專利名稱：6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺，其 為MEK抑制劑并可用于治療炎癥性疾病、癌癥及其他過度增殖性疾病。本發明還涉及包含 本發明化合物的藥物組合物、本發明化合物在制藥中的用途以及使用本發明化合物治療哺 乳動物(特別是人類)的過度增殖性疾病的方法。
背景技術：
蛋白激酶構成了結構相關的、通過將磷酸基團從三磷酸核苷轉移到蛋白受體的 kr、Thr或Tyr殘基而發揮作用的酶家族。由蛋白激酶介導的蛋白質可逆磷酸化事件調控 著多種細胞功能，包括DNA復制、細胞周期進程、能量代謝以及細胞生長和分化。此外，蛋白 激酶的活性與包括癌癥在內的多種疾病相關。在迄今已知的100多個主要致癌基因中，有 很多是編碼已知在人類癌癥中突變和/或過表達的受體和細胞質蛋白激酶(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411 =355-365 (2001)) 0因此，近年來蛋白激酶靶標吸引了大部分 的藥物研發注意力，并且有若干蛋白激酶抑制劑獲得了監管部門的批準(有關綜述參見 Fischer, Curr. Med. Chem. ,11 1563 (2004) ；Dancey and Sausville, Nature Rev. Drug Disc.，2 :296(2003))Ras/Raf/MEK/ERK通路是主要的信號轉導通路，其將信號從多個細胞表面受體傳 送到細胞核內調控基因表達的轉錄因子。該通路常被稱為MAP激酶通路，而MAPK表示絲裂 原活化蛋白激酶，說明該通路可由絲裂原、細胞因子以及生長因子刺激(Steelman et al., Leukemia 2004，18，189218)。該通路可根據刺激物和細胞類型來傳送導致凋亡或細胞周期 進程被抑制或誘導的信號。現已發現Ras/Raf/MEK/ERK通路在細胞增殖和抑制凋亡方面具 有重要的作用。在惡性轉化的細胞中常常會觀察該通路的異常活化。在約30%的人類癌癥 中觀察到ras原癌基因的擴增和導致表達具有組成活性的Ras蛋白的激活突變。在50% 的結直腸癌、90%以上的胰腺癌以及其他多種癌癥中都發現了突變的致癌形式的Ras (Kohl et al. ,Science 1993，260，1834-1837)。現已在永生細胞系中證明了 Ras對增殖和腫瘤形 成的作用(McCubrey et al. ,Int J Oncol 1995，7，295-310)。現已在60% 以上的惡性黑色 素瘤中鑒定出bRaf突變(Davies，H et al.，Nature2002，417，949-954)。由于已經檢測到 高水平的Ras突變，該通路一直被視為進行干預治療的重要靶標(Chang et al. ,Leukemia 2003，17，1263-93)。由于MAP激酶級聯的組成性激活或過度激活在細胞增殖和分化中具有關鍵作用， 人們相信抑制該通路有利于過度增殖性疾病的治療。由于位于Ras和Raf的下游，MEK是該 通路的關鍵成員。此外，MEK是引人注目的治療靶標還因為MAP激酶、ERKl和ERK2是MEK磷 酸化的僅知底物。現已有多個研究發現抑制MEK具有潛在的治療效果。例如，現已發現小分 子MEK抑制劑在小鼠異種移植模型中抑制人腫瘤的生長(Seebolt-Leopold et. al. ,Nature Medicine,19995(7),810-816 ；Trachet et a1. AACRApril 6-10,2002, Poster&num ；5426)并且抑制急性髓細胞性白血病細胞的生長(Milella et. al.，J.Clin. Invest.，2001， 108(6)851-859)。適合作為MEK抑制劑的化合物還公開于WO 00/41994,W000/42022,WO 00/42029、 WO 00/68201、WO 01/68619、WO 02/06213、W003/077914、WO 05/023251、WO 05/121142、 W007/01401UW0 07/071951、W007/123939、WO 08/021389、WO 08/078086, WO 08/120004、 WO 08/124085、WO 08/125180、WO 09/018233、W007/044084、W007/121481 禾口 WO 09/018238。
發明內容
本發明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互
變異構體或前藥
權利要求
1.由式I表示的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構 體或前藥，
2.如權利要求1所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其中R。為H或C1-C6烷基；禮為H或C1-C6烷基；R2不存在或&為H或C1-C6烷氧基；R3選自 由以下基團組成的組任選被一個或多個鹵素或羥基取代的C1-C6烷基；任選地被一個或多 個鹵素或羥基取代的C2-C6烯基；任選被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6環烷基；雜原 子為一個或多個0、N或S的單環或雙環雜芳基；任選地被一個或多個取代基取代的單環或 雙環芳基，其中所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基組成的組；芳基環烷基， 其中芳基為單環或雙環芳基，環烷基為具有1-6個碳原子的基團；和C1-C6烷基C1-C6環烷 基；和R4、R5> R6> R7和R8獨立地選自為H或鹵素。
3.如權利要求1或2所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、 酯、互變異構體或前藥，其具有下式的結構
4.如權利要求3所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其具有下式的結構
5.如權利要求4所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其具有下式的結構其中R13和R14如權利要求4的定義。
6.如權利要求5所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其選自以下化合物
7.如權利要求4所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其具有下式的結構
8.如權利要求7所述的化合物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互 變異構體或前藥，其選自以下化合物
9.一種藥物組合物，其包含權利要求1-8中任意一項的化合物或其在藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥和藥學上可接受的載體。
10.權利要求1-8中任意一項的化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型 物、酯、互變異構體或前藥在制備用于抑制MEK酶的藥物組合物中的應用。
11.權利要求1-8中任意一項的化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型 物、酯、互變異構體或前藥在制備用于治療或預防MEK介導的疾病或病癥的藥物組合物中 的應用。
12.權利要求1-8中任意一項的化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型 物、酯、互變異構體或前藥在制備用于治療或預防增殖性疾病的藥物組合物中的應用。
13.如權利要求12所述的用途，其中所述增殖性疾病選自炎癥性疾病或癌癥。
全文摘要
本發明提供了由式I表示的取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺類新型化合物，其可作為MEK抑制劑并可用于治療炎癥性疾病、癌癥及其他過度增殖性疾病。本發明還提供了包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物在制藥中的用途以及使用本發明化合物治療哺乳動物(特別是人類)的過度增殖性疾病的方法。 式I
文檔編號C07D409/12GK102134218SQ20091014682
公開日2011年7月27日 申請日期2009年6月15日 優先權日2009年6月15日
發明者校登明, 梁志, 王世新, 祝力 申請人:凱美隆(北京)藥業技術有限公司