.and A.I.Basbaum(2001)Nature 413(6852)203-10)。第三類疼痛是神經(jīng)病性的，涉及由神經(jīng)損傷或病毒感染引起的神經(jīng)損害，導(dǎo)致神經(jīng)元蛋白質(zhì)與線路改組，形成病理性“敏化”狀態(tài)，能夠產(chǎn)生持續(xù)數(shù)年的慢性疼痛。這種類型的疼痛不提供適應(yīng)性益處，是特別難以用現(xiàn)有療法治療的。
            
 疼痛、特別是神經(jīng)病性與頑固性疼痛是遠(yuǎn)未得到滿足的醫(yī)藥需求。數(shù)以百萬計(jì)的個(gè)體患有嚴(yán)重的疼痛，沒有被當(dāng)前的治療劑所良好地控制。當(dāng)前用于治療疼痛的藥物包括NSAIDS、COX-2抑制劑、類阿片、三環(huán)抗抑郁劑和抗驚厥劑。神經(jīng)病性疼痛已經(jīng)是特別難以治療的，因?yàn)樗鼘?duì)直至達(dá)到高劑量的類阿片都沒有良好的響應(yīng)。加巴噴丁是目前治療神經(jīng)病性疼痛所可取的治療劑，不過它僅對(duì)60％的患者有效，而且顯示適度的功效。不過，該藥物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，不過在更高劑量下鎮(zhèn)靜作用是一個(gè)問題。
            
 齊考諾肽(Ziconotide)研究驗(yàn)證了CaV2.2是神經(jīng)病性疼痛的治療靶，(齊考諾肽也稱ω-芋螺毒素-MVIIA)，是這種通道的選擇性肽阻滯劑(Bowersox，S.S.，等人(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.2791243-9；Jain，K.K.(2000)Exp.Opin.Invest.Drugs 92403-10；Vanegas，H.and H.Schaible(2000)Pain 859-18)。在人類中，齊考諾肽的鞘內(nèi)輸注對(duì)頑固性疼痛、癌癥疼痛、類阿片耐受性疼痛和神經(jīng)病性疼痛的治療是有效的。該毒素治療人類疼痛具有85％的成功率，效力大于嗎啡?？诜行У腃aV2.2拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有相似的功效，無需鞘內(nèi)輸注。CaV2.1和CaV2.3也位于感受傷害的途徑的神經(jīng)元中，這些通道的拮抗劑可能用于治療疼痛。
            
 CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗劑應(yīng)當(dāng)也可用于治療其他表面上牽涉過量鈣進(jìn)入的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。腦缺血和中風(fēng)與由神經(jīng)元去極化引起的過量鈣進(jìn)入有關(guān)。CaV2.2拮抗劑齊考諾肽有效減少實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗劑可能用于治療中風(fēng)。同樣，減少過量鈣流入神經(jīng)元可以用于治療癲癇、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆與其他種類癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、記憶缺失或者由中毒或其他毒性物質(zhì)所致神經(jīng)元損傷。
            
 CaV2.2也介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)從交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中釋放，拮抗劑可能用于治療心血管疾病，例如高血壓、心律失常、心絞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
            
 不過，如上文所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要開發(fā)其他Na通道拮抗劑和Ca通道拮抗劑，優(yōu)選具有更高效力和更少副作用的那些。
            
 
            

            發(fā)明內(nèi)容
            
   現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用作電壓-門控鈉和/或鈣通道的抑制劑。這些化合物具有通式I   T-L1-A-L2-Z   (I)   或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中   L1是-(X1)p-(X2)q-Ry-，其中   X1是O、S或NRX；   p是0或1；   q是0或1；   RX是H或R2；   X2是R2；   Ry是-C(O)-NR2-；或者   L2和Ry獨(dú)立地選自O(shè)C(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；   Z是氫、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；   T是脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；   A是芳基或雜芳基環(huán)；   其中每個(gè)T、A和Z可選地包含至多4個(gè)適合的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種疾病、障礙或癥狀或者減輕其嚴(yán)重性，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥狀、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。
            
 
            

            

            
   圖1(圖1-1至圖1-122)描繪本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。
            
 
            

            發(fā)明內(nèi)容
            
   按照一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供可用于抑制鈉和/或鈣通道的式(I)化合物   T-L1-A-L2-Z(I)   或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中   L1是-(X1)p-(X2)q-Ry-，其中   X1是O、S或NRX；   p是0或1；   q是0或1；   RX是H或R2；   X2是R2；   Ry是-C(O)-NR2-；或者   L2和Ry獨(dú)立地選自O(shè)C(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；   Z是氫、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；   T是脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；   A是芳基或雜芳基環(huán)；   其中每個(gè)T、A和Z可選地包含至多4個(gè)適合的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 按照一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供式I’化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中   X1是O、S或NRX；   p是0或1；   q是0或1；   RX是H或R2；   X2是一條鍵R2；   L2選自O(shè)C(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；   Z是環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；   T是脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；   A是芳基或雜芳基環(huán)；   其中每個(gè)T、A和Z可選地被至多4個(gè)適合的取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照the Periodic Table ofthe Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito1999和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其全部?jī)?nèi)容引用在此作為參考。
            
 如本文所描述的，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上文的一般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭“可選被取代的”可與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)代替。除非有相反指定，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物生成的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測(cè)、優(yōu)選回收、純化和使用的條件處理時(shí)基本上不改變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒有水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周時(shí)基本上沒有改變的化合物。
            
 本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非有相反指定，脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。術(shù)語“環(huán)脂族基團(tuán)”表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的，具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。在有些實(shí)施方式中，“環(huán)脂族基團(tuán)”表示單環(huán)C3-8烴或二環(huán)C8-12烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的，具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)具有3-7個(gè)成員。
            
 除非有相反指定，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。雜環(huán)可以是飽和的或者可以含有一條或多條不飽和鍵。在有些實(shí)施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。
            
 術(shù)語“雜原子”表示氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
            
 本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。
            
 本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。
            
 單獨(dú)或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。
            
 單獨(dú)或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
            
 術(shù)語“亞烷基鏈”表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，并且具有兩個(gè)與分子其余部分連接的點(diǎn)。
            
 除非有相反規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非有相反規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非有相反規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，p是0，且q是0。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，p是0，且q是1。或者，p是1，且q是0。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，p是1，且q是1。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，X1是O或NRX。更優(yōu)選地，X1是O。按照另一種實(shí)施方式，X1是NRX；優(yōu)選地，RX是H?；蛘撸琗1是S。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，X2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。更優(yōu)選地，X2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。優(yōu)選的X2包括C1-4烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
            
 按照式(I)的優(yōu)選實(shí)施方式，Ry是-C(O)-NH-或-C(O)-NR2-。更優(yōu)選地，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。更優(yōu)選地，Ry是-C(O)-NH-。
            
 在一種實(shí)施方式中，L2選自N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)或NR6C(O)N(R6)。
            
 在另一種實(shí)施方式中，L2選自N(R6)SO2、SO2N(R6)、C(O)N(R6)、NR6C(O)、NR6C(O)O、OC(O)NR6或NR6C(O)N(R6)。優(yōu)選地，R6是氫。
            
 在另一種實(shí)施方式中，L2選自NHSO2、SO2NH、C(O)NH或NHC(O)。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，Z是環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。
            
 按照式(I)的優(yōu)選實(shí)施方式，Z是芳基或雜芳基。更優(yōu)選地，Z是苯基或萘基。按照更優(yōu)選的實(shí)施方式，Z是雜芳基。更優(yōu)選地，Z選自噻唑、異噻唑、噻二唑、噻吩、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、三唑、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪或吡咯基。
            
 按照式(I)的優(yōu)選實(shí)施方式，A是芳基。更優(yōu)選地，A是苯基或萘基。最優(yōu)選地，A是苯基。
            
 按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，A是雜芳基。更優(yōu)選地，A是含有1至3個(gè)雜原子的單環(huán)芳族環(huán)。更優(yōu)選地，A是吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或嘧啶基。按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，A是具有至少一個(gè)芳族環(huán)的二環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系含有1-5個(gè)雜原子。更優(yōu)選地，A是喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthylirinyl)或蝶啶基。按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，A是具有至少一個(gè)芳族環(huán)的三環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系含有1-5個(gè)雜原子。更優(yōu)選地，A是二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基。
            
 按照式(I)的優(yōu)選實(shí)施方式，T是脂族基團(tuán)或環(huán)脂族基團(tuán)。按照優(yōu)選的實(shí)施方式，T是脂族基團(tuán)；更優(yōu)選(C1-C6)直鏈或支鏈烷基；更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，T是環(huán)脂族基團(tuán)；更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或金剛烷基。更優(yōu)選地，T是環(huán)丙基、環(huán)己基、降冰片基或金剛烷基。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，T是芳基環(huán)；更優(yōu)選苯基、萘基或蒽基。更優(yōu)選地，T是苯基或萘基。按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，T是雜芳基環(huán)；更優(yōu)選噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、咔唑基。
            
 在一種實(shí)施方式中，T選自     
            
      其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自可選被R1取代的苯基、鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，T是雜環(huán)；優(yōu)選四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌嗪基或三噻烷基。
            
 按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，R1是氧代基。按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，R1是R6或(CH2)n-Y；更優(yōu)選地，R1是Y(也就是n是0)。
            
 按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)R1取代基取代。
            
 按照一種實(shí)施方式，R1是(CH2)n-Y。或者，R1是Y。優(yōu)選的Y包括鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、S(C1-4脂族基團(tuán))、S(O)(C1-4脂族基團(tuán))、SO2(C1-4脂族基團(tuán))、NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、NR(C1-4脂族基團(tuán))R8、COOH、COO(C1-4脂族基團(tuán))或O(C1-4脂族基團(tuán))。或者，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。
            
 按照另一種實(shí)施方式，R1選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
 按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式   Z是噻唑-2-基；   A是苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基；   L1是-(X1)p-(X2)q-Ry-，其中   X1是O、S或NRX；   p是0或1；   q是0或1；   RX是H或R2；   X2是R2；   Ry是-C(O)-NH-；而   L2是SO2N(R5)或SO2N(R6)。
            
 按照一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供式I-A化合物     
            
      其中   X1是O、S或NRX；   p是0或1；   RX是H或R2；   RN是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1、R4或R5的取代基取代；   X2是C1-3脂族基團(tuán)，可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   Z是5-7元不飽和或芳族環(huán)，具有1-4個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2、N或NH的雜原子；   T是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；   其中每個(gè)Z和T可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   其中與磺?；B接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 在某些實(shí)施方式中，式I或式I-A化合物排除下列   a)若RN都是氫，T是異吲哚-1，3-二酮-2-基，可選地被至多4個(gè)鹵原子取代，則Z不是吡啶基、噻唑-2-基、4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基、2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基、可選被取代的嘧啶-2-基、5-甲基-異噁唑基、3，4-二甲基-異噁唑基或2-甲基-異噁唑基；   b)若RN都是氫，T是  
            
      可選地被至多4個(gè)鹵原子取代，其中Rmm是可選被C1-4烷基取代的苯基或者氫，則Z不是可選被取代的嘧啶-2-基、2-吡啶基或噻唑-2-基；   c)若RN都是氫，X2是-CH2-，p是1，X1是S，T是  
            
      則Z不是3，4-二甲基異噁唑基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基或4，6-二甲基-嘧啶-2-基；   c)若RN都是氫，X2是-CH2-，且X1是S，或者X2是CH＝CH，且X1不存在，而T是可選被取代的  
            
      其中Y’是O、S或NH，則Z不是可選被至多2個(gè)甲基或甲氧基取代的嘧啶基、2-吡啶基、噻唑-2-基、2-甲氧基-吡嗪-3-基、3-氯-噠嗪-6-基、3，4-二甲基-異噁唑基或2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基；   d)若RN都是氫，X2是-CH2-CH2-，X1不存在，T是     
            
      則Z不是噻唑-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基或3，4-二甲基-異噁唑-5-基；   e)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1是O或S，且T是  
            
      其中Y2是O或CH2，則Z不是噻唑-2-基、或4，6-二甲基-嘧啶-2-基或嘧啶-2-基；   f)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1是O，T  
            
      其中Rnn是氫或鹵代基，則Z不是噻唑-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基-異噁唑-3-基；   g)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，T是1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮-4-基，則Z不是5-甲基異噁唑-3-基、噻唑-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或2-吡啶基；   h)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，且T是2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮-2-基，則Z不是吡啶基、噻唑-2-基或可選被取代的嘧啶-2-基；   i)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，且T是金剛烷基或鹵代金剛烷基，則Z不是3，4-二甲基異噁唑-5-基、噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基；   j)下列表A中的化合物排除在外，其中RN是氫   表A      k)下列表B中的化合物排除在外，其中RN是氫     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      其中每個(gè)結(jié)構(gòu)片段中的星號(hào)表示與分子其余部分連接的碳原子；例如，片段—*表示乙基，其中該乙基的第二原子與分子其余部分連接。
            
 在一種實(shí)施方式中，T通過T中的碳環(huán)原子與X1或X2(當(dāng)X1不存在時(shí))連接。
            
 在一種實(shí)施方式中，Z是可選被取代的環(huán)，選自     
            
      在本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
        
            
      其中Z具有至多兩個(gè)選自R1、R2或R5的取代基。
            
 在其他實(shí)施方式中，Z選自     
            
      或者，Z是式i-a。
            
 在其他實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      或者，Z選自  
            
      或者，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，Z選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，RN是氫。或者，RN是未取代的C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，X2選自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亞環(huán)丙基。
            
 在另一種實(shí)施方式中，p是1，且X1是O。
            
 在另一種實(shí)施方式中，p是1，且X1是S。
            
 在另一種實(shí)施方式中，p是1，且X1是NRN。優(yōu)選地，RN是氫。
            
 在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，T是萘基、四氫萘基、十氫萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯并[7]輪烯基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
 或者，T是可選被取代的萘基。
            
 在另一種實(shí)施方式中，T選自     
            
      其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在另一種實(shí)施方式中，T是具有至多4個(gè)選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的5元環(huán)，可選地與苯基環(huán)稠合，其中所述苯基環(huán)是未取代的或者被至多4個(gè)選自R1或R2的取代基取代。在這類T的實(shí)施方式中優(yōu)選的5元環(huán)包括如上關(guān)于環(huán)Z所定義的式i至xxiii，它們能夠與苯基環(huán)稠合。
            
 在其他實(shí)施方式中，T選自     
            
      其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，與磺?；B接的亞苯基環(huán)可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z是噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是可選被苯基取代的C1-4亞烷基；   d.X1不存在或者是O或S；   e.T選自喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、苯基、四氫萘-2-基、四氫萘-6-基、苯基、吲哚-2-基、色滿-3-基、喹啉-3-基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯(oxathiol)-2-酮-6-基、苯并噻吩-2-基、1，2，3，4-四唑-5-基、呋喃-5-基、喹啉-5-基、苯并噻唑-5-基或5，6，7，8-四氫喹啉-2-基，可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、鹵代基、氰基、C1-4烷氧基、哌啶磺酰基、C1-4烷基、可選被至多三個(gè)鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
            
 在-種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z是噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是可選被苯基取代的C1-4亞烷基；   d.X1不存在或者是O或S；   e.T選自8-三氟甲基-喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、3-氟-4-氯-苯基、8-甲氧基-四氫萘-2-基、四氫萘-6-基、4-哌啶磺?；交?，4-二氯苯基、5-氟吲哚-2-基、4，6-二氯吲哚-2-基、色滿-3-基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、2，7-二甲基-喹啉-3-基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-氯-苯基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮-6-基、5-氯-苯并噻吩-2-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基、2-(3′，5′-二氯苯氧基)-呋喃-5-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、喹啉-5-基、2-甲基-喹啉-4-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基或4-氰基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z是噻唑-2-基或1，2，4-噻二唑-5-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是C1-4亞烷基；   d.X1不存在或者是O；   e.T選自苯基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-4-基、二氫吲哚-2-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5，6，7，8-四氫喹啉-2-基、吲哚-2-基、降冰片基、呋喃-2-基、2-萘基、苯并噻吩-3-基、苯基、喹啉-7-基、四氫萘-6-基、苯并噻吩-3-基、四氫萘-2-基、色滿-3-基、苯并[1，2，5]噁二唑-5-基、喹啉-5-基、苯并噻唑-5-基、吲哚-5-基、喹啉-3-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基、喹啉-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-5-基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基，其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、?；(C1-4烷基)2、苯氧基或者可選被至多三個(gè)鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z是噻唑-2-基或1，2，4-噻二唑-5-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是C1-4亞烷基；   d.X1不存在或者是O；   e.T選自4-三氟甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮-5-基、5-氟苯并噻吩-2-基、3，4-二氯苯基、苯并呋喃-2-基、8-三氟甲基-喹啉-4-基、2-氯-4-氰基苯基、1-?；?二氫吲哚-2-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基、2-氟-3-氯苯基、2-甲基-4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3-氰基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基、2-氯苯基、5-氟-吲哚-2-基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯苯基、5-溴-吲哚-2-基、4-氯苯基、1-降冰片基、2-甲氧基-4-氯苯基、5-(3′，5′-二氯苯氧基)-呋喃-2-基、2-萘基、苯并噻吩-3-基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、喹啉-7-基、2-氟-6-氯苯基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯基、3，4-二氟苯基、4，6-二氯吲哚-2-基、2-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、5-氯苯并噻吩-2-基、2-甲基-喹啉-4-基、四氫萘-6-基、2，6-二甲基苯基、苯并噻吩-3-基、8-甲氧基-四氫萘-2-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、色滿-3-基、3，4-二氰基苯基、2，6-二甲基-4-氰基苯基、苯并[1，2，5]噁二唑-5-基、3-二乙氨基苯基、喹啉-5-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、8-氟-喹啉-4-基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、2-氨基羰基-苯基、2，3-二甲基-吲哚-5-基、3-氰基苯基、7-二甲基-喹啉-3-基、1-酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基、4-甲基-喹啉-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-5-基或2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z是噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基，其中Z可選地被CF3、C1-4烷基或被具有0-3個(gè)鹵代基取代基的苯基取代的C1-4烷基取代。優(yōu)選地，Z是噻唑-2-基、5-芐基-噻唑-2-基、5-(4’-氯芐基)-噁唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(2’-氯芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-2-基或5-(2’，3’-二氯芐基)-噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2是C1-3亞烷基；   d.X1是O或者不存在；而   e.T是苯基或3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中T具有至多2個(gè)取代基，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。優(yōu)選地，T是2，4-二氯苯基或3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z選自噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、2-吡唑-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，5-噻二唑-4-基或1，2，3，4-噻三唑-5-基，可選地被至多兩個(gè)選自C1-4烷基、苯基或鹵代基的取代基取代。優(yōu)選的Z包括3-異丙基-1，2，4-噻二唑-5-基、噻唑-2-基、2，5-二甲基-1，2-吡唑-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，5-噻二唑-4-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-甲基-1，2-吡唑-3-基、1，2，3，4-噻三唑-5-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是C1-3亞烷基；   d.X1不存在或者是O；而   e.T選自喹啉基，優(yōu)選喹啉-7-基；二鹵代基-取代的苯基，優(yōu)選二氯苯基；或者萘基，優(yōu)選1-萘基。
            
 在-種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z選自噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、1，2，4-三唑-3-基或3-叔丁基-1，2-吡唑-5-基，可選地被C1-4烷基或芐基取代；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是C1-4亞烷基或亞烯基；   d.X1不存在或者是O；   e.T選自苯基、萘基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、降冰片基、吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮-5-基、苯并[1，2，5]噁二唑-5-基、喹啉基或1，2，3，4-四氫萘-5-基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、C(O)C1-4烷基或1-哌啶基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z選自噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基、1，2，4-三唑-3-基或1-芐基-3-叔丁基-1，2-吡唑-5-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者是C1-4直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基，可選地被苯基取代；   d.X1不存在或者是O；而   e.T選自苯基、2，2，-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基、降冰片基、吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯(oxathiol)-2-酮-5-基、苯并[1，2，5]噁二唑(oxadiazol)-5-基、喹啉基或1，2，3，4-四氫萘-5-基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.Z選自噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基或1，2，4-三唑-3-基；   b.RN是氫；   c.X2不存在或者X2是C1-4直鏈或支鏈烷基；   d.X1不存在或者X1是O；   e.T是2，6-二氯苯基、3-二乙氨基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-氰基苯基、2-乙氧基苯基、2-氯苯基、4-氰基苯基、1-萘基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、2-甲基-5，7-二氯-喹啉-8-基、2-哌啶基-苯基、1，2，3，4-四氫萘-6-基、2-二甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、2，6-二氟苯基、3-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、3，5-二甲基-4-氯苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、異喹啉-5-基、2，6-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、5-氟-吲哚-2-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、1-甲基-5-氯-吲哚-2-基、2，3-二氟苯基、8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、2-三氟甲氧基苯基、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或2-氯-3，5-二氟苯基。
            
 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IIA-i、式IIB-i、式IIC-i和式IID-i化合物     
            
      其中T是X2，X1和T是如上所定義的。
            
 按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供式III化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中   ZN是5-7元單環(huán)的、不飽和或芳族雜環(huán)，具有至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；   每個(gè)RN獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1、R4或R5的取代基取代；   X2是C1-3脂族基團(tuán)，可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   TN是3-14元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)系，具有至多5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；   其中ZN和TN各自獨(dú)立地和可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   其中與磺?；B接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 在式III的某些實(shí)施方式中，下列化合物排除在外   a)若RN都是氫，則TN不是   (i)1，3-二酮-異吲哚-2-基、被至多4個(gè)鹵代基取代基取代的1，3-二酮-異吲哚-2-基；   (ii)  
            
     
            
其中Rm是甲基或可選地被至多4個(gè)鹵代基取代的苯基；     
            
     
            
其中W是O或S，且R0是苯基或取代的苯基；   (iv)4-甲基-1，4-二氫-喹喔啉-1-基；     
            
      b)若RN都是氫，則下列表C中的化合物排除在外     
            
        
            
        
            
        
            
      其中星號(hào)表示碳原子與分子其余部分連接的點(diǎn)。
            
 在某些實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      優(yōu)選地，ZN是式i-a。
            
 在某些實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      在某些其他實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      或者，ZN選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，ZN選自     
            
      在一種實(shí)施方式中，ZN是如上關(guān)于Z所定義的。
            
 在某些實(shí)施方式中，RN是氫?；蛘?，RN是未取代的C1-4烷基。
            
 在有些實(shí)施方式中，X2選自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亞環(huán)丙基。
            
 優(yōu)選地，X2選自-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-CH2-或-(CH2)3-?；蛘?，X2是-CH2-。
            
 在某些實(shí)施方式中，TN是可選被取代的、飽和、不飽和或芳族5-6元單環(huán)。優(yōu)選地，TN是具有至多3個(gè)雜原子、優(yōu)選2個(gè)雜原子的5元環(huán)?；蛘?，TN是具有至多2個(gè)雜原子、優(yōu)選1個(gè)雜原子的6元環(huán)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，TN具有選自O(shè)、S、N或NH的第二雜原子。
            
 在其他實(shí)施方式中，TN是可選被取代的、飽和、不飽和或芳族8-12元二環(huán)。
            
 在其他實(shí)施方式中，TN選自1-吡咯基、2，3-二氫-1H-吡咯-1-基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-嗎啉基、1-氮雜  
            
     
            
基、1-氮雜環(huán)庚烷基、1-吲哚基、1-二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中所述環(huán)可選地被至多3個(gè)取代基取代。優(yōu)選地，TN與苯基環(huán)稠合，其中所述苯基環(huán)可選地被至多三個(gè)取代基取代。
            
 按照另一種實(shí)施方式，TN是可選被取代的環(huán)，選自     
            
      按照一種實(shí)施方式，TN是上式i或ii，可選地如上所述被取代?；蛘?，TN是上式v或vi，可選地如上所述被取代。或者，TN是式vii，可選地如上所述被取代。
            
 按照另一種實(shí)施方式，TN是可選被取代的環(huán)，選自     
            
      按照另一種實(shí)施方式，TN是任意上述環(huán)viii至xxiii，可選地與可選被取代的苯基環(huán)稠合。
            
 按照另一種實(shí)施方式，TN是任意上述環(huán)viii至xxiii，可選地與可選被取代的具有至多3個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)稠合。優(yōu)選的這類6元環(huán)包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
            
 按照另一種實(shí)施方式，TN是可選被取代的環(huán)，選自     
            
      按照另一種實(shí)施方式，TN是任意上述環(huán)xxiii至xxx，可選地與可選被取代的苯基環(huán)稠合。
            
 按照另一種實(shí)施方式，TN是任意上述環(huán)xxiii至xxx，可選地與可選被取代的具有至多3個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)稠合。優(yōu)選的這類6-元環(huán)包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
            
 TN上優(yōu)選的取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，與磺?；B接的亞苯基環(huán)可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.ZN是噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2是C1-4亞烷基，優(yōu)選-CH2-或-CH2-CH2-；而   d.TN選自吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或5-亞芐基-噻唑烷-2，4-二酮-3-基，可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代基、三氟甲基或氰基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.ZN是噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2是C1-4亞烷基，優(yōu)選-CH2-或-CH2-CH2-；而   d.TN選自4-氟-吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、6-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、5-乙基-吲哚-1-基、4-氟-吲哚-1-基、吲哚-1-基、5-甲基-吲哚-1-基、5-氟-二氫吲哚-1-基、7-氯-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2-甲基-二氫吲哚-1-基、5-氯-二氫吲哚-1-基、6-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、5-氟-6-氯-吲哚-1-基、4-甲基-吲哚-1-基、4-氯-6-甲氧基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基或5-(4’-氟-亞芐基)-3-甲基-噻唑烷-2，4-二酮-3-基。
            
 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中   a.ZN是噻唑-2-基；   b.RN是氫；   c.X2是C1-3亞烷基，優(yōu)選-CH2-；   d.TN選自吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、5-甲基-吲哚-1-基、6-氯-二氫吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、6-氟-吲哚-1-基、6-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、4-氟-吲哚-1-基、5-氟-吲哚-1-基、4，4二氟哌啶基、5-氰基-吲哚-1-基、5-乙基-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、6-三氟甲基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、5-氯二氫吲哚-1-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、3-氰基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、4-甲基-吲哚-1-基、5，6-二氯-吲哚-1-基、6-甲基吲哚-1-基、4，6-二氯吲哚-1-基、4-甲氧基-吲哚-1-基、5-甲氧基-吲哚-1-基、7-氟-吲哚-1-基、5-氟-二氫吲哚-1-基、5-(4′-氟-亞芐基)-1，3-硫雜環(huán)戊烷-2，4-二酮-3-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、7-乙基-吲哚-1-基或2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基。
            
 按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供式IV化合物     
            
      或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中   ZM是5-7元單環(huán)的、不飽和或芳族雜環(huán)，具有至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；   每個(gè)RN獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1、R4或R5的取代基取代；   X1是O、S或NRN；   X2是C1-3脂族基團(tuán)，可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   TM是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；   其中與磺酰基連接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；   其中ZM和TM各自獨(dú)立地和可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；   Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 在式IV的一種實(shí)施方式中，下列化合物排除在外   (a)若Z是可選被取代的嘧啶基或噻唑基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是可選被取代的金剛烷基；   (b)若Z是可選被取代的吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或噻唑基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是  
            
     
            
可選地被至多兩個(gè)鹵原子取代；   (c)若R6都是氫，且X1是NH，則T不是1-萘基、2-萘基或7-羥基萘-1-基；   (d)若Z是嘧啶基、5-甲基異噁唑基或吡啶基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是取代的嘌呤基；而   (e)若Z是噻唑-2-基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是取代的3H-異苯并呋喃-1-酮-7-基。
            
 在一種實(shí)施方式中，X1是O。或者，X1是S?；蛘?，X1是NRN。
            
 在一種實(shí)施方式中，每個(gè)RN獨(dú)立地是氫?；蛘撸總€(gè)RN獨(dú)立地是C1-4烷基。
            
 在某些實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      優(yōu)選地，ZM是式i-a。
            
 在其他實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      在其他實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      或者，ZM選自     
            
      在某些實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      在某些其他實(shí)施方式中，ZM選自     
            
      或者，ZM選自     
            
      在一種實(shí)施方式中，ZM是如上關(guān)于Z所定義的。
            
 在某些實(shí)施方式中，RN是氫?；蛘撸琑N是未取代的C1-4烷基。
            
 在另一種實(shí)施方式中，ZM是可選被取代的5-6元單環(huán)。
            
 在一種實(shí)施方式中，X1是NH?；蛘?，X1是O。
            
 在某些實(shí)施方式中，TM是苯基或萘基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
 在其他實(shí)施方式中，TM選自     
            
      其中TM可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 或者，TM選自     
            
      其中TM可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 或者，TM是三環(huán)，選自二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、或吩噁嗪基、芴基或蒽基。
            
 在某些實(shí)施方式中，取代基獨(dú)立地選自氧代基、鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
 在式(IIA-i)的一種實(shí)施方式中   a.X2是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2CH2CH2-；   b.X1是O或S；而   c.T選自8-三氟甲基喹啉-4-基、3-氯-4-氟苯基、1-萘基、4-氯-3-氟苯基、6-氟-2-甲基-喹啉-4-基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-2-氟苯基、苯并[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮-6-基、1-苯基-四唑-5-基、苯并[1，2，5]噁二唑-5-基、3-氰基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基、喹啉-2-基、異喹啉-5-基、喹啉-7-基或3，5-二甲基-4-氰基苯基。
            
 在式(IIB-i)的一種實(shí)施方式中   a.X2是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-；   b.T選自苯并[b]噻吩-3-基、5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、5-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或3-(叔丁氨基羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基。
            
 在式(IIC-i)的一種實(shí)施方式中，T選自4，6-二氯吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、1-萘基、2-甲基-6-氟喹啉-4-基、5-氟-吲哚-2-基、5-氯噻吩-2-基、苯并吡喃-3-基、3-溴-4-甲基苯基、2-(呋喃-2-基)-喹啉-4-基、N-甲基-5-三氟甲氧基-吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、2-甲基-喹啉-4-基、6-氯-吲哚-2-基、6-溴-吲哚-2-基、2-苯基-5-甲基-1，2-噁唑-3-基、N，6-二甲基-吲哚-2-基或5-3，5-二氯苯氧基-呋喃-2-基。
            
 在式(IIA-i)的一種實(shí)施方式中   a.X2是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2CH2CH2-；   b.X1是O、S或NH；   c.T是可選被至多三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
 在一種實(shí)施方式中，X1是O。或者，X1是S。或者，X1是NH。
            
 在式(IIIA-i)的一種實(shí)施方式中   a.X2是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2CH2CH2-；   b.X1是O、S或NH；而   c.T是喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、1-萘基、2-萘基、5a，6，7，8，9，9a-六氫-二苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-6-基、苯并噻唑-5-基、二氫茚-1-酮-4-基、苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、吲哚-4-基、4-甲基-色烯-2-酮-7-基、吲哚-5-基、苯并[1，2，3]-三嗪-4-基或苯并咪唑-2-基，其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
 在式(IIIA-i)的另一種實(shí)施方式中   a.X2是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2CH2CH2-；   b.X1是O、S或NH；   c.T是喹啉-5-基、2-萘基、5a，6，7，8，9，9a-六氫-二苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-6-基、8-氟喹啉-4-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、7-三氟甲基-喹啉-4-基、二氫茚-1-酮-4-基、苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、異喹啉-1-基、吲哚-4-基、5，7-二氯-2-甲基喹啉-8-基、7-氯-喹啉-4-基、4-甲基-色烯-2-酮-7-基、喹啉-8-基、5-氯-喹啉-8-基、吲哚-5-基、喹啉-6-基、苯并[1，2，3]-三嗪-4-基、7-氟-喹啉-4-基、苯并咪唑-2-基或2-甲基-喹啉-8-基。
            
 按照替代的實(shí)施方式，本發(fā)明提供具有式(V)的化合物   T1-L11-A-L22-Z   (V)   其中   T1是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；   L11是-(X1)p-(CHR1)r-(X2)-Ry，其中   p是0或1；   r是0或1；   X1是O、S或NRX，其中RX是H或R2；   X2是R2；   Ry是-C(O)-NR2-；   L22是OC(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；   A是具有0-4個(gè)雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)；   Z是2-噻唑基；   其中每個(gè)T1、A和Z可選地包含至多4個(gè)適合的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；   R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；   n是0、1或2；   Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者   相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；   R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；   R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；   R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；   R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；   R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；   R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z；   Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、N-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而   R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
 在式V的一種實(shí)施方式中   (i)若   L22是SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)或NR6C(O)；   A是可選被取代的5-6元單環(huán)芳族環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、S或O的雜原子；   X2是可選被取代的亞甲基或亞乙基；   T1是可選被取代的稠合芳族二環(huán)環(huán)系，含有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；   則   r是1；   (ii)若   L22是SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)或NR6C(O)；   A是可選被取代的5-6元單環(huán)芳族環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、S或O的雜原子；   p是1；   X2是可選被取代的亞甲基、亞乙基或亞丙基；   T1是可選被取代的稠合芳族二環(huán)環(huán)系，含有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；   則   X1不是O或S；   (iii)若   L11是-O-CH2-C(O)-NH-；   A是亞苯基；   L22是-S(O)2-NH-；   則   T1不是任意下列     
            
      (iv)若   L11是-S-CH2-C(O)-NH-；   A是亞苯基；   L22是-S(O)2-NH-；   則   T1不是任意下列     
            
      其中B是氫、甲基、正丙基、異丙基、烯丙基、芐基或苯乙基。
            
 式(V)中L11、L22、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的優(yōu)選實(shí)施方式是如上關(guān)于式(I)所描述的。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，Ry是-C(O)-NR2-。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，T1是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0個(gè)雜原子。更優(yōu)選地，T1是萘基?；蛘?，T1是蒽基。按照更優(yōu)選的實(shí)施方式，T1是四氫萘基或十氫萘基。
            
 按照優(yōu)選的實(shí)施方式，T1是具有至多5個(gè)雜原子、優(yōu)選1或2個(gè)雜原子的8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)。更優(yōu)選地，T1是具有至多5個(gè)雜原子的8-14元芳族二環(huán)。或者，T1是具有至多5個(gè)雜原子的8-14元非芳族二環(huán)。示范性二環(huán)包括喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
            
 按照另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，T1是具有至多5個(gè)雜原子的8-14元非芳族三環(huán)?；蛘?，T1是具有至多5個(gè)雜原子的8-14元芳族三環(huán)。示范性三環(huán)包括二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基。
            
 按照式(II)的優(yōu)選實(shí)施方式，A是苯基。
            
 按照式(II)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，A是具有1-4個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳族環(huán)。更優(yōu)選地，A是具有1-3個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳族環(huán)。示范性環(huán)包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或吡咯基。
            
 
            

            
   圖1列舉示范性本發(fā)明化合物。
            
 本發(fā)明化合物可以容易地借助本領(lǐng)域熟知的方法加以制備。下列流程闡述合成某些式(I)化合物的示范性方法。
            
 流程1     
            
        
            
      上述流程1闡述式(I)化合物的合成，其中Ry是酰胺(-C(O)-NH-)。使式(AA)化合物與式(BB)胺偶聯(lián)，其中T1、X1、X2、p、q、A、L2和Z具有與式(I)定義相同的含義。LG是任意適合的離去基團(tuán)。適合用在流程1方法中的離去基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的。例如參見″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York2001。
            
 流程A     
            
      i和ii在吡啶和DCM中、在室溫(rt)下反應(yīng)(步驟a)，得到IA。
            
 流程B     
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)i和ii(步驟a)，得到IA。
            
 下列流程中，R6是如對(duì)RN所定義的。
            
 流程C提供式IA化合物的另一種合成方法。
            
 流程C     
            
        
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸異丁酯和TEA，偶聯(lián)i與苯胺(步驟a)，得到ii。中間體ii與ClSO3H在回流條件下反應(yīng)(步驟b)，得到iv。ii與ClSO3H在0℃下反應(yīng)(步驟c)，得到中間體iii。在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)中間體i與氨基磺酸(步驟d)，得到iii。中間體iii與SO2Cl反應(yīng)(步驟e)，得到iv。作為替代選擇，中間體iii與氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波條件下反應(yīng)(步驟e)，得到iv。iv與各種胺在吡啶中、在室溫下反應(yīng)(步驟f)，得到IA。
            
 流程D提供可用于流程A和B的中間體。
            
   
            
      中間體i與胺在吡啶中、在rt下反應(yīng)(步驟a)，得到ii。中間體ii與錫在10％HCl中、在回流條件下反應(yīng)(步驟b)，得到iii。iv與胺在吡啶中反應(yīng)(步驟c)，繼之以用10％NaOH處理，得到iii。
            
 流程E提供式IIA化合物的合成。
            
 流程E     
            
      i和ii(步驟a)在吡啶和DCM中、在rt下反應(yīng)，得到iv。在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)i和iii(步驟b)，得到iv。iv和v在烷基化條件下反應(yīng)(步驟c)，得到IIA。這些烷基化條件包括NaH和K2CO3作為堿，DMF、DMSO和THF作為溶劑，在rt、微波和回流條件下。
            
 流程F提供可用于流程A-C、E的中間體。
            
 流程F     
            
      i和ii在烷基化條件下反應(yīng)(步驟a)，得到中間體iii。這些烷基化條件包括NaH和K2CO3作為堿，可以加入NaI。溶劑包括DMF、DMSO和THF，反應(yīng)條件包括rt、微波和回流條件。i和ii在H2O和NaOH中反應(yīng)(步驟c)，得到中間體iv。使用2N NaOH，或者在DMA中、在微波條件下使用H2O，使中間體iii反應(yīng)(步驟b)，得到iv。用草酰氯或亞硫酰氯處理iv，得到v。
            
 流程G提供式IIB化合物的合成。
            
 流程G     
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)i和ii(步驟a)，得到IIB。i和iii在吡啶和DCM中、在rt下反應(yīng)(步驟a)，得到IIB。
            
 流程H提供式IIB化合物的另一種合成方法。
            
 流程H     
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸異丁酯和TEA，偶聯(lián)i與苯胺(步驟a)，得到ii。中間體ii與ClSO3H在回流條件下反應(yīng)(步驟b)，得到iv。ii與ClSO3H在0℃下反應(yīng)(步驟c)，得到中間體iii。在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)中間體i與氨基磺酸(步驟d)，得到iii。中間體iii與SO2Cl反應(yīng)(步驟e)，得到iv。作為替代選擇，中間體iii與氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波條件下反應(yīng)(步驟e)，得到iv。iv與各種胺在吡啶中、在室溫下反應(yīng)(步驟f)，得到IIB。
            
 流程I提供式IIC化合物的合成。
            
 流程I     
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)i和ii(步驟a)，得到IIC。i和iii在吡啶和DCM中、在rt下反應(yīng)(步驟a)，得到IIC。
            
 流程J提供式IIC化合物的另一種合成方法。
            
   
            
      在回流條件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸異丁酯和TEA，偶聯(lián)i與苯胺(步驟a)，得到ii。中間體ii與ClSO3H在回流條件下反應(yīng)(步驟b)，得到iv。ii與ClSO3H在0℃下反應(yīng)(步驟c)，得到中間體iii。在200℃微波條件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH3CN中使用BOP和TEA，偶聯(lián)中間體i與氨基磺酸(步驟d)，得到iii。中間體iii與SO2Cl反應(yīng)(步驟e)，得到iv。作為替代選擇，中間體iii與氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波條件下反應(yīng)(步驟e)，得到iv。iv與各種胺在吡啶中、在室溫下反應(yīng)(步驟f)，得到IIC。
            
 流程K提供式IID化合物的合成。
            
 流程K     
            
      中間體i與20％二光氣和TEA在PhCH3中反應(yīng)，同時(shí)加熱(步驟a)，得到ii。用iii處理ii(步驟b)，得到IID。
            
 流程L提供式IID化合物的另一種合成方法。
            
 流程L     
            
      中間體i與ii在TEA/CH3CN中反應(yīng)(步驟a)，得到化合物IID。
            
 流程M提供式IID化合物的另一種合成方法。
            
   
            
      中間體i和ii在THF中、在rt下反應(yīng)(步驟a)，得到中間體iii。在rt下、在吡啶中用各種胺處理中間體iii(步驟b)，得到IID。
            
 流程N(yùn)提供式III化合物的合成。
            
 流程N(yùn)     
            
      i和ii在烷基化條件下反應(yīng)(步驟a)，得到III。這些烷基化條件包括NaH和K2CO3作為堿，可以加入NaI。溶劑包括DMF、DMSO和THF，反應(yīng)條件包括rt、微波和回流條件。
            
 本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，除了上述流程以外，還可以容易利用本領(lǐng)域已知的類似方法合成其他本發(fā)明化合物。
            
 如上文所討論的，本發(fā)明提供這樣的化合物，它們是電壓-門控鈉離子通道的抑制劑，因而本發(fā)明化合物可用于治療疾病、障礙和病癥，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。因此，本發(fā)明在另一方面提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種其他治療劑。
            
 也將被領(lǐng)會(huì)到的是，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者適當(dāng)?shù)臑槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這樣的酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對(duì)需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。
            
 本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對(duì)接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是電壓-門控鈉離子通道的抑制劑。
            
 藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
            
 如上文所描述的，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不良的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
            
 另一方面，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含對(duì)需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。
            
 根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)摹２贿^將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
            
 本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對(duì)人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。
            
 口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
            
 使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
            
 可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
            
 為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
            
 直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
            
 口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。
            
 也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
            
 活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
            
 本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。
            
 如上文所一般描述的，本發(fā)明化合物可用作電壓-門控鈉離子通道或鈣通道，優(yōu)選N-型鈣通道的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時(shí)，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”或者“CaV2.2-介導(dǎo)的病癥或障礙”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在該疾病狀態(tài)中有牽連。
            
 在本發(fā)明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制劑的化合物的活性可以按照本文實(shí)施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用的方法加以測(cè)定。
            
 在某些示范性實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.8的抑制劑。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制劑。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作CaV2.2的抑制劑。
            
 也將被領(lǐng)會(huì)到的是，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會(huì)到的是，所用療法可以對(duì)同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹薄?br>
 另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。
            
 另外的治療劑實(shí)例有阿片類、COX-2抑制劑、局部麻醉劑、三環(huán)抗抑郁劑、NMDA調(diào)控劑、類大麻堿受體激動(dòng)劑、P2X家族調(diào)控劑、VR1拮抗劑和P物質(zhì)拮抗劑。
            
 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏印模和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括用于涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國(guó)專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。
            
 本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，該方法包含對(duì)患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。
            
 在生物樣品中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于對(duì)鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和對(duì)新型鈉離子通道抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。
            
 為了可以更充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅供闡述目的，不被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。
            
 
            
具體實(shí)施例方式 4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸乙基酯     
            
      在80℃下，向2，4-二氯苯酚(32.6g，0.2mol)、NaI(3g)與K2CO3(69g，0.5mol)在DMF(500mL)中的混合物滴加4-溴丁酸乙酯(39g，0.2mol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，直至反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色。將冷卻了的混合物過濾，濾液用EtOAc(1000mL)稀釋，用水洗滌(3×500mL)，干燥，濃縮，得到粗的丁酸酯(57g)，為無色的油。
            
 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，4.06(t，2H，J＝7.2Hz)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(p.2H，6.4)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz).   4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸     
            
      向4-(2，4-二氯苯氧基)-丁酸乙基酯(57g，上步粗品，約0.2mol)的THF(500mL)與水(500mL)溶液加入LiOH.H2O(12.6g，0.3mol)，將反應(yīng)混合物在室溫(RT)下攪拌5小時(shí)。將混合物用Et2O洗滌(3×200mL)，向水層加入HCl(20％)酸化至pH～2。將混合物用EtOAc萃取(3×400mL)，合并有機(jī)萃取液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到丁酸(37g，74.3％，從2，4-二氯苯酚計(jì))，為白色固體。
            
 1H-NMR(CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07t，2H，J＝7.2Hz)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(p，2H，J＝6.4Hz).   4-(2，4-二氯苯氧基)-N-苯基丁酰胺     
            
      在-30℃下，向4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸(9.8g，40mmol)與三乙胺(6.0mL，40mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液滴加氯碳酸異丁酯(6mL，40mmol)。在-30℃下攪拌3小時(shí)后，滴加苯胺(4mL，40mmol)。將反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌3小時(shí)，然后升溫至RT。加入HCl水溶液(5％，100mL)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。分離各相，水層用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有機(jī)萃取液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到產(chǎn)物(10g，77.5％)。
            
 1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(t，2H，J＝8.0Hz)，7.18(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)7.12(t，1H，J＝8.0)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64(t，2H，J＝6.4Hz)，2.25(p，2H，J＝6.4Hz).   4-[4-(2，4-二氯苯氧基)-丁酰氨基]-苯磺酰氯     
            
      向4-(2，4-二氯苯氧基)-N-苯基-丁酰胺(9.8g，30mmol)的氯仿(100mL)溶液加入氯磺酸(11.6g，100mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌36小時(shí)，然后加入水(200mL)猝滅反應(yīng)。將混合物用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有機(jī)萃取液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，得到磺酰氯(3.5g，32％)，為白色固體   1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(br，s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，2.31(p，2H，J＝6.4Hz).   4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[(4-[1，2，4]噻二唑-5-基氨磺?；?-苯基]丁胺     
            
      向磺酰氯(84mg，0.2mmol)的吡啶(1mL)溶液加入5-氨基-1，2，4-噻唑(40mg，0.4mmol)，將反應(yīng)混合物在rt下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用50％DMSO和MeOH(3mL)猝滅，經(jīng)過HPLC純化(梯度10-99％CH3CN/水)。LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝487.0；tR＝3.23min   5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-酰胺     
            
      向5，7-二氯-吲哚-2-碳酰氯(186mg，0.75mmol)的吡啶(0.8mL，1mmol)與DCM(5.2mL)溶液加入N′-(2-噻唑基)磺胺(128mg，0.5mmol)，將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16小時(shí)。將所得固體過濾，用DCM洗滌(3×5mL)，在真空下干燥過夜，得到產(chǎn)物(0.21g；收率＝90％)，為白色-綠色固體。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)12.78(s，1H)，12.33(s，1H)，10.67(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，2H)，7.82(d，J＝7.0Hz，2H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝4.6Hz，1H)，6.84(d，J＝4.6Hz，1H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝467.0；tR＝3.12min.   2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      將4-氟苯酚(0.050g，0.45mmol)溶于含有K2CO3(0.15g，2.5當(dāng)量)的1.0mL二甲基乙酰胺。加入凈的氯乙酸叔丁酯(0.081g，85μL，1.2當(dāng)量)，將混合物在150℃下微波處理30分鐘。冷卻后，將試管內(nèi)容物通過硅藻土過濾到潔凈的微波試管中，濾床用1.0mL二甲基乙酰胺沖洗，向試管加入1.0mL H2O，將該混合物在190℃下照射3分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物。向粗殘余物加入羰基二咪唑(0.68mL 1.0M DMA溶液)。在rt下將溶液放置在搖動(dòng)器上達(dá)1.0小時(shí)，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.8mL 1.0M DMA溶液)，繼續(xù)在rt下?lián)u動(dòng)過夜。再次蒸發(fā)揮發(fā)物，借助HPLC純化分離產(chǎn)物。
            
 2-(2-乙基-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺     
            
      將2-乙基苯酚(0.061g，0.50mmol)溶于DMSO(0.5mL)，加入經(jīng)過粉碎的K2CO3(0.070g，0.50mmol)，繼之以溴乙酸乙酯(0.12g，86μL凈，1.2當(dāng)量)。將混合物在rt下?lián)u動(dòng)16小時(shí)。加入NaOH(1.0mL 2N)，繼續(xù)搖動(dòng)4小時(shí)。加入HCl(2.0mL 2N)沉淀出芳氧基丁酸，借助離心和潷析上清液收集之。在蒸發(fā)揮發(fā)物之前類似地采用水洗。將干燥粗產(chǎn)物稱重，假定是純的，在45℃下用羰基二咪唑(1.0當(dāng)量0.50M DMA溶液)處理1小時(shí)，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.0當(dāng)量1.0M DMA溶液)，繼續(xù)在rt下?lián)u動(dòng)過夜。再次蒸發(fā)揮發(fā)物，借助HPLC純化分離產(chǎn)物。
            
 2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺     
            
      將4-氯-2-氟苯酚(0.073g，0.50mmol)懸浮在0.62mL H2O中，加入NaOH(0.10mL，10N)。搖動(dòng)混合物直至均勻，加入氯乙酸(0.50mL1.0M)，將溶液在試管中加熱至110℃，所述試管裝有被注射器針頭刺穿的橡膠帽。使水蒸餾出去。4-5小時(shí)后，溫度上升至120℃，大多數(shù)水被蒸餾除去。當(dāng)體積減少約75％時(shí)，冷卻試管，加入1.0mL 6N HCl使產(chǎn)物沉淀，借助離心和潷析上清液收集之。在蒸發(fā)揮發(fā)物之前類似地采用水洗(2×2mL)。將干燥粗產(chǎn)物稱重，假定是純的，在45℃下用羰基二咪唑(1.0當(dāng)量0.50M二甲胺溶液)處理1小時(shí)，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.0當(dāng)量1.0M二甲胺溶液)，繼續(xù)在rt下?lián)u動(dòng)過夜。再次蒸發(fā)揮發(fā)物，借助HPLC純化分離產(chǎn)物。
            
 (8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酸     
            
      將4-羥基-8-三氟甲基喹啉(0.50g，2.35mmol)溶于DMSO(2mL)。加入碳酸鉀(0.32g，2.35mmol)，將混合物劇烈攪拌2小時(shí)。滴加溴乙酸乙酯(0.32mL，1.2當(dāng)量)，在50℃下加熱6小時(shí)。在50℃下，加入2N NaOH(2mL)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻，用水(4mL)猝滅。加入冰乙酸(1.4mL)至～pH4，導(dǎo)致產(chǎn)物的沉淀。攪拌懸液達(dá)6小時(shí)后，真空過濾收集固體，用水沖洗，在真空干燥器中經(jīng)過CaCl2干燥。白色固體的收率為0.56g(87％)。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)5.04(s，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，13.3(br s，1H)；LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝333.5；tR＝2.63min.   N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰胺     
            
      將(8-三氟甲基喹啉-4-基氧基)-乙酸(0.50g，1.84mmol)懸浮在20mL DCM中，同時(shí)迅速攪拌。在rt下，滴加草酰氯(0.19mL，1.2當(dāng)量)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。在真空中除去過量溶劑和草酰氯，將白色殘余物再懸浮在DCM中，冷卻混合物至0℃。加入N′-(2-噻唑基)磺胺(0.47g，1.0當(dāng)量)，繼之以吡啶(0.30mL，2.0當(dāng)量)。使混合物升溫至rt過夜。收集固體，用新鮮DCM沖洗。進(jìn)一步純化如下，將固體懸浮在20mL甲醇中，劇烈攪拌4小時(shí)，過濾。在真空下干燥后，得到白色固體0.65g(69％)。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)5.11(s，2H)，6.79(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.22(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.2Hz，1H)，；13C-NMR(DMSO-d6)68.0，103.6，108.8，120.0，122.0，124.8(q，J＝270Hz)，125.1，125.4，126.4(q，J＝33Hz)，127.7，127.8，129.2，137.7，142.1，145.6，153.2，161.2，166.5，169.4 LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝509.5；tR＝3.13min.   6-氯-1，2，3，4-四氫喹啉     
            
      方法A在氮?dú)鈼l件下，向6-氯喹啉(2.0g，12.2mmol)的無水MeOH(500mL)溶液加入PtO2(0.2g，1.6mmol)。然后使氫氣通過反應(yīng)混合物，將混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液。將產(chǎn)物溶于DCM，通過硅藻土過濾，色譜處理(0-10％EtOAc/Hex梯度)，得到0.9g(41％)澄清無色的油。
            
 HNMR(CDCl3)δ6.85-6.83(m，2H)，6.42-6.39(m，1H)，5.82(s，1H)，3.17-3.13(m，2H)，2.63(t，，J＝6.3Hz，2H)，1.75(q，，J＝5.9Hz，2H)，LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝168.3；tR＝1.74mmin.   方法B將6-氯喹啉(0.82g，0.5mmol)、銦粉末(0.53g，4.6mmol)與飽和NH4Cl水溶液(789μL)在絕對(duì)EtOH(2.5mL)中的混合物在160℃下微波處理8小時(shí)。然后將混合物過濾，濃縮濾液，得到0.10g的粗收率。將產(chǎn)物溶于DCM，通過硅藻土過濾，色譜處理(0-10％EtOAc/Hex梯度)，得到0.01g(12％)澄清無色的油。LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝168.3；tR＝1.74min。
            
 1-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉     
            
      在氮下，向1-甲基異喹啉(133μL，1.0mmol)的THF溶液滴加LiBEt3H的THF溶液(1.0M，2.2mL，2.2mmol)，得到黃色溶液。攪拌1.5小時(shí)后，滴加MeOH(1.2mL)，形成澄清無色溶液，然后用1M HCl水溶液和醚稀釋。將水層用醚萃取三次，然后加入1M NaOH水溶液調(diào)至堿性(pH14)。將水層用DCM萃取五次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到所需產(chǎn)物，收率77％，無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝148.3；tR＝0.62min。
            
 6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-喹啉     
            
      將6-甲氧基喹啉(69μL，0.5mmol)、甲酸銨(0.32g，5.0mmol)與10％Pd/C(0.05g)在無水MeOH(5mL)中的混合物在100℃下微波處理900秒。將混合物過濾，加入2M HCl的Et2O溶液(1.5mL)。將產(chǎn)物再溶于H2O/DCM，水層用0.1M NaOH水溶液堿化(pH8)。用DCM萃取三次后，濃縮有機(jī)層，得到產(chǎn)物，收率89％。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝164.0；tR＝0.40min。
            
 2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      通用工藝1將N′-(2-噻唑基)磺胺(10.0g，39.2mmol)懸浮在含有吡啶(3.80mL，1.2當(dāng)量)的DCM中，在冰浴中冷卻。滴加氯乙酰氯(5.3g，3.74mL，1.2當(dāng)量)，同時(shí)劇烈攪拌。使混合物升溫至rt過夜。將固體過濾，用新鮮DCM沖洗，風(fēng)干，得到11.6g(89％)白色固體。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)4.56(s，2H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，10.61(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)44.2，108.8，119.7，125.1，127.7，137.7，142.3，165.8，169.4；LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝333.6；tR＝2.63min.   2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺     
            
      通用工藝2向2-氯乙酰胺(2.00g，6.03mmol)的DMF(15mL)溶液加入四氫喹啉(2.27mL，18.09mmol)，將反應(yīng)混合物在200℃下微波處理300秒。將反應(yīng)混合物溶于DCM，通過硅藻土過濾，色譜處理(0-10％MeOH/DCM梯度)，得到1.53g(59％)白色固體。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)12.70(s，1H)，10.37(s，1H)，7.74(s，4H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.87-6.95(m，2H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.50(t，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.95(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝429.0；tR＝2.79min.   2-(6-氯-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      按照通用工藝2合成2-氯乙酰胺(1.0g，3.0mmol)、6-氯-四氫-喹啉(0.85g，5.0mmol)，DMF(15mL)。經(jīng)過柱色譜純化(5-10％MeOH/DCM)，繼之以HPLC純化(1-99％CH3CN/H2O)。LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝463.3；tR＝2.93min。
            
 2-吲哚-1-基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      通用工藝3將干燥的10mL硼硅酸鹽玻璃反應(yīng)容器放置在氬惰性氣氛下，裝入氫化鈉(60％wt.礦物在油中的分散體，5當(dāng)量)，向其中加入無水DMF(1mL)。將所得懸液冷卻至0℃。隨后，向容器加入吲哚的無水DMF溶液(0.1M，1mL，0.1mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。下面，加入2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺的無水DMF(0.1M，1mL，1當(dāng)量)溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌72小時(shí)，然后加入水(5mL)猝滅反應(yīng)。操作的組成如下，將水相用庚烷洗滌(2×5mL)，加入HCl水溶液(1M，1mL)，用DCM萃取(2×4mL)。最后，在減壓下除去DCM，用CH3CN汽提所得固體(5次)，得到最終產(chǎn)物。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.78-7.71(m，4H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝4.7Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(d，J＝4.7Hz，1H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，5.09(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝412.2；tR＝3.43min.   2-(2-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      按照通用工藝2合成2-氯乙酰胺(0.5g，1.5mmol)、2-甲基二氫吲哚(1.0mL，7.5mmol)，DMF(5mL)。經(jīng)過色譜純化(0-10％MeOH/DCM梯度)，得到640mg(100％)白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)12.70(bs，1H)，10.26(s，1H)，7.72-7.78(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.57(dt，J＝0.8Hz，1H)，6.39(d，Jd＝0.8Hz，Jt＝8.0Hz，1H)(3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.95(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝429.2；tR＝2.97min.   2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝1合成N′-(2-噻唑基)磺胺(1.00g，3.9mmol)、吡啶(0.6mL)、2-氯丙酰氯(0.5mL，4.7mmol，1.2當(dāng)量)，DCM(50mL)。收率1.34g(99％)粗白色固體。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)10.65(s，1H)，7.73-7.79(m，4H)，7.25(d，J＝4.3，1H)，6.83(d，J＝4.6，1H)，4.69(q，J＝3.3，1H)，1.61(d，J＝6.6，3H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝346.1；tR＝2.22min.   2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝2合成2-氯丙酰胺(173mg，0.5mmol)、四氫-喹啉(0.19mL，1.5mmol)，DMF(1mL)，在200℃下微波處理450秒。將反應(yīng)混合物用50％MeOH/DMSO稀釋，經(jīng)過HPLC純化(1-99％CH3CN/水梯度)。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)10.29(s，1H)，7.72-7.79(m，4H)，7.25(d，J＝4.6，1H)，6.81-6.99(m，2H)，6.82(d，J＝4.6，1H)，6.65(d，8.2，1H)，6.54(td，Jd＝0.6，Jt＝7.3，1H)，4.58(q，J＝6.8，1H)，3.47(bs，1H)，3.25(t，J＝5.5，2H)，2.70(t，J＝6.2，2H)，1.81-1.96(m，2H)，1.35(d，J＝6.9，3H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝443.3；tR＝3.13min.   2-(5-氯-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝3合成6-氯吲哚(0.1g，0.7mmol)、NaH(60％在油中的分散體，0.14g，3.6mmol)、2-氯丙酰胺(250mg，0.7mmol)。借助HPLC分離產(chǎn)物(10-99％CH3CN/水梯度)。1H-NMR(DMSO-d6)10.71(bs，1H)，7.71-7.83(m，4H)，7.65(d，J＝1.6，1H)，7.58-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.24(d，4.6，1H)，7.05(dd，J＝1.8，8.4，1H)，6.81(d，J＝4.6，1H)，6.53(dd，J＝0.5，2.8，1H)，5.37(q，J＝7.0，1H)，1.75(d，J＝6.9，3H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝461.3；tR＝2.90min.   2-氯-2-苯基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      按照通用工藝1合成N’-(2-噻唑基)磺胺(sulfanilamide)(5.60g，22mmol)、吡啶(3.6mL，44mmol)、2-氯-2-苯基乙酰氯(3.8mL，26.4mmol，1.2當(dāng)量)，DCM(400mL)。收率6.73g(75％)白色固體。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.60-7.57(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.77(s，1H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝408.1；tR＝2.61min.   2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-苯基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺     
            
      按照通用工藝2合成2-氯-2-苯基乙酰胺(61mg，0.15mmol)、四氫喹啉(94μL，0.75mmol)，DMF(0.75mL)，在200℃下微波處理300秒。將反應(yīng)混合物用50％MeOH/DMSO(0.75mL)稀釋，經(jīng)過HPLC純化(1-99％CH3CN/水梯度)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.44-7.31(m，5H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58-6.55(m，1H)，5.75(s，1H)，3.40-3.36(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.79-2.61(m，2H)，1.83-1.67(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝505.3；tR＝3.20min.   3-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝1合成N’-(2-噻唑基)磺胺(8.37g，32.8mmol)、吡啶(5.3mL，65.6mmol)、2-氯-丙酰氯(3.8mL，39.4mmol，1.2當(dāng)量)，DCM(400mL)。收率2.70g(24％)白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.77-7.72(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝346.1；tR＝1.94min.   2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝2合成3-氯-丙酰胺(173mg，0.5mmol)、四氫喹啉(188μL，1.5mmol)，DMF(5.0mL)，在200℃下微波處理300秒。將反應(yīng)混合物用50％MeOH/DMSO(5.0mL)稀釋，經(jīng)過HPLC純化(1-99％CH3CN/水梯度)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.75-7.70(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.87(dd，J＝7.3，1.4Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69-2.53(m，4H)，1.86-1.80(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝443.3；tR＝2.42min.   3-(6-氯-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺     
            
      按照通用工藝3合成6-氯吲哚(109mg，0.72mmol)、NaH(60％在油中的分散體，144mg，3.60mmol)、3-氯丙酰胺(250mg，0.72mmol)。借助HPLC分離產(chǎn)物(10-99％CH3CN/水梯度)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.73-7.64(m，4H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.43(d，J＝0.8Hz，1H)，4.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(t，J＝6.7Hz，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝461.1；tR＝2.84min.   [4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-氨基甲酸8-三氟甲基-喹啉-4-基酯     
            
      在RT下，向8-三氟甲基-喹啉-4-醇(107mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液加入4-異氰酰苯磺酰氯(109mg，0.50mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后加入2-氨基噻唑(50mg，0.50mmol)的吡啶(5mL)溶液，繼續(xù)攪拌65小時(shí)。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑，將殘余物溶于DMSO(2mL)，經(jīng)過制備型LC/MS純化(5-95％CH3CN/水梯度)。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，9.10(s，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.97-7.95(m，2H)，7.81-7.77(m，3H)，7.52-7.51(m，1H)，7.41-7.40(m，2H)，7.15-7.14(m，1H).LC/MS(5-95％)M/ZM+1 obs＝495.4；tR＝10.45.   4-(3-喹啉-8-基-脲?；?-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺     
            
        
            
      方法A向磺胺噻唑(102mg，0.40mmol)與N，N-二異丙基乙胺(0.17mL，0.95mmol)的乙腈(10mL)溶液加入20％光氣的甲苯溶液(20％w/w甲苯溶液，1mL)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)過量光氣和溶劑，與乙腈(5mL)共蒸發(fā)。然后，將粗產(chǎn)物懸浮在乙腈(5mL)中，加入8-氨基喹啉(58mg，0.40mmol)的乙腈(1mL)溶液。將所得混合物在回流下攪拌16小時(shí)。冷卻至RT后，將反應(yīng)混合物過濾，用乙腈(5mL)、水(2×5mL)和二異丙醚(5mL)洗滌。在洗滌步驟期間沉淀出脲，過濾收集之。將固體用水(5mL)和二異丙醚(5mL)洗滌，在真空中干燥，得到產(chǎn)物(18mg，11％)。
            
 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.80(s，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，7.76-7.57(m，7H)，7.25-7.24(m，1H)，6.82-6.81(m，1H).LC/MS(5-95％)M/ZM+1 obs＝424.6；tR＝8.44.   方法B向8-氨基喹啉(72mg，0.50mmo l)的乙腈(5mL)溶液加入二光氣(66μL，0.55mmol)。將混合物在回流下攪拌2小時(shí)。然后加入磺胺噻唑(125mg，0.49mmo l)和三乙胺(167μL，1.12mmol)。將混合物在回流下攪拌另外2小時(shí)，然后達(dá)到環(huán)境溫度過夜。加入水(5mL)，濾出固體，用水和冷乙腈洗滌，在真空中干燥。
            
 (4-硝基苯基)-噻唑-2-基-胺     
            
      在RT下，向1-(4-硝基苯基)-2-硫脲(5.00g，25.4mmol)的乙酸(40mL)懸液加入溴乙醛二乙縮醛(3.94mL，25.4mmol)。將所得混合物加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。冷卻至RT后，在真空中除去溶劑。將殘余物用1M NaOH(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。分離各相，水相用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(20-80％EtOAc的己烷溶液)，得到產(chǎn)物，為黃色固體(2.75g，49％)。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，，8.231H)，8.23(d，J＝9.3Hz，2H)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝222.1；tR＝2.50min.   N-噻唑-2-基-苯-1，4-二胺     
            
      將(4-硝基苯基)-噻唑-2-基-胺(917mg，4.15mmol)與氯化錫(II)(2.36g，12.5mmol)在EtOH(40mL)與1M HCl(40mL)中的混合物加熱至80℃達(dá)6小時(shí)。冷卻至RT后，加入水(100mL)和EtOAc(100mL)，分離各相。向水相加入1M NaHCO3中和，用EtOAc萃取(4×150mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將殘余物通過二氧化硅墊過濾(己烷∶EtOAc 1∶1)，濃縮濾液，得到產(chǎn)物，為黃色-白色固體(340mg，39％)。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，2H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70(d，J＝3.7Hz，1H)，6.53(d，J＝6.6Hz，2H)，4.81(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝192.3；tR＝0.39min.   {4-[(噻唑-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯     
            
      在0℃下，歷經(jīng)15分鐘向2-TMS-噻唑(2.25mL，14.1mmol)的DCM(5mL)溶液緩慢加入光氣的甲苯溶液(20％，7.45mL，14.1mmol)。在RT下攪拌2小時(shí)后，將所得溶液經(jīng)由注射器緩慢加入到0℃的N-BOC-1，4-苯二胺(4.42g，21.2mmol)與吡啶(2.3mL，28.2mmol)的DCM(100mL)溶液中。在RT下攪拌20小時(shí)后，加入飽和NaHCO3(100mL)猝滅反應(yīng)混合物，加入EtOAc(150mL)，分離各相。水相用EtOAc萃取(2×75mL)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，得到產(chǎn)物，為橙色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.34(s，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，，8.09(d，J＝3.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，1.48(s，9H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝320.3；tR＝2.90min.   噻唑-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺     
            
      向N-BOC-保護(hù)的胺(452mg，1.42mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入TFA(2.5mL)。在RT下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，4.92(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝220.3；tR＝0.57min.   噻唑-2-羧酸4-叔丁氧基碳酰氨基-苯基酯     
            
      在0℃下，歷經(jīng)15分鐘向2-TMS-噻唑(2.25mL，14.1mmol)的DCM(5mL)溶液緩慢加入光氣的甲苯溶液(20％，7.45mL，14.1mmol)。在RT下攪拌2小時(shí)后，將所得溶液經(jīng)由注射器緩慢加入到0℃的N-BOC-4-羥基苯胺(4.39g，21.2mmol)與吡啶(2.3mL，28.2mmol)的DCM(100mL)溶液中。在RT下攪拌20小時(shí)后，加入飽和NaHCO3(100mL)猝滅反應(yīng)混合物，加入EtOAc(150mL)，分離各相。水相用EtOAc萃取(2×75mL)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，得到產(chǎn)物，為綠色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.29(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.48(s，9H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝321.1；tR＝2.94min.   噻唑-2-羧酸4-氨基-苯基酯     
            
      向N-BOC-保護(hù)的胺(515mg，1.61mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入TFA(2.5mL)。在RT下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝3.0Hz，1H)，8.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝221.1；tR＝0.59min.   3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-丙酸     
            
      將溴乙酸乙酯(0.75g，4.5mmol)與1，2，3，4-四氫喹啉(0.57mL，4.5mmol)的DMF(10mL)溶液在200℃下微波處理300秒。在真空中除去溶劑，將殘余物再溶于MeOH(12.5mL)。加入1M NaOH(12.5mL)，將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)2.5小時(shí)。冷卻至RT后，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，分離各相，加入6M HCl酸化水層至pH2-3，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到產(chǎn)物(640mmg，75％)，為白色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.94-6.88(m，2H)，1H)，6.38(d，J＝8.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.84(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝192.3；tR＝2.39min.   酰胺偶聯(lián)的通用工藝4將相應(yīng)的酸(0.2mmol)、胺(0.2mmol)、三乙胺(28μL，0.2mmol)與HATU(76mg，0.2mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在200℃下微波處理420秒。將反應(yīng)混合物用50％DMSO/MeOH(0.5mL)稀釋，過濾，經(jīng)過HPLC純化(10-99％CH3CN/水梯度)。
            
 4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[4-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酰胺     
            
      按照通用工藝4合成。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.86(s，1H)，7.58-7.50(m，5H)，7.37(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.86(d，J＝3.7Hz，1H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56-2.45(m，2H)，2.09-2.02(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝422.1；tR＝2.67min.   2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-N-[4-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.88(s，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.50(td，J＝7.3，0.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.1Hz，，4.02(s，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝365.1；tR＝2.41min.   N-[4-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰胺     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，10.19(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，1H)，8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61-7.52(m，4H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.08(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝445.3；tR＝2.29min.   噻唑-2-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]苯基}-酰胺     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，9.98(s，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.37(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.09-2.03(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝450.3；tR＝3.34min.   噻唑-2-羧酸[4-(2，3，4-二氫-2H-喹啉-1-基-乙酰氨基)-苯基]-酰胺     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，10.00(s，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96-6.89(m，2H)，6.52-6.44(m，2H)，4.05(s，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝393.1；tR＝3.07min.   噻唑-2-羧酸{4-[2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰氨基]-苯基}-酰胺     
            
        
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，10.34(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，5.11(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝473.1；tR＝2.82min.   噻唑-2-羧酸4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-苯基酯     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，2H)，，2.34-2.30(m，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝451.0；tR＝3.58min.   噻唑-2-羧酸4-(2，3，4-二氫-2H-喹啉-1-基-乙酰氨基)-苯基酯     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.23(d，J＝3.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.51(dt，J＝9.7，3.9Hz，1H)，6.45(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/zM+1 obs＝394.2；tR＝3.30min.   噻唑-2-羧酸4-[2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰氨基]-苯基酯     
            
      按照通用工藝4合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，1H)，8.63(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.78-7.71(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝5.3Hz，1H)，5.14(s，2H).LC/MS(10-99％)M/ZM+1 obs＝474.0；tR＝3.06min.   圖1所列舉的化合物的分析數(shù)據(jù)如下表2所示。
            
 表2     
            
        
            
        
            
        
            
      檢測(cè)和測(cè)量化合物NaV抑制性質(zhì)的測(cè)定法   A)測(cè)定化合物NaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法   本發(fā)明化合物可用作電壓-門控的鈉離子通道的拮抗劑。如下評(píng)估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細(xì)胞用對(duì)跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用化學(xué)或電手段刺激細(xì)胞，激發(fā)未阻滯通道的NaV依賴性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測(cè)和測(cè)量。拮抗劑被檢測(cè)為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測(cè)定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J 69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)269-77)，與測(cè)量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器  
            
     
            
(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)431-439)。
            
 B)利用化學(xué)刺激的  
            
     
            
光學(xué)膜電位測(cè)定方法   細(xì)胞處理和染劑加載   在VIPR測(cè)定前24小時(shí)，將內(nèi)源性表達(dá)NaV1.2型電壓-門控NaV的CHO細(xì)胞接種在96孔聚賴氨酸涂覆的平板中，每孔60,000個(gè)細(xì)胞。按類似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
            
 1)在測(cè)定當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，將細(xì)胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗滌兩次。
            
 2)如下制備15μM CC2-DMPE溶液將5mM香豆素儲(chǔ)備溶液與10％Pluronic 127按1∶1混合，然后將混合物溶于適當(dāng)體積的BS#2。
            
 3)從96孔平板中除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板在暗處溫育30分鐘。
            
 4)在細(xì)胞被香豆素染色的同時(shí)，制備15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，該溶液還應(yīng)當(dāng)含有0.75mM ABSCl和30μL藜蘆定(從10mM EtOH儲(chǔ)備液制備，Sigma #V-5754)。
            
 5)30分鐘后，除去CC2-DMPE，將細(xì)胞用225μL BS#2洗滌兩次。同上，殘留體積應(yīng)為40μL。
            
 6)除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL DiSBAC2(3)溶液，然后從加藥平板向每孔加入供試化合物的DMSO溶液，以達(dá)到所需供試濃度，充分混合。小孔中的體積應(yīng)為大約121μL。然后將細(xì)胞溫育20-30分鐘。
            
 7)一旦溫育完成，即可利用鈉回加方案在  
            
     
            
上測(cè)定細(xì)胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依賴性去極化。使用200μL丁卡因作為NaV通道阻滯的拮抗劑陽性對(duì)照。
            
   
            
     
            
數(shù)據(jù)的分析   分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測(cè)量的經(jīng)過正?；谋尘翱鄢l(fā)射強(qiáng)度比例表示。然后從每一測(cè)定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時(shí)間階段測(cè)量經(jīng)過相同處理的測(cè)定小孔的發(fā)射強(qiáng)度，其中沒有細(xì)胞存在。作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示     
            
      通過計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步處理數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對(duì)刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。就Na+回加分析時(shí)間窗而言，基線為2-7秒，在15-24秒對(duì)最終響應(yīng)取樣。
            
 對(duì)照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物(陽性對(duì)照)的存在下，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對(duì)照)進(jìn)行測(cè)定。如上計(jì)算對(duì)陰性(N)和陽性(P)對(duì)照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為      其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
            
 溶液[mM]   浴溶液#1NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH)   浴溶液#2TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(KOH)(最終K濃度～5mM)   CC2-DMPE制備成5mM DMSO儲(chǔ)備溶液，貯存在-20℃下   DiSBAC2(3)制備成12mM DMSO儲(chǔ)備溶液，貯存在-20℃下   ABSCl制備成200mM蒸餾水儲(chǔ)備溶液，貯存在室溫下   細(xì)胞培養(yǎng)   使CHO細(xì)胞生長(zhǎng)在DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基；GibcoBRL #10569-010)中，其中補(bǔ)充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140-122)。使細(xì)胞生長(zhǎng)在經(jīng)過排氣的帶蓋燒瓶中，在90％濕度和10％CO2中生長(zhǎng)至100％融合。它們通常受胰蛋白酶作用分裂為1∶10或1∶20，這依賴于計(jì)劃的需要，在下一次分裂之前生長(zhǎng)2-3天。
            
 C)利用電刺激的  
            
     
            
光學(xué)膜電位測(cè)定方法   下面是如何利用光學(xué)膜電位法#2測(cè)量NaV1.3抑制活性的實(shí)例。按類似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
            
 將穩(wěn)定表達(dá)NaV1.3的HEK293細(xì)胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤螅缦聦⒓?xì)胞用電壓-敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
            
 試劑   100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，無水DMSO   10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，無水DMSO   10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，無水DMSO   200mM ABSCl，H2O   Hank氏平衡鹽溶液(Hyclone #SH30268.02)，補(bǔ)充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)   加載方案   2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中渦旋。每一細(xì)胞平板將需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細(xì)胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為10μM。在RT下，將細(xì)胞在暗處染色30分鐘。
            
 2X DISBAC2(3)與ABSCl＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSCl向50ml圓錐形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，與1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制備的溶液而言，一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSCl。
            
 2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的藥物濃度。再次洗滌經(jīng)過染色的平板，殘留體積為50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSCl。在RT下，在暗處染色30分鐘。
            
 所用電刺激儀器和方法如離子通道測(cè)定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時(shí)記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在整合計(jì)算機(jī)的控制下，該儀器對(duì)微量滴定板小孔內(nèi)的細(xì)胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編程的電刺激方案。
            
 試劑   測(cè)定緩沖液#1140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsm   pluronic儲(chǔ)備液(1000X)100mg/ml pluronic 127，無水DMSO   Oxonol儲(chǔ)備液(3333X)10mM DiSBAC2(3)，無水DMSO   香豆素儲(chǔ)備液(1000X)10mM CC2-DMPE，無水DMSO   ABSCl儲(chǔ)備液(400X)200mM ABSCl，水   測(cè)定方案   1.向每一待測(cè)定的小孔插入或使用電極。
            
 2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達(dá)3秒。進(jìn)行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強(qiáng)度。進(jìn)行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。
            
 數(shù)據(jù)分析   分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測(cè)量的經(jīng)過正?；谋尘翱鄢l(fā)射強(qiáng)度比例表示。然后從每一測(cè)定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時(shí)間階段測(cè)量經(jīng)過相同處理的測(cè)定小孔的發(fā)射強(qiáng)度，其中沒有細(xì)胞存在。作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示     
            
      通過計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對(duì)刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。
            
 對(duì)照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對(duì)照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對(duì)照)進(jìn)行測(cè)定。如上計(jì)算對(duì)陰性(N)和陽性(P)對(duì)照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為      其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
            
 供試化合物NaV活性和抑制作用的電生理測(cè)定法   利用片鉗電生理學(xué)評(píng)估鈉通道阻滯劑對(duì)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的功效和選擇性。從背根神經(jīng)節(jié)分離大鼠神經(jīng)元，在NGF(50ng/ml)的存在下供養(yǎng)2至10天(培養(yǎng)基由NeurobasalA組成，補(bǔ)充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鑒別小直徑神經(jīng)元(傷害感受器，直徑8-12μm)，用連接放大器的細(xì)尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細(xì)胞在-60mV下，利用“電壓鉗”模式評(píng)估化合物的IC50。另外，利用“電流鉗”模式測(cè)試化合物在阻滯響應(yīng)于電流注射的動(dòng)作電位產(chǎn)生中的功效。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有助于定義化合物的功效行為。
            
 DRG神經(jīng)元中的電壓鉗測(cè)定法   利用片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變體記錄來自DRG體的TTX-耐受性鈉電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸鹽玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進(jìn)行記錄。建立全細(xì)胞構(gòu)造后，在開始記錄前花費(fèi)大約15分鐘使吸移管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補(bǔ)償60-70％的串聯(lián)電阻，在實(shí)驗(yàn)期間連續(xù)監(jiān)測(cè)。在細(xì)胞內(nèi)吸移管溶液與外部記錄溶液之間的液體接界電位(-7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動(dòng)的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細(xì)胞施用供試溶液。
            
 劑量-響應(yīng)關(guān)系是這樣測(cè)定的，按照電壓鉗模式，使細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)特異性維持電位反復(fù)去極化為+10mV的供試電位，每60秒一次。在進(jìn)行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達(dá)到坪值。
            
 溶液   細(xì)胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
            
 細(xì)胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。
            
 化合物NaV通道抑制活性的電流鉗測(cè)定法   利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全細(xì)胞構(gòu)造中向細(xì)胞施用電流鉗。向硅硼酸鹽吸移管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸鉀、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH緩沖至pH7.34)。細(xì)胞浴(mM)140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成之前吸移管電位為零；液體接界電位在獲取期間沒有校正。在室溫下進(jìn)行記錄。
            
 發(fā)現(xiàn)如本文所一般描繪的和表2中的化合物在25.0μM或以下抑制電壓-門控的鈉通道。
            
 檢測(cè)和測(cè)量化合物CaV抑制性質(zhì)的測(cè)定法   A)測(cè)定化合物CaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法   本發(fā)明化合物可用作電壓-門控的鈣離子通道的拮抗劑。如下評(píng)估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達(dá)有關(guān)CaV的細(xì)胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細(xì)胞用對(duì)跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用電手段刺激細(xì)胞，激發(fā)未阻滯通道的CaV依賴性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測(cè)和測(cè)量。拮抗劑被檢測(cè)為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測(cè)定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″Biophys J 69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)269-77)，與測(cè)量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器  
            
     
            
(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)431-439)。
            
 B)利用電刺激的  
            
     
            
光學(xué)膜電位測(cè)定方法   下面是如何利用光學(xué)膜電位法測(cè)量CaV2.2抑制活性的實(shí)例。按類似方式在表達(dá)有關(guān)CaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
            
 將穩(wěn)定表達(dá)CaV2.2的HEK293細(xì)胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤?，如下將?xì)胞用電壓-敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
            
 試劑   100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，無水DMSO   10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，無水DMSO   10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，無水DMSO   200mM酸性黃17(Aurora #VABSC)，H2O   370mM氯化鋇(Sigma Cat# B6394)，H2O   浴液X   160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)   4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)   1mM MgCl2(Fluka Cat# 63064)   10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)   pH7.4(NaOH)   加載方案   2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中渦旋。每一細(xì)胞平板將需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細(xì)胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為10μM。在RT下，將細(xì)胞在暗處染色30分鐘。
            
 2X CC2DMPE & DISBAC6(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC6(3)使兩種染劑與等體積10％pluronic(DMSO)一起渦旋。在所需量浴液X中與β-環(huán)糊精一起渦旋。每一96孔細(xì)胞平板將需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗滌平板，殘留體積為50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC6(3)。在RT下，在暗處染色30分鐘。
            
 1.5X AY 17＝750μM AY17與15mM BaCl2向含有浴液X的容器加入酸性黃17。充分混合。使溶液靜置10分鐘。緩慢混合在370mM BaCl2中。該溶液可以用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的藥物濃度，而不是平常的2X。再次洗滌經(jīng)過CC2染色的平板，殘留體積為50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗處染色15分鐘。在光學(xué)讀數(shù)器上讀取平板。
            
 所用電刺激儀器和方法如離子通道測(cè)定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時(shí)記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在整合計(jì)算機(jī)的控制下，該儀器對(duì)微量滴定板小孔內(nèi)的細(xì)胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編程的電刺激方案。
            
 測(cè)定方案   向每一待測(cè)定的小孔插入或使用電極。
            
 利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達(dá)3-5秒。進(jìn)行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強(qiáng)度。進(jìn)行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。
            
 數(shù)據(jù)分析   分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測(cè)量的經(jīng)過正?；谋尘翱鄢l(fā)射強(qiáng)度比例表示。然后從每一測(cè)定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時(shí)間階段測(cè)量經(jīng)過相同處理的測(cè)定小孔的發(fā)射強(qiáng)度，其中沒有細(xì)胞存在。作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示     
            
      通過計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步處理數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對(duì)刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。
            
 對(duì)照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物(陽性對(duì)照)的存在下，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對(duì)照)進(jìn)行測(cè)定。如上計(jì)算對(duì)陰性(N)和陽性(P)對(duì)照的響應(yīng)。化合物拮抗劑活性A被定義為      其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
            
 供試化合物CaV活性和抑制作用的電生理測(cè)定法   利用片鉗電生理學(xué)評(píng)估在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的鈣通道阻滯劑的功效。肉眼鑒別表達(dá)CaV2.2的HEK293細(xì)胞，用連接放大器的細(xì)尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細(xì)胞在-100mV下，利用“電壓鉗”模式評(píng)估化合物的IC50。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有助于定義化合物的功效行為。
            
 表達(dá)CaV2.2的HEK293細(xì)胞中的電壓鉗測(cè)定法   利用片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變體記錄來自HEK293細(xì)胞的CaV2.2鈣電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸鹽玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進(jìn)行記錄。建立全細(xì)胞構(gòu)造后，在開始記錄前花費(fèi)大約15分鐘使吸移管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補(bǔ)償60-70％的串聯(lián)電阻，在實(shí)驗(yàn)期間連續(xù)監(jiān)測(cè)。在細(xì)胞內(nèi)吸移管溶液與外部記錄溶液之間的液體接界電位(-7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動(dòng)的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細(xì)胞施用供試溶液。
            
 劑量-響應(yīng)關(guān)系是這樣測(cè)定的，按照電壓鉗模式，使細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)特異性維持電位反復(fù)去極化為+20mV的供試電位達(dá)50毫秒，頻率為0.1、1、5、10、15和20Hz。在進(jìn)行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達(dá)到坪值。
            
 溶液   細(xì)胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
            
 細(xì)胞外溶液(mM)NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。
            
 按照這些工藝，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物具備所需的N-型鈣通道調(diào)控活性和選擇性。
            
權(quán)利要求
            
1、式I-A化合物
            
其中
            
每個(gè)RN獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1、R4或R5的取代基取代；
            
X1是O、S或NRX；
            
p是0或1；
            
RX是H或R2；
            
X2是C1-3脂族基團(tuán)，可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
Z選自
            
T是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；
            
其中每個(gè)Z和T可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
            
其中與磺?；B接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；
            
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
            
n是0、1或2；
            
Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
            
相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-二氟亞甲二氧基、1，2-二甲亞甲二氧基、1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
            
R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；
            
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
            
R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；
            
R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；
            
R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；
            
Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而
            
R8是氨基保護(hù)基團(tuán)；
            
其條件是
            
a)若RN都是氫，且T是異吲哚-1，3-二酮-2-基，可選地被至多4個(gè)鹵原子取代，則Z不是吡啶基、噻唑-2-基、4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基、2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基、可選被取代的嘧啶-2-基、5-甲基-異噁唑基、3，4-二甲基-異噁唑基或2-甲基-異噁唑基；
            
b)若RN都是氫，且T是
            
可選地被至多4個(gè)鹵原子取代，其中Rmm是可選被C1-4烷基取代的苯基或者氫，則Z不是可選被取代的嘧啶-2-基、2-吡啶基或噻唑-2-基；
            
c)若RN都是氫，X2是-CH2-，p是1，X1是S，且T是
            
則Z不是3，4-二甲基異噁唑基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基或4，6-二甲基-嘧啶-2-基；
            
c)若RN都是氫，X2是-CH2-，且X1是S，或者X2是CH＝CH，X1不存在，且T是可選被取代的
            
其中Y’是O、S或NH，則Z不是可選被至多2個(gè)甲基或甲氧基取代的嘧啶基、2-吡啶基、噻唑-2-基、2-甲氧基-吡嗪-3-基、3-氯-噠嗪-6-基、3，4-二甲基-異噁唑基或2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基；
            
d)若RN都是氫，X2是-CH2-CH2-，X1不存在，且T是
            
則Z不是噻唑-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基或3，4-二甲基-異噁唑-5-基；
            
e)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1是O或S，且T是
            
其中Y2是O或CH2，則Z不是噻唑-2-基、或4，6-二甲基-嘧啶-2-基或嘧啶-2-基；
            
f)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1是O，T是
            
其中Rnn是氫或鹵代基，則Z不是噻唑-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基-異噁唑-3-基；
            
g)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，T是1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮-4-基，則Z不是5-甲基異噁唑-3-基、噻唑-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或2-吡啶基；
            
h)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，且T是2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮-2-基，則Z不是吡啶基、噻唑-2-基或可選被取代的嘧啶-2-基；
            
i)若RN都是氫，X2是-CH2-，X1不存在，且T是金剛烷基或鹵代金剛烷基，則Z不是3，4-二甲基異噁唑-5-基、噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基；
            
j)其中RN是氫的表A和表B化合物排除在外。
            
2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自
            
其中Z具有至多兩個(gè)選自R1、R2或R5的取代基。
            
3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
4、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Z是式i-a。
            
5、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
6、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
7、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
8、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
9、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
10、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
11、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫。
            
12、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是未取代的C1-4烷基。
            
13、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X2選自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亞環(huán)丙基。
            
14、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是1，且X1是O。
            
15、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是1，且X1是S。
            
16、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T是萘基、四氫萘基、或十氫萘基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
17、根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中T是可選被取代的萘基。
            
18、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T選自
            
其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
19、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T選自
            
其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
20、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是1。
            
21、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是0。
            
22、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自
            
23、根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中Z選自ii-a或ii-b。
            
24、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有下式
            
25、具有式III的化合物
            
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
            
ZN是5-7元單環(huán)的、不飽和或芳族雜環(huán)，具有至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；
            
每個(gè)RN獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1、R4或R5的取代基取代；
            
X2是C1-3脂族基團(tuán)，可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
TN是3-14元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)系，具有至多5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；
            
其中與磺酰基連接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；
            
其中ZN和TN各自獨(dú)立地和可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
            
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
            
n是0、1或2；
            
Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
            
相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
            
R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；
            
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
            
R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；
            
R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；
            
R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；
            
Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；
            
其條件是
            
a)若RN都是氫，則TN不是
            
(i)1，3-二酮-異吲哚-2-基、被至多4個(gè)鹵代基取代基取代的1，3-二酮-異吲哚-2-基；
            
其中Rm是甲基或可選地被至多4個(gè)鹵代基取代的苯基；
            
其中W是O或S，且RO是苯基或取代的苯基；
            
(iv)4-甲基-1，4-二氫-喹喔啉-1-基；
            
并且進(jìn)一步的條件是
            
b)若RN都是氫，則下表化合物排除在外
            
26、根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中ZN選自
            
27、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
28、根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中ZN是式i-a。
            
29、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
30、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
31、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
32、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
33、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
34、根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中ZN選自
            
35、根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中每個(gè)RN是氫。
            
36、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)RN是未取代的C1-4烷基。
            
37、根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X2選自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亞環(huán)丙基。
            
38、根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中X2選自-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2-CH2-或-(CH2)3-。
            
39、根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中X2是-CH2-。
            
40、根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中TN是可選被取代的5-6元單環(huán)。
            
41、根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中TN選自1-吡咯基、2，3-二氫-1H-吡咯-1-基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-嗎啉基、1-氮雜
            
基或1-氮雜環(huán)庚烷基，其中所述環(huán)可選地被至多3個(gè)取代基取代。
            
42、根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中TN與苯基環(huán)稠合，其中所述苯基環(huán)。
            
43、根據(jù)權(quán)利要求41或42的化合物，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
44、具有式IV的化合物
            
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
            
ZM是5-7元單環(huán)的、不飽和或芳族雜環(huán)，具有至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子；
            
每個(gè)RN獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被至多兩個(gè)選自R1R4或R5的取代基取代；
            
TM是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；
            
其中ZM和TM各自獨(dú)立地和可選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
            
其中與磺酰基連接的亞苯基環(huán)可選地被至多3個(gè)選自R1和R2的取代基取代；
            
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
            
n是0、1或2；
            
Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
            
相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
            
R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；
            
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
            
R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；
            
R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；
            
R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；
            
Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；
            
其條件是
            
(a)若Z是可選被取代的嘧啶基或噻唑基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是可選被取代的金剛烷基；
            
(b)若Z是可選被取代的吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或噻唑基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是
            
可選地被至多兩個(gè)鹵原子取代；
            
(c)若R6都是氫，且X1是NH，則T不是1-萘基、2-萘基或7-羥基萘-1-基；
            
(d)若Z是嘧啶基、5-甲基異噁唑基或吡啶基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是取代的嘌呤基；而
            
(e)若Z是噻唑-2-基，R6都是氫，且X1是NH，則T不是取代的3H-異苯并呋喃-1-酮-7-基。
            
45、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中ZM選自
            
46、根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中ZM選自
            
47、根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中ZM是式i-a。
            
48、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中ZM選自
            
49、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中ZM選自
            
50、根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中ZM選自
            
51、根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中ZM選自
            
52、根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中ZM選自
            
53、根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中ZM選自
            
54、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中每個(gè)RN是氫。
            
55、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中每個(gè)RN是未取代的C1-4烷基。
            
56、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中ZM是可選被取代的5-6元單環(huán)。
            
57、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中X1是NH。
            
58、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中X1是O。
            
59、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中TM是根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中TM是苯基或萘基，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
            
60、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中TM選自
            
其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
61、根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中T選自
            
其中T可選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
            
62、具有式(V)的化合物
            
T1-L11-A-L22-Z(V)
            
其中
            
T1是8-14元芳族或非飽和二環(huán)或三環(huán)，具有0-5個(gè)選自O(shè)、S、N、NH、S(O)或SO2的雜原子；
            
L11是-(X1)p-(CHR1)r-(X2)-Ry，其中
            
p是0或1；
            
r是0或1；
            
X1是O、S或NRX，其中RX是H或R2；
            
X2是R2；
            
Ry是-C(O)-NR2-；
            
L22是OC(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；
            
A是具有0-4個(gè)雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)；
            
Z是2-噻唑基；
            
其中每個(gè)T、A和Z可選地被至多4個(gè)適合的取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
            
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
            
n是0、1或2；
            
Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
            
相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
            
R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；
            
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
            
R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；
            
R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；
            
R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；
            
Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而
            
R8是氨基保護(hù)基團(tuán)；
            
其條件是
            
(i)若
            
L22是SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)或NR6C(O)；
            
A是可選被取代的5-6元單環(huán)芳族環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、S或O的雜原子；
            
X2是可選被取代的亞甲基或亞乙基；
            
T1是可選被取代的稠合芳族二環(huán)環(huán)系，含有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；
            
則
            
r是1；
            
(ii)若
            
L22是SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)或NR6C(O)；
            
A是可選被取代的5-6元單環(huán)芳族環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、S或O的雜原子；
            
p是1；
            
X2是可選被取代的亞甲基、亞乙基或亞丙基；
            
T1是可選被取代的稠合芳族二環(huán)環(huán)系，含有0-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子；
            
則
            
X1不是O或S；
            
(ii i)若
            
L11是-O-CH2-C(O)-NH-；
            
A是亞苯基；
            
L22是-S(O)2-NH-；
            
則
            
T1不是任意下列
            
(iv)若
            
L11是-S-CH2-C(O)-NH-；
            
A是亞苯基；
            
L22是-S(O)2-NH-；
            
則
            
T1不是任意下列
            
其中B是氫、甲基、正丙基、異丙基、烯丙基、芐基或苯乙基。
            
63、根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中T1是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有0個(gè)雜原子。
            
64、根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中T1是萘基、蒽基、四氫萘基或十氫萘基。
            
65、根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中T1是8-14元芳族或非芳族二環(huán)或三環(huán)，具有至多5個(gè)雜原子。
            
66、根據(jù)權(quán)利要求65的化合物，其中T1是8-14元芳族二環(huán)，具有至多5個(gè)雜原子。
            
67、根據(jù)權(quán)利要求65的化合物，其中T1是8-14元非芳族二環(huán)，具有至多5個(gè)雜原子。
            
68、根據(jù)權(quán)利要求66的化合物，其中T1選自喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
            
69、根據(jù)權(quán)利要求66的化合物，其中T1是8-14元非芳族三環(huán)，具有至多5個(gè)雜原子。
            
70、根據(jù)權(quán)利要求65的化合物，其中T1是8-14元芳族三環(huán)，具有至多5個(gè)雜原子。
            
71、根據(jù)權(quán)利要求65的化合物，其中T1選自二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基。
            
72、根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中A是苯基。
            
73、根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中A是具有1-4個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳族環(huán)。
            
74、根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中A是具有1-3個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳族環(huán)。
            
75、根據(jù)權(quán)利要求74的化合物，其中A選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或吡咯基。
            
76、藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-75任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的助劑或載體。
            
77、下述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于在
            
(a)患者；或者
            
(b)生物樣品中；
            
抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的試劑中的用途
            
T-L1-A-L2-Z(I)
            
其中
            
L1是-(X1)p-(X2)q-Ry-，其中
            
X1是O、S或NRX；
            
p是0或1；
            
q是0或1；
            
RX是H或R2；
            
X2是R2；
            
Ry是-C(O)-NR2-；或者
            
L2和Ry獨(dú)立地選自O(shè)C(O)、C(O)O、S(O)、SO2、N(R5)SO2、N(R6)SO2、SO2N(R5)、、SO2N(R6)、C(O)N(R5)、C(O)N(R6)、NR5C(O)、NR6C(O)、C(NOR5)R6、C(NOR5)R6、C(NOR6)R5、C(NOR6)R6、N(R5)、N(R6)、NR5C(O)O、NR6C(O)O、OC(O)NR5、OC(O)NR6、NR5C(O)N(R5)、NR5C(O)N(R6)、NR6C(O)N(R5)、NR6C(O)N(R6)、NR5SO2N(R5)、NR5SO2N(R6)、NR6SO2N(R5)、NR6SO2N(R6)、N(OR5)或N(OR6)；
            
Z是氫、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；
            
T是脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；
            
A是芳基或雜芳基環(huán)；
            
其中每個(gè)T、A和Z可選地被至多4個(gè)適合的取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
            
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
            
n是0、1或2；
            
Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
            
相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
            
R2是脂族基團(tuán)，其中每個(gè)R2可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R4或R5；
            
R3是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自R1、R2、R4或R5；
            
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
            
R5是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地被至多3個(gè)R1取代基取代；
            
R6是H或脂族基團(tuán)，其中R6可選地被R7取代基取代；
            
R7是環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，每個(gè)R7可選地被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、脂族基團(tuán)或(CH2)n-Z’；
            
Z’選自鹵代基、CN、NO2、C(鹵代基)3、CH(鹵代基)2、CH2(鹵代基)、-OC(鹵代基)3、-OCH(鹵代基)2、-OCH2(鹵代基)、OH、S-脂族基團(tuán)、S(O)-脂族基團(tuán)、SO2-脂族基團(tuán)、NH2、NH-脂族基團(tuán)、N(脂族基團(tuán))2、N(脂族基團(tuán))R8、COOH、C(O)O(-脂族基團(tuán))或O-脂族基團(tuán)；而
            
R8是氨基保護(hù)基團(tuán)。
            
78、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中p是0，且q是0。
            
79、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中p是0，且q是1。
            
80、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中p是1，且q是1。
            
81、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中X1是O或NRX。
            
82、根據(jù)權(quán)利要求81的用途，其中X1是NRX，且RX是H。
            
83、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中X2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。
            
84、根據(jù)權(quán)利要求81的用途，其中X2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。
            
85、根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中Ry是H或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R1和R5。
            
86、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中Z是芳基或雜芳基。
            
87、根據(jù)權(quán)利要求86的用途，其中Z是苯基或萘基。
            
88、根據(jù)權(quán)利要求86的用途，其中Z是雜芳基。
            
89、根據(jù)權(quán)利要求88的用途，其中Z選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或吡咯基。
            
90、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中A是芳基。
            
91、根據(jù)權(quán)利要求90的用途，其中A是苯基或萘基。
            
92、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中A是含有1至3個(gè)選自O(shè)、S或NH的雜原子的單環(huán)芳族環(huán)。
            
93、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中A是吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或嘧啶基。
            
94、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中A是具有至少一個(gè)芳族環(huán)的二環(huán)環(huán)系或三環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系含有1-5個(gè)選自O(shè)、S或NH的雜原子。
            
95、根據(jù)權(quán)利要求94的用途，其中A是喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、蒽基或芴基。
            
96、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中T是脂族基團(tuán)或環(huán)脂族基團(tuán)。
            
97、根據(jù)權(quán)利要求96的用途，其中T是(C1-C6)直鏈或支鏈烷基。
            
98、根據(jù)權(quán)利要求96的用途，其中T是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或金剛烷基。
            
99、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中T是芳基環(huán)或雜芳基環(huán)。
            
100、根據(jù)權(quán)利要求99的用途，其中T是苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基或咔唑基。
            
101、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中T是雜環(huán)。
            
102、根據(jù)權(quán)利要求101的用途，其中T是四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基或三噻烷基。
            
103、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中R1是氧代基。
            
104、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中R1是R6或(CH2)n-Y。
            
105、根據(jù)權(quán)利要求104的用途，其中R1是(CH2)n-Y，其中n是0。
            
106、根據(jù)權(quán)利要求77或104的用途，其中R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個(gè)R1取代基取代。
            
107、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中
            
Z是噻唑-2-基；
            
A是苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基；
            
L1是-(X1)p-(X2)q-Ry-，其中
            
X1是O、S或NRX；
            
p是0或1；
            
q是0或1；
            
RX是H或R2；
            
X2是R2；
            
Ry是-C(O)-NR2-；而
            
L2是SO2N(R5)或SO2N(R6)。
            
108、根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中所述化合物具有式I-A、式IIA-i、式IIB-i、式IIC-i、式IID-i、式III、式IV或式V。
            
109、根據(jù)權(quán)利要求1-75任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療如下疾病、障礙或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的藥物中的用途急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭頸疼痛、嚴(yán)重性或頑固性疼痛、感受傷害性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、雙相性精神障礙或癌癥疼痛。
            
110、根據(jù)權(quán)利要求108的用途，其中該疾病、病癥或障礙在電壓-門控鈉通道的活化或活性過高中有牽連。
            
111、根據(jù)權(quán)利要求109的用途，其中該疾病、病癥或障礙在電壓-門控鈣通道的活化或活性過高中有牽連。
            
112、根據(jù)權(quán)利要求111的用途，其中該疾病、病癥或障礙是急性、慢性、神經(jīng)病性、炎性疼痛或炎性突破性疼痛。
            
113、根據(jù)權(quán)利要求109的用途，其中該疾病、病癥或障礙是神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部疼痛、頸部疼痛或神經(jīng)病。
            
114、根據(jù)權(quán)利要求109的用途，其中該疾病、病癥或障礙是嚴(yán)重性或頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛、背部疼痛或癌癥疼痛。
            
115、根據(jù)權(quán)利要求77或109的用途，其中所述化合物選自圖1。
            
全文摘要
            
本發(fā)明涉及在疼痛的治療中用作鈉或鈣通道阻斷劑的雜芳基氨基磺酰基苯基衍生物，特別是可用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種障礙的方法。
            
文檔編號(hào)C07D285/135GK101643458SQ20091015187
            
公開日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月8日
            
發(fā)明者J·E·岡薩雷斯三世, A·P·特門, E·馬丁波羅, N·齊默曼 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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