專利名稱：：合成阿戈美拉汀的新方法
技術領域：
：本發明涉及工業合成阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-曱緣-l-萘基)乙基]乙酰胺的新方法
背景技術：
：阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺具有有價值的藥理學性質。實際上，其具有雙重特性，一方面，它是褪黑素能系統受體激動劑，另一方面，它是5-HT2c受體拮抗劑。這些性質使其在中樞神經系統中具有活性并且，更特別的是，^使其在治療重癥抑郁、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病理學、消化系統病理學、時差引起的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖中具有活性。阿戈美拉汀、其制備方法以及其在治療中的用途已經在歐洲專利說明書EP0447285和EP1564202中描述。由于該化合物的藥物價值，重要的是能夠應用有效的工業合成方法制備該化合物，該工業合成方法易于轉化為工業規^莫并且使阿戈美拉汀的產率很高并且純度很高。專利說明書EP0447285描述了阿戈美拉汀的制備，用8個步驟，從7-甲氧基-l-四氫萘酮開始，平均產率小于30%。在專利說明書EP1564202中，申請人開發了新的更有效并且可工業化的合成路線，僅用4個步驟，從7-甲氧基-l-四氫萘酮開始，其使用高度4可重現方法獲得確定結晶形式的阿戈美拉汀成為可能。但是，現在仍然進行關于新的合成路線、特別是從比7-甲氧基-l-四氫萘酮花費更少的原料開始的研究。
發明內容申請人繼續其研究并且已經發明了合成阿戈美拉汀的新方法，該方法從3-曱氧基苊醌(acenaphthoquinone)開始這個新原料具有簡單、易于花費少而大量獲得的優勢。另外，3-甲氧基荒醌也具有在其結構中具有萘環系的優勢，其避免了在合成中包括芳構化的步驟，該步驟在工業觀點上常有問題。另外，該新方法4吏用可重現方法獲得阿戈美拉汀并且無需費力純化成為可能，該方法的純度符合其用作藥物活性成分的需要。更特別的是，本發明涉及工業合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于將式(II)的3-甲氧基苊醌在強堿的存在下反應:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將其進行M化，得到式(IV)化合物:MeO(IV)將其進行與還原體系的作用，得到式(V)化合物:MeO(V)將其依次進行與乙酸鈉的作用，然后進行與乙酸酐的作用，得到式(I)化合物，將其以固體形式分離。式(II)化合物是本領域技術人員通過常規化學反應和/或參考文獻中描述的化學反應可得到的。有利的是，根據本發明將式(II)化合物轉化為式(III)化合物是應用NaNH2、((CH3)3-Si)2NLi(LiHMDS)或((CH3)3-Si)2NNa(NaHMDS)進行的。^J^化反應優選應用NHUC1和丙基膦酸酐進行。作為根據本發明將式(IV)化合物轉化為式(V)化合物中的還原體系，優選LiAlH4或BH3,THF/AlCb對。該方法由于以下原因特別有價值-其使在工業規模上以高產率，從筒單、低花費原料開始獲得式(I)化合物成為可能；-由于萘環系存在于起始底物中，使其避免芳構化成為可能；-最后，以可重現方法獲得的式(I)化合物具有在專利說明書EP1564202中描述的結晶形式的特征。根據本發明的方法獲得的式(IV)化合物是新的并且用作合成阿戈美拉6汀的中間體，其中將其進行還原反應，然后與乙酸酐進行偶聯反應。具體實施例方式以下實施例說明本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。實施例1:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺步驟A:(7-曱氧基-l-萘基)(氧代)乙酸在反應器中，將4mg18-冠-6醚和230mgNaNH;j依次加入至100mg3-甲氧基苊醌在1mLDMSO中的懸浮液中。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。然后加入水(2mL)，然后加入2NHCl溶液(3mL)。用乙酸乙酯萃取2次后，將溶劑經Na2S04干燥，然后蒸發，得到標題產物，為黃色固體形式，產率88%，并且化學純度大于94%。熔點:99X:步驟B:2-(7-曱氧基-l-萘基)-2-氧代乙酰胺在反應器中，將lg步驟A中獲得的化合物加入至30mL乙腈中，然后加入4.39g丙基膦酸酐和438mgNH4C1，并且力口入完成后，在環境溫度下加入3.8mL二異丙基胺。將溶液在氮氣下攪拌4小時，然后將溶劑蒸發，將殘留物溶于飽和的NaCl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。然后將溶劑經Na2S04干燥，然后蒸發，得到標題產物，為橙色固體形式，產率80%，并且化學純度為卯％。熔點:112"C步驟C:2-(7-甲猛-l-萘基)乙胺將溶于THF(20mL)中的480mg步驟B中獲得的化合物加入至反應器中，然后加入2當量A1C13，并且最后緩慢加入6當量BH3,THF溶液，并且將反應混合物攪拌2.5小時。然后加入水(12mL)，然后加入25mLlN氫氧化鈉溶液以及800mg固體氫氧化鈉，并且用甲基叔丁基醚(20mL)萃取3次。然后將溶劑經Na2S04干燥，然后蒸發，得到標題產物，為黃色油狀物形式，產率80%，并且化學純度為95%。步驟D:N-[2-(7-甲M-l-萘基)乙基乙酰胺在反應器中，將5g步驟C中獲得的化合物和2g乙酸鈉加入至乙醇7中。將混合物攪拌，然后加入2Jg乙酸酐，將^^應混合物加熱至回流并且加入20mL水。將反應混合物回至環境溫度并且將獲得的沉淀過濾，用乙醇/水35/65混合物洗滌，得到標題產物，產率80%,化學純度為99%。熔點:108n實施例2:確定實施例1中獲得的化合物N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺的結晶形式記錄數據應用BrukerAXS的D8高分辨衍射儀進行，參數如下29角范圍3°-90°，每步0.01。并且每步30秒。將實施例1中獲得的N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺粉末置于轉移樣品架(transmissionmountingsupport)上。X-射線源是銅管(XCuKa產1.54056A)。樣品架包括前部的單色器(Ge(l11)晶體)和能量分辨固態探測器(MXP-D1，Moxtec-SEPH)。化合物很好地被結晶半峰高處的語線寬度為29角0.07。數量級。因此，確定以下參數-晶胞的晶體結構單斜晶-晶胞Wt:a=20.0903A，b=9.3194A，c=15.47961，P=108.667。-空間群P2,/n-晶胞中的分子數8畫晶胞體積V晶胞=2746.742A3-密度d=1.13g/cm3。實施例3:通過X-射線粉末衍射圖確定實施例1中獲得的N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺化合物的結晶形式實施例1中獲得的化合物的結晶形式的特征在于以下X-射線粉末衍射圖，應用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)測量并且以晶面間距d、布拉格29角和相對強度(表示為相對于最強鐠線的百分比)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.工業合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于將式(II)的3-甲氧基苊醌在強堿的存在下反應得到式(III)化合物將其進行氨基化，得到式(IV)化合物將其進行與還原體系的作用，得到式(V)化合物將其依次進行與乙酸鈉的作用，然后進行與乙酸酐的作用，得到式(I)化合物，將其以固體形式分離。2.權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于應用NaNH2將式(II)化合物轉化為式(III)化合物。3.權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于應用BH3.THF/A1C13對將式(IV)化合物轉化為式(V)化合物。4.權利要求l的式(IV)化合物，其用作合成阿戈美拉汀的中間體。5.權利要求4的式(IV)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。6.權利要求1的式(II)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。7.權利要求l的式(III)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。8.權利要求l的合成阿戈美拉汀的方法，從式(in)化合物開始，其特征在于式(III)化合物是通過權利要求1或2中任意一項的合成方法獲得的。9.權利要求1的合成阿戈美拉汀的方法，從式(IV)化合物開始，其特征在于式(IV)化合物是通過權利要求1或2中任意一項的合成方法獲得的。10.權利要求l的合成阿戈美拉汀的方法，從式(V)化合物開始，其特征在于式(V)化合物是通過權利要求1至3中任意一項的合成方法獲得的。全文摘要本發明涉及合成阿戈美拉汀的新方法，工業合成式(I)化合物的方法。文檔編號C07C233/00GK101643431SQ20091015146公開日2010年2月10日申請日期2009年7月21日優先權日2008年8月5日發明者C·哈杜安,J-P·勒庫夫申請人:瑟維爾實驗室