專利名稱：：4”-取代的-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素a衍生物的制作方法4"_取代的-9-脫氧-9A-氮雜-9A-高紅霉素A衍生物本申請是申請日為1998年5月29日的中國專利申請98805922.3的分案申請，原申請的發明名稱為"4"-取代的-9-脫氧-9A-氮雜-9A-高紅霉素A衍生物"。本發明涉及新的C-4"取代的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的衍生物，它可在包括人在內的哺乳動物，以及魚和鳥中用作抗菌劑和抗原生動物劑。本發明還涉及含有新化合物的藥物組合物，和通過對需要治療的哺乳動物，魚和鳥使用新化合物給藥治療哺乳動物，魚和鳥的細菌感染和原生動物感染的方法。已知大環內酯抗生素用于治療哺乳動物，魚和鳥中廣譜的細菌感染和原生動物感染。這些抗生素包括紅霉素A的各種衍生物，如阿齊霉素，該物質是商業可得的且在美國專利4,474,768和4,517,359中有述，這兩篇文獻在此全文引作參考。如阿齊霉素和其他大環內酯抗生素一樣，本發明的大環內酯化合物具有如下所述的強有力的抗各種細菌感染和原生動物感染的活性。本發明涉及下式化合物及其藥學上可接受的鹽，0005<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R/是H，羥基或甲氧基；R2是羥基；R3是d-Ci。烷基，CVCi。鏈烯基，CVCi。炔基，氰基，-CH2S(0)nR8，其中n是0-2的整數，-CH2OR8，-CH2N(OR9)R8，-CH2NR8R15，-(CH2)m(C6-C1(1芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述RS基團可任意被1-3個RW基團取代；或R2和R3—起形成如下的噁唑環基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>r4是h，-c(o)r9，-c(o)or9，-c(0)nr9r1q，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH2)nC(0)R8，其中n是0或l，d-C^烷基，CVCw鏈烯基，C2-C10炔基，-(012)1(0;-(:1。芳基)，-((312)1(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述R5基團可任意被1-3個R16基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，CVCe烷氧基，CVCe烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-d。芳基)，或-(CH2U5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數；每個R8分別是h，c廣Cw烷基，cvCw鏈烯基，cvCw炔基，-(ch^crHr^ch^NR13R14，其中q和r分別是0-3的整數，但q和r不能同時為O，-(CH2)m(C6-d。芳基)，或-(CH2U5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述118基團，除了H，可任意被1-3個R"基團取代；或其中r8是-CP^NR8R15，R8和R"可一起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和的雜芳環任意含有1或2個選自0，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R8和R"相連的氮原子，所述飽和環任意含有l或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個R16基團取代；每個r9和r1q分別是H或d-C6烷基；每個R11，R12，R"和R"分別選自H，C廣&。烷基，-(Cf^UQrC^芳基)，和-(CH2U5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且其中前述R11，R12，R"和R"基團，除了H，可任意被1-3個RW基團取代；或R"和R"—起形成其中p是0-3整數的-(CH》p-，如4-7員飽和環，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R"和R"—起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任意含有1或2個選自0，S的雜原子和-N(R8)-，除了與R13和R14相連的氮原子，所述飽和環任意含有l或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個]116基團取代；R"是H，d-d。烷基，CVd。鏈烯基或者CVd。炔基，其中前述R"基團可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R"分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，羥基，C廣Ce烷基，C廣Ce烷氧基，-(CH2)m(C6-d。)芳基)，和(CH2)m(5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，羥基，CVCe烷基，CVCe烷氧基的取代基任意取代；每個R"分別選自H，C廣(^。烷基，CVCw鏈烯基，CVCw炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2U5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數；條件是當R3是-CH2S(0)。R8時，118不是氫。優選的式I化合物包括那些其中W是羥基，R2是羥基，R3是-CH2NR15R8或-CH^R8，且R4是H的化合物。其它優選的式I化合物包括那些其中W是羥基，R2是羥基，R3是-CP^NR8R15，R4是H，R"和R8分別選自H，d-d。烷基，CVd。鏈烯基，CVd。炔基，其中所述R15和R8，除了為H，可被1或2個分別選自羥基，鹵素和d-Ce烷氧基的取代基任意取代。具有前述通式的特別優選的化合物包括那些其中R"是H或選自下面的取代基，其中R8分別選自甲基，乙基，烯丙基，正丁基，異丁基，2-甲氧乙基，環戊基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基，正丙基，異丙基，2-羥基乙基，環丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙炔基，仲丁基，叔丁基和正己基。其他優選的通式1化合物包括那些其中W是羥基，W是羥基，RS是-Cf^NHR8，W是H，且R8是-(CH2;UCe-d。芳基)其中m是0-4的整數的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R8是苯基或芐基的化合物。其他優選的通式1化合物包括那些其中W是羥基，R2是羥基，R3是-Cf^NR15R8，W是H，R"和R8—起形成飽和環的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R6和R8—起形成哌l子基，三亞甲基亞氨基或嗎啉代環的化合物。其他優選的通式1化合物包括那些其中W是羥基，W是羥基，RS是-Cf^NR15R8，R4是H，R15和R8—起形成被1或2個d-C6烷基任意取代的雜芳基環的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R15和R8—起形成吡咯烷基，三唑基，或咪唑基環，其中雜環可被1或2個甲基任意取代的化合物。其他優選的通式1化合物包括那些其中R1是羥基，R2是羥基，R3是-CH^R8，W是H，且R8選自d-d。烷基，CVd。鏈烯基，和CVd。炔基，且其中所述R8基團可被l或2個分別選自羥基，鹵素，和d-Ce烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R8是甲基，乙基，或2-羥乙基的化合物，其他優選的通式1化合物包括那些其中W是羥基，W是羥基，W是H，且R3選自CVd。烷基，C2-d。鏈烯基，和C2-d。炔基，其中所述R3基可被1或2個分別選自羥基，-C(O)R17，-NR6R7，鹵素，氰基，疊氮基，5-10員雜芳基，和d-Ce烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R3是甲基，烯丙基，乙烯基，乙炔基，l-甲基-l-丙烯基，3-甲氧基-l-丙炔基，3-二甲基氨基-l-丙炔基，2-吡啶基乙炔基，l-丙炔基，3-羥基-l-丙炔基，3-羥基-l-丙烯基，3-羥丙基，3-甲氧基-l-丙烯基，3-甲氧基丙基，l-丙炔基，正丁基，乙基，丙基，2-羥乙基，甲酰基甲基，6-氰基-l-戊炔基，3-二甲基氨基-l-丙烯基，或3-二甲基氨基丙基的化合物。其他優選的通式1化合物包括那些W是羥基，R2是羥基，W是H，R3是-(CH》J5-10員雜芳基)其中m是0-4的整數的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中113是2-噻吩基，2-吡啶基，l-甲基-2-咪唑基，2-呋喃基，或l-甲基-2-妣咯基的化合物。其他優選的通式1化合物包括那些W是羥基，W是羥基，W是H，RS是-(CH》m(C6-C1Q芳基)其中m是0-4的整數的化合物。具有前述通式結構的特別優選的化合物包括那些其中R3是苯基的化合物。特別優選的通式1化合物包括那些其中R2和R3—起形成如下所示的噁唑基環的化合物11其中RS定義如上。特別優選的通式1化合物包括那些其中W是選自下列基團的化合物其中f是0，S或-N(R，-，且其中-OW基團可連接到苯環上任一可能的碳原子上。本發明還涉及用于治療哺乳動物，魚或鳥中細菌感染或原生動物感染的藥物組合物，它包括治療有效量的通式1化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。本發明還涉及治療哺乳動物，魚或鳥中細菌感染或原生動物感染的方法，包括使用治療有效量的通式l化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物，魚或鳥給藥。這里使用的術語"治療"，除非另有說明，包括使用本發明的方法治療或預防細菌感染或原生動物感染。這里使用的，除非另有說明，術語"細菌感染"和"原生動物感染"包括發生在哺乳動物，魚和鳥中的細菌感染和原生動物感染，以及可通過使用抗生素如本發明的化合物給藥治療和預防的涉及細菌感染和原生動物感染的疾病。這類細菌感染和原生動物感染，以及涉及這些感染的疾病，包括涉及被肺炎鏈球菌(Streptococcupneumoniae),流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae),粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)，金黃色葡萄5求菌(Staphylococcusaureus)，或ffl<七f連5求菌(Peptostreptococcusspp.)感染的肺炎，中耳炎，竇炎，支氣管炎，扁桃體炎，和乳突炎；涉及被釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes),GroupsC禾口Gf連5求菌，梭菌(Clostridiumdiptheriae)，或溶血放線桿菌(Actinobacillushaemolyticum)感染的咽炎，風濕性發燒和腎小球性腎炎；涉及被月巿炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae),侵月巿軍團菌(Legionellapneumophila),月巿炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)，流感歩'血菌(Haemophilusinfluenzae)，或月市炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)感染的呼吸道感染；涉及被金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，凝固酶-陽性葡萄球菌(coagulasepositivestaphylococci)(艮卩，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，等)，釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)，無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)，鏈球菌C-F組(StreptococcalgroupsC-F)(minutecolonystreptococci),viridansstreptococci,豐及d、棒木干菌(Corynebacteriumminutissimim)，梭菌(Clostrdiumspp.)，或t又巴爾通氏體(Bartonellahenselae)感染的非并發的皮膚和軟組織感染(uncomplicatedskinandsofttissueinfections),膿腫和骨髓炎，和產后高燒；涉及被腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophytics)或腸球菌(Enterococcusspp.)感染的非并發的急性尿道感染；涉及被砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis),杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi),徹白密螺旋12{本(Treponemapallidum)，角牟月尿尿豐支原亍本(Ureaplasmaurealyticum)，或》林病奈瑟氏5求菌(Neiserriagonorrheae)感染的尿道炎和子宮頸炎；和性傳播疾病；涉及被金黃色葡萄球菌，GroupsA，B，and鏈球菌感染的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克綜合征)，或涉及幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染的潰瘍；涉及被回歸熱疏螺旋體(Borreliarecurrentis)感染的全身性發熱綜合征；涉及被布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)感染的Lyme疾病；涉及被砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae),金黃色葡萄，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)，釀膿鏈球菌(S.pyogenes)，溶感嗜血菌，或利斯特氏菌屬(Listeriaspp.)感染的結膜炎，角膜炎和淚囊炎；涉及被鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)或胞內分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感染的傳染性鳥分枝桿菌綜合征疾病(disseminatedMycobacterium,aviumcomplex(MAC)disease);涉及被空腸彎曲桿菌(Campylobactejejuni)感染的胃腸炎；涉及被Crytosporiduumspp感染的腸內原生動物感染；涉及被綠色鏈球菌感染的牙原性感染；涉及被百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)感染的頑固性咳嗽；涉及被產氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)或擬桿菌類(Bacteroidsspp.)感染的氣性壞疽；和涉及幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)或肺炎衣原體(Chlamydiapnenumoniae)感染的動脈硬化。可被治療和預防的動物中細菌感染和原生動物感染以及涉及這些感染的疾病包括下列疾病涉及被溶血巴斯德氏菌，多殺巴斯德氏菌，牛枝原體(Mycoplasmabovis)，或博德特氏菌(Bordetellaspp.)感染的牛呼吸疾病；涉及被大腸桿菌或原生動物門(protozoa)(即，球蟲類，Cryptosporidia,等.)感染的母牛腸疾病；涉及被金黃色葡萄球菌(Staph.aureus.)，乳房鏈球菌(Strep.uberis)，無乳鏈球菌(Strep.agalactiae)，停乳鏈球菌(Strep.dysgalactiad)，克雷伯氏菌(Klebsillaspp.)，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)，或腸球菌(Enterococcusspp.)感染的奶牛乳腺炎；涉及被肺炎放線桿菌.，多殺巴斯德氏菌，或支原體屬(Mycoplasmaspp)感染的豬呼吸疾病；涉及被大腸肝菌，lawsoniaintracellularis，沙門氏菌(Salmonella),或豬痢疾小蛇菌(Serpulinahyodyisinteriae)感染的豬腸疾病；涉及被梭桿菌(Fusobacteriumspp)感染的母牛footrot;涉及被大腸肝菌感染的母牛子宮炎；涉及被壞死梭桿菌(Fusobacteriumnecrophoram)或節瘤偶蹄形菌(Bacteroidesnodosus)感染的母牛長毛瘤(cowhairywarts);涉及被牛莫拉氏菌(Moraxellabovis)感染的母牛傳染性結膜炎；涉及被原生動物門(即neosporium)感染的母牛早產流產；涉及被大腸肝菌.感染的在貓和狗中的尿道感染；涉及被表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，中間葡萄球菌(Staph.intermedius)，凝固酶葡萄球菌(coagulaseneg.Staph.)或多殺巴斯德氏菌感染的在貓和狗中的皮膚和軟組織感染；和涉及被產堿桿菌屬(Alcaligenesspp.)，擬桿菌類(Bacteroidesspp.)，梭菌屬(Clostridiumspp.)，腸桿菌(Enterobacterspp.)，真木干菌屬(Eubacterium)，f肖<七f連5求菌(Peptostreptococcus)，口卜畔木單胞菌(Porphyromonas)，或普雷沃氏菌(Prevotella)感染的在狗或貓中的牙齒或口腔感染。其他可使用本發明方法治療和預防的細菌感染和原生動物感染以及涉及這些感染的疾病可參見J.P.Sanford等.，"theSanfordGuideToAntimicrobialTherapy,"第26版(AntimicrobialTherapy,Inc.,1996)。本發明還涉及制備上述通式l化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中R3是-CH2S(0)nR8，-CH2OR8或-CH2NR8R15，其中n，R"和R8定義如上，條件是當R3是-CH2S(0)nR8時R8不是H，其包括用通式HSR8，HOR8或HNR15R8，其中n，R15和R8定義如上的化合物處理下式化合物ch，其中W和W定義如上，可選擇性的接著將-SRS取代基氧化為-S(O)R8或-S(0)2R8。在上述制備通式1化合物或其藥學上可接受的鹽的方法的另一方面，上述通式5化合物通過用(CH3)3S(0)nX2，其中n是0或l且x2是鹵素，-84或^6，優選碘或-BF4，在堿如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]i^—碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)(potassiumhexamethyldisilazide)，乙醇鉀，或甲醇鈉，優選KHMDS或含鈉的堿如氫化鈉存在下處理下式化合物CH，M(CH》HO,,,,r4。'o3yO、'CH,rs-2"0其中R/和R"定義如上。本發明還涉及使用定義如上的上述通式4和5的化合物制備上述通式1化合物及其藥學上可接受的鹽。14這里使用的術語"羥基保護基"，除非另有說明，包括乙酰基，芐氧羰基，和本領域技術人員熟知的各種羥基保護基，如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,"(J.Wiley&Sons,1991)中所述的保護基。這里使用的術語"鹵素"，除非另有說明，包括氟，氯，溴或碘。這里使用的術語"烷基"，除非另有說明，包括具有直鏈，環狀或支鏈或它們混合的飽和單價烴殘基。應理解當指環狀部分時，在所述烷基中至少存在3個碳原子。這類環狀部分包括環丙基，環丁基和環戊基。這里使用的術語"烷氧基"，除非另有說明，包括-O-烷基，其中烷基定義如上。這里使用的術語"芳基"，除非另有說明，包括通過除去一個氫衍生自芳香烴的有機殘基，如苯基或萘基。這里使用的術語"5-10員雜芳基"，除非另有說明，包括含有l個或多個分別選自O，S和N的雜原子的芳香雜環基，其中每個雜環基在環系中具有5-10個原子。合適的5-10員雜芳基的例子包括吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，吡咯基和噻唑基。這里使用的術語"藥學上可接受的鹽"，除非另有說明，包括可存在于本發明化合物中的酸或堿基的鹽。本發明化合物實質上是堿性的，可與各種無機和有機酸形成鹽。可用于制備本發明堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些形成非毒性酸加成鹽的酸，即，鹽含有藥學上可接受的陰離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖二酸鹽，蔗糖鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。包括氨基部分的本發明的化合物，除了上述酸外，可與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。那些性質上是酸性的本發明化合物可與各種藥學上可接受的陽離子形成堿鹽。這些鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬鹽，特別是本發明化合物的鈣，鎂，鈉和鉀鹽。本發明些的化合物可含有不對稱中心，并因此存在不同的對映體和非對映體。本發明涉及使用本發明化合物的所有光學活性異構體和立體異構體，和它們的混合物，并涉及所有使用或含有它們的藥物組合物和治療方法。本發明包括本發明的化合物，及其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個氫，碳或其它原子可被其同位素替換。這些化合物在新陳代謝藥代動力學研究和結合分析中可用作研究和診斷工具。本發明化合物可按照下述路線1-3的方法制備。路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>路線l(續)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>路線3(續)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>路線3(續)本發明化合物可容易地被制備。按照上述路線l，起始化合物2可按照本領域技術人員熟知的合成方法，包括美國專利4,474,768和4,517,359中描述的合成方法制備。在路線l的步驟l中，通式2中C-2'羥基通過用等當量的乙酸酐在二氯甲烷中在無外部堿存在的條件下處理通式2化合物可選擇性地被保護，得到其中R4是乙酰基的通式3化合物。可用甲醇在23-65t:處理通式3化合物10-48小時除去乙酰基保護基。C-2'的羥基還可使用本領域技術人員熟知的其它羥基保護基，如芐氧羰基(Cbz)保護。在進一步的合成之前，C-9a的氨基也需要保護。適合于氨基部分的保護基有Cbz和叔丁氧羰基(Boc)。為了保護C-9a的氨基，可用碳酸氫叔丁基酯在無水四氫呋喃(THF)中或用芐氧羰基N-羥基琥珀酰亞胺酯或氯甲酸芐基酯處理大環內酯以氨基甲酸叔丁基酯或氨基甲酸芐基酯的形式保護氨基。C-9a氨基和C-2'羥基可通過用氯甲酸芐基酯在THF和水中處理通式2化合物在一步中使用Cbz選擇性被保護。可用酸處理除去Boc保護基且Cbz基團可使用常規的催化氫化除去。在下面的描述中，假設認為C-9a氨基和C-2'羥基是以本領域的技術人員認為的適當形式被保護或脫保護的。在路線1的步驟2中，通過本領域技術人員熟知的方法，包括一種或多種描述于JournalofAntibiotics,1988，1029-1047頁中的方法，將通式3中的C-4"羥基氧化為相應的酮。例如，通式4的酮可用DMSO和合適的活化劑制備。常規用于氧化的反應條件包括(a)Moffatt氧化，使用N-乙基-N'-(N，N-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和DMSO在吡啶鎗三氟乙酸鹽存在下反應；或(b)Swem氧化，其中草酰氯和DMSO在CH2C12中反應，接著加入三乙胺或三氟乙酸酐和DMSO在CH^12中反應，接著加入三乙胺。在路線1的步驟3中，用R3Mg^或R3-Li和Mg(X1)2，其中^是鹵素如氯或溴，在溶劑如THF，乙二醇二甲醚(DME)，異丙基醚，甲苯，乙醚，或四甲基乙基二胺(TMEDA)，己烷，或兩種或多種前述溶劑的混合物，優選醚溶劑中，在約-78t:至室溫(20-25t:)處理通式4化合物，得到通式l化合物，其中W是羥基且R1，]13和]14定義如上。路線2說明了通過使用環氧化物中間體制備通式1化合物的方法。在路線2的步驟1中，通式5化合物可用兩種方法獲得。在第一種方法(方法A)中，用(CH丄S(O)X2，其中f是鹵素，-3^或？&，優選是碘，在堿如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]i^—-7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，乙醇鉀，或甲醇鈉，優選含鈉堿如氫化鈉存在下，在溶劑如THF，醚溶劑，二甲基甲酰胺(DMF)，或二甲基亞砜(DMSO)，或兩種或多種前述溶劑的混合物中，在0t:-約6(TC的溫度范圍內處理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面構型的環氧化物部分占主導地位。在第二種方法(方法B)中，用(CH丄SX2，其中f是鹵素，-34或？&，優選是-BR，在堿如叔丁醇鉀，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十—7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，乙醇鉀，六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)(potassiumhexamethyldisilazide)，或甲醇鈉，優選KHMDS，存在下，在溶劑如THF，醚溶劑，DMF，或DMSO，或兩種或多種前述溶劑的混合物中，在-78。C-約6(TC的溫度范圍內處理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面構型的環氧化物部分占主導地位。22在路線2的步驟2中，通式5化合物可轉換為其中112是羥基且113是通過亞甲基與C-4"碳原子相連的基團，如其中R3是-CH2NRMr8或-CH2S(0)。R8，其中n，R15和R8定義如上的通式I化合物。為了制備通式1中R3是-CH2NR15R8的化合物，可用通式HNR15R8，其中R"和R8定義如上，在有或無極性溶劑如水，甲醇，或THF，或前述溶劑的混合物中，在約室溫至約IO(TC的溫度范圍內，優選6(TC，任意在試劑如碘化鉀，高氯酸鋰，高氯酸鎂，四氟硼酸鋰，吡啶鹽酸鹽，或四烷基鹵化銨鹵化試劑如四丁基碘化銨存在下，處理通式5化合物。為了制備其中rs是-CH^(0》r8，其中n和R8定義如上的通式l化合物，可使用通式HSR8化合物在K2C03，KI或甲醇鈉存在下，在芳香溶劑如甲醇，苯或甲苯在約室溫至約12(TC的溫度范圍內處理通式5化合物。如必要，可按照本領域技術人員熟知的方法將S部分氧化為-SO-或-S02-。為了制備其中R3是-CH2SR8且R8是-(CH》qCR"R，CH2XNR"R14，其中取代基R8定義如上的通式1化合物，可用通式HS-(CH》qCR"R"NPhth，其中NPhth代表苯二酰亞氨基，和碘化鉀處理通式5化合物，除去苯二酰亞氨基后得到其中R3是-CH2S(CH2)qCR"R12(CH2)rNH2的通式1化合物，如果需要可進一步對其進行修飾。使用相同或類似的方法，用通式HNR、(CH》qCR"R，CH》rNR13R14或用通式H2N-(CH2)qCR"R12(CH2)r-NH2的化合物處理通式5化合物并接著還原烷基化氮原子，可制備其中!^是-CH2NR"R8且R8是-(CH》qCR"R，CH》rNR131114的通式1化合物。使用相同或類似的方法，用通式HOR8處理通式5化合物可制備其中rs是-CH20R8且R8定義如上的通式1化合物。路線3說明了制備其中R2和R3—起形成噁唑基部分的通式1化合物的方法。在路線3的步驟1中，用疊氮化鈉在NH4C1存在下于甲醇或水，或兩種溶劑的混合物中，在約0t:至約10(rC的溫度范圍內，優選8(TC，處理通式5化合物，得到通式6化合物。在路線3的步驟2中，化合物6可通過常規催化氫化轉化為相應的通式7的胺。優選的，使用Pd(10X鈀炭)粉在氫壓(latm)下進行氫化。使用常規的合成方法如還原氨化可將所得通式7的胺轉化為各種通式1化合物，其中R3是-CH2NR15R8。在路線3的步驟3中，通過用通式R5-CN，R5-C=N(OCH3)，R5-C=N(OC2H5)，R5-C(0)C1，或r5-C02H，其中R5除了不是NH^定義如上，在有或無酸如HC1，或路易斯酸，如ZnCl2或BF4Et30，或堿如NaOH或TEA存在下，在溶劑如THF，氯代烴(如Ciy^或氯苯)中，在約室溫至回流溫度范圍內，處理通式7化合物，通式7化合物可轉化為其中R2和R3—起形成所示結構的通式1化合物。或者通式7化合物可進行路線3中的步驟4和5。在路線3的步驟4中，用硫代羰基咪唑在二氯甲烷中在約Ot:至室溫的溫度范圍內處理通式7化合物得到通式13的化合物。在路線3的步驟5中，用rs-X1，其中義是鹵素如溴或碘，和堿如甲醇鈉在溶劑如甲醇或丙酮，或兩種溶劑的混合物中，在約ot:至室溫的溫度范圍內處理通式13化合物。本發明的化合物可含有不對稱碳原子并因此存在不同的對映體和非對映體形式。可使用本領域已知的方法，按照各自物理化學上的不同將非對映體混合物分為單個的非對映體，例如，用色譜或分級結晶。可通過將對映體混合物與合適的光學活性化合物(例如，醇)反應轉化為非對映體混合物，然后分開非對映體并轉化(例如，水解)各個非對映體得到相應的純的對映體。使用所有這些異構體，包括非對映體混合物和純的對映體，都是本發明的一部分。性質上是堿性的本發明化合物，可與各種無機和有機酸形成各種鹽。盡管為了用于對哺乳動物給藥這些鹽必須是藥學上可接受的，但在實踐中經常希望先從反應混合物中分離出本發明化合物的藥學上不接受的鹽，然后通過用堿性試劑處理簡單地轉化為化合物的游離堿，然后再將游離堿轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。通過用基本等量的所選無機或有機酸在含水溶劑介質或在合適的有機溶劑，如甲醇或乙醇中處理堿性化合物，可容易地制備本發明堿性化合物的酸加成鹽。小心蒸發溶劑，可容易地得到所需的固體鹽。也可通過向溶液中加入合適的無機或有機酸將所需鹽從游離堿在有機溶劑的溶液中沉淀出來。性質上是酸性的本發明化合物，可與各種陽離子形成各種堿鹽。由于化合物為了用于對哺乳動物，魚或鳥給藥，這些鹽必須是藥學上可接受的。當需要藥學上可接受的鹽時，可先從反應混合物中分離出本發明化合物的藥學上不接受的鹽，然后按照上述類似于將藥學上可不接受的酸加成鹽轉化為藥學上可接受的鹽的方法，將其轉化為藥學上可接受的鹽。這些鹽都可使用常規技術制備。可用于制備本發明藥學上可接受的堿鹽的化學堿與本發明酸性化合物形成非毒性堿鹽的堿。這些非毒性堿鹽包括衍生自藥學上可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣，鎂，各種胺陽離子等的鹽。可通過用含有陽離子如如鈉，鉀，鈣，鎂，各種胺陽離子等的所需藥學上可接受的堿的含水溶液處理相應的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發至干，優選在真空蒸發，容易地制備這些鹽。可選擇的，可通過混合酸性化合物的低級醇溶液和堿金屬的醇化物，然后將所得溶液在前述同樣條件下蒸發至干，制備這些鹽。在每種情況下，優選使用試劑的化學計量的量以確保反應完成并得到所需最終產物的最大產率。本發明化合物對于細菌和原生動物病原體的抗菌和抗原生動物活性通過化合物抑制確定的人類菌株(分析I)或動物病原體(分析II和III)生長能力證明的。分析1分析I，如下所述，使用常規方法和差值標準并有計劃地提供化學修飾方向以使化合物繞開定義的大環內酯抗藥性機理。在分析I中，集合了一系列細菌菌株以包括各種致病種類，其中包括代表性的以大環內酯抗藥性機理為特征的菌株。使用這些菌株，可測定涉及對避免抗藥機制有用的效能、活性范圍、和結構元素或修飾的化學結構/活性關系。細菌病原體包括篩選的名單列于下表中。在很多情況下，對大環內酯敏感的母代菌株和衍生自它的對大環內酯耐藥的菌株都可提供更加精確的對化合物避開耐藥機制的能力的評估。含有具有ermA/ermB/ermC標志的基因的菌株是對大環內酯，林可酰胺(lincosamide)，鏈陽性菌素B抗菌素有耐藥性的菌株，因為Erm甲基酶對23SrRNA分子的修飾(甲基化)，并因此阻止這三類結構的結合。已知有兩種類型的大環內酯流出物；msrA編碼可阻止大環內酯和鏈陽性菌素進入葡萄球菌中的流出物系統組分，而mefA/E編碼只對大環內酯流出物顯示的跨膜蛋白質。通過磷酸化2'-羥基(mph)或通過切斷大環內酯(酯酶)介導或引發大環內酯抗生素的失活。可使用常規聚合酶鏈反應(PCR)技術和/或通過排序耐藥決定簇描繪菌株的特征。在本申請中使用的PCR技術描述于J.Sutcliffe等，"DetectionOfErythromycin-ResistantDeterminantsByPCR"，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,40(11)，2562-2566(l"6)。分析在微量滴定盤中進行，并按TheNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(NCCLS)guidelines公開白勺PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskSusceptibilityTests-SixthEdition;ApprovedStatidar，解釋試驗:使用最小抑制濃度比較菌株(MIC)。先將化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)以40mg/ml作為儲備溶液。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>分析II用于檢測對多殺巴斯德氏菌的活性，且分析III用于檢測溶血巴斯德氏菌的活性。分析II本分析是基于以微升形式的液體稀釋法。將多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)單克隆接種于5ml腦心浸漬(BHI)肉湯中。將lmg化合物在125y1的二甲基亞砜(DMSO)中溶解制備試驗化合物。使用未接種的BHI肉湯稀釋試驗化合物。用兩倍連續稀釋達到試驗化合物的使用濃度為200g/ml至0.098yg/ml。用未接種的BHI肉湯稀釋多殺巴斯德氏菌接種的BHI，得到每200ii1懸浮液104個細胞。將BHI細胞懸浮液與試驗化合物的連續稀釋液一起在37t:保溫18小時。最小抑制濃度(MIC)相當于與未接種的對照組相比化合物顯示100%抑制多殺巴斯德氏菌的濃度。分析III本分析是基于瓊脂稀釋法使用Steers復制器。將從瓊脂板上分離的2-5菌落接種于BHI肉湯中并在37t:振搖(200rpm)條件下保溫過夜。第二天早晨，將300y1完全生長的溶血巴斯德氏菌預培養物接種于3ml新鮮BHI肉湯并在37t:振搖(200rpm)條件下保溫。將適量的試驗化合物溶于乙醇并制備一系列的2倍量連續稀釋溶液。分別將2ml連續稀釋液與18ml熔化的BHI瓊脂混合并固化。當保溫的溶血巴斯德氏菌培養物達到0.5McFarland標準密度時，將約5yL溶血巴斯德氏菌培養物在含有不同濃度的試驗化合物的BHI瓊脂板上保溫，使用Steers復制器并在37t:保溫18小時。試驗化合物的起始濃度在100-200g/ml范圍內。MIC相當于與未接種的對照組相比試驗化合物100%抑制溶血巴斯德氏菌生長的濃度。通式(I)化合物在體內的活性可使用本領域技術人員熟知的常規動物保護研究方法進行檢測，通常在小鼠身上進行。將小鼠按照到達分到各籠中(每籠10只)，并允許其在使用前適應水土至少48小時。使用0.5ml的3X103CFU/ml的細菌懸浮液(多殺巴斯德氏菌菌株59A006)給動物腹膜內注射。每個實驗至少含有3個非給藥對照組包括1個用0.1X攻擊劑量(challengedose)的組和2個用IX攻擊劑量感染的組，還可使用一個10X攻擊劑量的組。通常，所有參加研究的小鼠可接受攻擊30-90分鐘，特別是，如果使用反復注射(如Coenwall像注射)給予攻擊劑量。在攻擊開始后30分鐘，給第一個試驗化合物。如果在開始攻擊30分鐘后不是所有動物都接受了攻擊，需要由第二個人開始給予化合物。可使用皮下或口服給藥。皮下給藥可給藥到頸后部皮膚松垂處，而口服給藥通過喂養探針給藥。在兩種情況下，每只小鼠的給藥量為0.2ml。在攻擊后30分鐘，4小時，和24小時給予化合物。在每個試驗中包括按照同樣的途徑給予已知效能的對照化合物。每天觀察動物，并記錄每組中幸存的個數。多殺巴斯德氏菌模型在攻擊后監測96小時(4天)。PDs。是試驗化合物防止50^小鼠死亡的劑量，因為無藥物處理的細菌感染會導致死亡。通式I化合物及其藥學上可接受的鹽(以下稱"活性化合物")，可通過口服，腸胃外，局部，或直腸給藥用于治療細菌和原生動物感染。通常，盡管給藥量可根據物種，體重和被處理目標狀態和所選擇的特殊給藥途徑而變化，但這些化合物的最理想的給藥劑量是約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約200mg/kg/天且以單次或多次給藥(即，每天l-4次給藥)。但是，最優選的劑量水平是約4mg/kg/天至約50mg/kg/天。可根據要處理的哺乳動物，魚或鳥的種類，對所述藥物的個體應答，以及所選藥物制劑的類型和給藥時間周期和間隔做各種變化。在有些情況下，低于前述范圍的劑量水平可能更適合，而在另一些情況下，在不引起有害副反應的條件下可使用更大的劑量，條件是這種大劑量要分成多個小劑量在一天中給藥。活性化合物可單獨給藥或與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合按照事先指出的途徑給藥，這些給藥可以是單劑量或多劑量的。更具體地說，活性化合物可以廣泛的不同劑量形式給藥，即，它們可與各種藥學上可接受的惰性載體結合以片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖，粉劑，噴霧劑，乳膏，霜劑，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，軟膏，含水懸浮液，可注射溶液，酏劑，糖漿劑等形式給藥。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑，無菌含水介質和各種非毒性有機溶劑等。另外，口服藥物組合物可適當地做成甜味和/或進行矯味。通常，活性化合物在這些劑量形式中的濃度水平在約5.0%至70%重量比。對于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(且優選玉米，馬鈴薯，或木薯淀粉)，藻酸和特定的硅酸鹽配合物一起使用，以及和成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石也經常用于制片劑。相似類型的固體組合物還可以在明膠膠囊中使用填充劑；在這種結合中優選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當希望以含水懸浮液和/或酏劑形式口服給藥時，活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑，著色劑或染料，以及，如果需要，乳化和/或懸浮劑，以及稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和各種它們的組合結合也可使用。對于非腸道給藥，可使用活性化合物在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要可將含水溶液適當緩沖(優選pH大于8)并將液體稀釋劑先進行等滲處理。這些含水溶液適用于靜脈內注射。油溶液適用于關節內，肌肉內和皮下注射。所有這些制劑可按照本領域技術人員熟知的標準制藥技術在無菌條件下容易地制備。另外，本發明的活性化合物也可通過局部給藥，例如可以乳膏，膠凍，凝膠，糊劑，貼劑，軟膏等形式按照標準制藥實踐方法制劑。對于對非人類的動物給藥時，如家畜或馴養的動物，本發明的活性化合物可在喂動物飼料時給藥或以敷料組合物口服給藥。這些活性化合物也可以脂粒給藥系統形式給藥，如單層小囊，單層大囊和多層小囊。脂粒可用各種磷脂形成，例如，膽固醇，硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。活性化合物也可與作為耙藥載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，多羥基丙基甲基丙烯酰胺苯基，多羥基乙基門冬酰胺-苯酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧化物-多熔素。另外，活性化合物也可與一系列生物可降解聚合物結合使用，用于藥物的控制釋放，例如，多元酸(polyacticacid)，多甘醇酸(polyglycolicacid)，多元酸和多甘醇酸的共聚物，聚E-己內酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。下列實施例進一步舉例說明本發明的方法和中間體。應理解本發明并不限于下述實施例的具體細節。實施例l-32的化合物具有下述通式8的結構，其中取代基R列于下表中。化合物的制備方法描述下面制備例1-7。在表中，產率和質譜("MassSpec")是最終產物的數據。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[o"o]表1的制備方法參照上述路線，將其中R是H且W是H的通式11化合物(25g(34.01mmo1，1.0當量)與苯酚的250mlTHF和125ml水的紅色溶液混合。向此粉色溶液中慢慢加入29ml(204.1mmo1，6.0當量)氯甲酸芐基酯和2NNaOH以保持溶液堿性。將反應物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮，除去THF，并將含水相調至pH9.5，用3X500mlEtOAc萃取。合并有機相用500ml鹽水洗滌并用Na^O3干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產物。進一步用柱色譜純化(用100%CH2C12除去雜質，然后5%MeOH/CH2Cl2洗出產物)，得到32.6g(96%)的黃色固體，是其中R和R4都是Cbz的通式11化合物(MS(FAB)m/z1003)。將32.6g(32，49mol，1.0當量)該產物溶于216.6mLCH2C12和27.3mlDMSO中，向此溶液中加入21.2g(110.5mmo1，3.4當量)的EDC和24.1g(124.8mmo1，3.8當量)的PTFA。攪拌過夜后，加入150m水終止反應并加入2NNaOH將其調至pH9.5。有機層用3X150ml的CH2a萃取并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產物為黃色油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2%MeOH/CHCl3)得到25.6g(79%)黃色固體，是其中R和R4都是Cbz的通式12化合物。將14g(13.98mmo1，1.0當量)的如上制備的通式12化合物溶于1L2-丙醇中，并向其中加入14g10%Pd/C。將化合物在50psi氫化3天。向反應混合物中加入14g10%Pd/C并再攪拌l天。重復此操作，再攪拌1天。用硅藻土過濾除去催化劑，并用最小量的2-丙醇洗滌，得到4.8g(47%)的其中R和R4都是H的通式12化合物(MS(APCi)m/z734)。將6.7g(169.17mmo1，6.2當量)的NaH(60X油分散液)用150ml己烷洗滌以除去礦物油。將固體在335mLDMSO中稀釋，并分三次向其中加入38.4g(174.62mmo1，6.4當量)的Me^01。將溶液攪拌2小時直到變澄清。將20g其中R和W都是H的通式12化合物溶于200mLTHF中。將酮經過套管轉移至反應燒瓶并攪拌20分鐘。用500mLNaHC03終止反應，用4X500mLEtOAC萃取，并用Na2S04干燥。過濾，濃縮濾液，干燥得到粗產物。用750g硅膠純化(5%MeOH/CHCl3，0.3%NH4OH)，得到8.8g(43%)的白色固體通式13化合物(MS(TS)m/z747)。制備1將250-500mg上述通式13化合物溶于l-2ml相應于表1中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎗鹽酸鹽并將溶液在50-85"加熱l-7天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應，用3X50mlCH2C^萃取，并用Na^C^干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2-4%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備2將250-500mg上述通式13化合物在密封試管溶于l-2ml相應于表l中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎗鹽酸鹽并將溶液在50-75t:加熱1-5天。加入50mL飽和NaHC03終止反應，用3X50mlCH2Cl2萃取，并用Na2S04干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產物為固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2-4%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備3將100mg上述通式13化合物溶于MeOH/H20(8:1)中。向溶液中加入疊氮化鈉(7當量)和氯化銨(5.5當量)并將溶液在6(TC加熱2天。加入50mL飽和NaHC03終止反應，用3X50mlCH2C^萃取，并用Na^04干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產物為固體或油狀物。用硅膠柱色譜進一步純化(2%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備4將150-250mg上述通式13化合物溶于l-2mlMeOH/H2O或MeOH中。向其中加入相應于表1中R取代基的雜芳基試劑(10-50當量)和催化量(20mg)的吡啶鎗鹽酸鹽。將反應混合物在45-5(TC加熱1-3天。加入100mL飽和NaHCO3終止反應，用3X25mlCH2Cl2萃取，并用Na^04干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產物為固體或油狀物。將固體再溶于100mLEtOAc并用3X25ml2NNaOH洗滌除去過量的試劑。用硅膠柱色譜進一步純化(2-5%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備5將50mg上述通式13化合物溶于lml相應于表1中R取代基的胺中。向混合物中加入1小勺中性氧化鋁并將混合物在室溫攪拌7天。將反應混合物通過CeliteTM(硅藻土)過濾并濃縮得到粗產物固體。用硅膠柱色譜進一步純化(5%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備6將270mg上述通式13化合物溶于4ml苯中。向其中加入過量的K2C03和0.5mL硫醇。將混合物在室溫攪拌16小時。加入lOOmL飽和NaHC03終止反應，用3X25mlCf^Cl2萃取，并用Na^04干燥。過濾，濃縮得到固體。用硅膠柱色譜進一步純化(2%MeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。制備7將250mg上述通式13化合物在密封的試管中溶于0.5ml雙(2-羥乙基)胺和2mL2-丙醇中。加入催化量(20mg)的吡啶鎗鹽酸鹽并將溶液在75。C加熱7天。加入50mL飽和NaHCO3終止反應，用3X50mCH2Cl2萃取，并用Na^04干燥。過濾，濃縮濾液，并干燥得到粗產物為油狀物或固體。用硅膠柱色譜進一步純化(2XMeOH/CHCl3，0.2%NH4OH)，得到最終產物。下面實施例33-68描述了具有通式9結構的化合物的制備，其中R的定義如實施例中所述。實施例33在0°C，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmo1)在THF(2ml)中的溶液中加入烯丙基溴化鎂在Et2O(1.0M，0.5ml)的溶液。在0。C攪拌2小時后，再在室溫攪拌12小時。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(2X15ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到O.Ollg(產率18%)的其中R是烯丙基的通式9化合物。MS:776(TS)。實施例34在0°C，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmol)在DME(3ml)中的溶液中加入乙烯基溴化鎂在THF(l.OM，0.56ml)的溶液。在0。C攪拌1小時后，再在室溫攪拌1小時。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3X10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:l)洗脫，得到0.016g(產率26X)的其中R是乙烯基的通式9化合物。MS:762(FAB)。實施例35在(TC，向含有MgCl2(0.095g，lmmol)和DME(lml)的燒瓶中加入2-噻吩基鋰(l.OM，l.Oml)。0.5小時后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.073g，O.lmmol)在DME(2ml)中的溶液并在Ot:攪拌1小時后，再在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和EtOAc(15ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3X10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:l)洗脫，得到0.012g(產率15%)的其中R是2-噻吩基的通式9化合物。MS:817(TS)。實施例36在0°C，向其中R4是H的通式4化合物((U47g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液中加入乙炔基溴化鎂在THF(0.5M，2.8ml)的溶液。在0°C攪拌1小時后，再在室溫攪拌1小時。將反應混合物用水(20ml)和EtOAc(35ml)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3X25ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.068g(產率45X)的其中R是乙炔基的通式9化合物。MS:759(API)。實施例37在0。C，向其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.3mmo1)在DME(15ml)中的溶液中加入1-甲基-l-丙烯基溴化鎂在THF(0.5M，4.2ml)的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)和EtOAc(30mi;)稀釋。分層后，將含水層用EtOAc(3X10ml)洗滌。合并有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na^C^干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.068g(產率26X)的其中R是1-甲基-1-丙烯基的通式9化合物。MS:790(API)。實施例38在0t:向丁基溴化鎂在THF(2.0M，l.Oml)中的溶液中加入甲基炔丙基醚(0.154g，0.2mmo1)在DME(3ml)中的溶液。在0°C攪拌0.5小時后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物((U47g，0.2mmo1)在DME(7ml)中的溶液。在0°C攪拌0.5小時后，再在室溫攪拌4小時。將反應混合物用水(20ml)和EtOAc(25ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X20ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.081g(產率50X)的其中R是3-甲氧基-1-丙炔基的通式9化合物。MS:803(API)。實施例39在(TC向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入l-二甲基氨基-2-丙炔((U54g，0.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0"攪拌4小時后，在室溫加入其中R"是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應混合物用水(40ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至8:91:1)洗脫，得到0.140g(產率57X)的其中R是3-二甲基氨基-l-丙炔基的通式9化合物。MS:817(API)。實施例40在0°C向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入2-乙炔基吡啶(0.186g，1.8mmo1)在DME(2ml)中的溶液。在0°C攪拌1小時后再在室溫攪拌1小時，在室溫加入其中R4是H的通式4化合物(O.llOg，0.15mmol)在DME(7ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應混合物用水(20ml)和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X30ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.140g(產率53X)的其中R是2-吡啶基乙炔基的通式9化合物。MS:836(API)。實施例41在0°C向含有MgBr2(0.552g，3.0mmol)和丙炔基鋰(0.069g，1.5mmol)的圓底燒瓶中加入THF(5ml)中。4小時后，在室溫向其中加入其中R4是H的通式4化合物(O.llOg，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌3小時后，將反應混合物用水(30ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X40ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至7:92:l)洗脫，得到0.060g(產率52%)的其中R是l-丙炔基的通式9化合物。MS:817(TS)。實施例42在0。C向甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，0.6ml)中的溶液中加入炔丙醇(0.346ml，0.289g，2.25mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0"攪拌3小時后，在室溫加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室溫攪拌2小時后，將反應混合物用水(35ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X40ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至15:84:1)洗脫，得到0.0380g(產率32X)的其中R是3-羥基-l-丙炔基的通式9化合物。MS:790(API)。實施例43向實施例42的化合物在異丙醇(8ml)的溶液中加入鈀催化劑(20mg，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應混合物的等分試樣并真空濃縮，得到其中R是3-羥基-l-丙烯基的通式9化合物。MS:791(API)。實施例44向實施例43的化合物的溶液中加入鈀催化劑(20mg，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。通過硅藻土過濾反應混合物并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至8:91:l)洗脫，得到0.018g(產率57%)的其中R是3-羥基-1-丙基的通式9化合物。MS:793(API)。實施例45向實施例38的化合物在異丙醇(8ml)的溶液中加入鈀催化劑(15mg，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應混合物的等分試樣并真空濃縮，得到其中R是3-甲氧基-l-丙烯基的通式9化合物。MS:806(API)。實施例46向實施例45的化合物的剩余溶液中加入鈀催化劑(15mg，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。通過硅藻土過濾反應混合物并真空濃縮，用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至7:92:l)洗脫，得到0.017§(產率73%)的其中《_是3-甲氧基-l-丙基的通式9化合物。MS:808(API)。實施例47向其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.520g，0.6mmo1)在DME(6ml)和TMEDA(2ml)的溶液中，在-40°C加入丙炔基鋰(0.414g，9.0mmo1)。在-40°C攪拌2.5小時后，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X10ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脫，得到0.157g(產率29%)的快速洗脫的非對映異構體，和0.071g(產率13%)的慢速洗脫的非對映異構體和0.070g(產率13%)的非對映異構體混合物。將快速洗脫的非對映異構體(0.157g，0.17mmo1)在MeOH(5ml)中3(TC攪拌6天。真空濃縮后，用硅膠色譜純化，MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脫，得到0.102g(產率78X)的其中R是l-丙炔基且具有下面C-4"構型的通式9化合物(MS:774(API》。將慢速洗脫的非對映異構體(0.07lg，0.078mmo1)在MeOH(3ml)中3(TC攪拌6天。真空濃縮后，用硅膠色譜純化，MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脫，得到0.041g(產率68X)的與實施例41相同的化合物，即其中R是1-丙炔基且具有下面C-4"構型的通式9化合物(MS:774(API))。35實施例48在-l(TC，向三甲基锍四氟硼酸鹽(1.03g，6.3mmol)在THF(40ml)的懸浮液中加入KHMDS(1.20g，6.0mmol)。在Ot:攪拌0.5小時后，將反應容器冷卻至-78°C并加入其中R13是芐氧羰基的通式4化合物(2.60g，3mmo1)在DME(10ml)中的溶液。0.5小時后，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(40ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X30ml)洗滌。合并有機萃取物用鹽水(40ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(2:97.6:0.4至4:95.6:0.4)洗脫，得到0.834g(產率32^)的其中I^是芐氧羰基的通式5化合物(MS:881(API))。實施例49將實施例48的化合物((U76g，0.2mmol)在MeOH(5ml)中的溶液在5(TC攪拌4天。濃縮，硅膠色譜純化，用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.5:0.4)洗脫，得到0.107g(產率72^)的其中I^是氫且環氧化物部分在C-4"具有如下構型的通式5化合物(MS:748(API》。實施例50將實施例48的化合物(0.176g，0.2mmo1)，碘化鉀(2.32g，14mmo1)和環丙基胺(2.43ml，2.00g，35mmo1)在MeOH(30ml)中的溶液在5(TC攪拌2天。濃縮，將剩余物溶于水(50ml)和EtOAc(100ml)。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。硅膠色譜純化，用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.5:0.4)洗脫，得到0.377g(產率69%)的其中R是環丙基氨基甲基且在C-4"具有如下構型的通式9化合物(MS:805(API》。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實施例51將實施例48的化合物(0.176g，0.2mmo1)，四丁基碘化銨(0.739g，2.0mmo1)和丁基胺(0.395ml，0.293g，4mmo1)在MeOH(5ml)中的溶液在50°C攪拌2天。濃縮，將剩余物溶于水(20ml)和EtOAc(20ml)。分層后，含水層用EtOAc(3X20ml)洗滌。合并有機萃取物用鹽水(40ml)洗滌，用Na^04干燥并真空濃縮。硅膠色譜純化，用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.6:0.4至6:93.5:0.4)洗脫，得到0.088g(產率54X)的其中R是丙基氨基甲基且在C-4"碳具有如下構型的通式9化合物(MS:821(API》。實施例52在0°C向其中R4是芐氧羰基和連接在C-9a氮原子的氫被芐氧羰基置換的通式4化合物(0.500g，0.499mmo1)在THF(15ml)中的溶液中加入甲基溴化鎂在Et2O(3.0M，1.2ml)中的溶液。在20分鐘后，反應混合物用EtOAc(30ml)和水(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X35ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(120ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。得到0.500g(產率98%)的灰白色泡沫。(MS:1017，854(API》。向上述化合物(0.500g，0.491mmo1)在異丙醇(50ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.250g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。再加入鈀催化劑(0.250g，10XPd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。所得油狀物溶于異丙醇(50ml)，向其中加入鈀催化劑(0.312g，10%Pd/C)，并在50psi連續氫化24小時。再加入鈀催化劑(0.170g，10%Pd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(8:91:1至10:89:l)洗脫，得到0.120g(產率33X)的其中R是甲基且在C-4"碳具有如下構型的通式9化合物。(MS:749(API))。實施例53在-78t:，向其中W是芐氧羰基和連接在C-9a氮原子的氫被芐氧羰基置換的通式4化合物(0.10lg，0.10lmmol)在THF(2ml)中的溶液中加入苯基溴化鎂在THF(1.01M，l.Oml)中的溶液。將反應混合物攪拌15分鐘后，再在Ot:攪拌1小時，然后再在室溫攪拌12小時。反應混合物用10%碳酸氫鈉水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X15ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(5:94:1至25:74:l)洗脫，得到0.048g(產率45X)的白色泡沫。(MS:1080(LSIMS))。37向上述化合物(0.024g，0.022mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.024g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(5:94.5:1至10:89:l)洗脫，得到0.010g(產率28X)的其中R是苯基的通式9化合物。MS:811(LSIMS)。實施例54在0°C向其中實施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入正丁基氯化鎂在THF(2.0M，1.5ml)中的溶液。在20分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。得到0.295g(產率93%)的灰白色泡沫。(MS:1060(FBA))。向上述化合物(0.087g，0.082mmo1)在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.087g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.087g，10%Pd/C)并在50psi連續氫化60小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(5:94.5:0.5至10:89:l)洗脫，得到0.010g(產率28X)的其中R是正丁基的通式9化合物MS:792(API)。實施例55在0°C向其中實施例53中使用的起始化合物(0.200g，0.20mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入乙基溴化鎂在THF(l.OM，2.0ml)中的溶液。在20分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X30ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(5:94.5:0.5至20:79:l)洗脫，得到0.079g(產率38%)的白色泡沫(MS:1033(LSIMS))。向上述化合物(0.079g，0.077mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.035g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.036g，10XPd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。得到0.056g(產率96X)的其中R是乙基的通式9化合物MS:763(TS)。實施例56在(TC向其中實施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmo1)在THF(3ml)中的溶液中加入異丙烯基氯化鎂在THF(0.5M，6.0ml)中的溶液。在20分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(55ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(3:96.9:0.1至20:79:l)洗脫，得到0.063g(產率20%)的白色泡沫。(MS:1045(LSIMS))。向上述化合物((U50g，0.165mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.075g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.075g，10%Pd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.024g(產率19X)的其中R是異丙烯基的通式9化合物MS:775(TS)。實施例57在0°C向其中實施例53中使用的起始化合物(0J50g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至15:84:l)洗脫，得到0.530g(產率68X)的灰白色泡沫。(MS:1044，910(API))。向上述化合物(0.350g，0.335mmol)在異丙醇(100ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.175g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.150g，10%Pd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至IO:89:l)洗脫，得到0.148g(產率57X)的其中R是丙基的通式9化合物MS:778(API)。實施例58在(TC向其中實施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmo1)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至15:84:l)洗脫，得到0.530g(產率68%)的灰白色泡沫。(MS:1044(API》。將上述化合物(0.104g，0.100mmol)和(lS)-(+)-10-樟腦磺酸(0.046g，0.200mmo1)在MeOH(4ml)中的溶液冷卻至-78t:并用臭氧處理直到達到深藍色。反應物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmo1)和吡啶(0.20ml，2.42mmo1)并連續攪拌12小時。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10X碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分層后，含水層用CH2Cl2(3X30ml)萃取。合并有機相，用10X碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na^04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至IO:89:l)洗脫，得到0.024g(產率23X)的灰白色泡沫。(MS:912(API》。向上述化合物(0.022g，0.024mmo1)在MeOH(lml)中的溶液中加入硼氫化鈉(O.OOlg，0.024mmo1)。再用3小時加入硼氫化鈉(0.004g，l.OOmmol)。將反應混合物用CH2Cl2(30ml)和10%碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋。分層后，含水層用CH2C12(3X30ml)萃取。合并有機萃取物，用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。得到0.0Mg(產率100%)的黃色泡沫。(MS:914(API))。向上述化合物(0.022g，0.024mmol)在異丙醇(10ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.012g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.020g，10XPd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(8:91:1至3910:89:l)洗脫，得到0.005mg(產率23X)的其中R是2-羥基乙基的通式9化合物MS:779(API)。實施例59在0°C向其中實施例53中使用的起始化合物(0J50g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化鎂在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分鐘后，反應混合物用水和EtOAc(40ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至15:84:l)洗脫，得到0.530g(產率68%)的灰白色泡沫。(MS:1044(API》。將上述化合物(0.104g，O.lOOmmol)和(lS)-(+)-10-樟腦磺酸(0.046g，0.200mmol)在MeOH(4ml)中的溶液冷卻至-78°C并用臭氧處理直到達到深藍色。反應物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmol)和吡啶(0.20ml，2.42mmol)并連續攪拌12小時。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10%碳酸氫鈉水溶液(lOml)，分層后，含水層用CH2Cl2(3X30ml)萃取。合并有機萃取物，用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.024g(產率23X)的灰白色泡沫。(MS:912(API》。向上述化合物(0.057g，0.063mmol)在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.040g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再加入鈀催化劑(0.040g，10%Pd/C)并在50psi連續氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.010g(產率15X)的其中R是甲酰基甲基的通式9化合物MS:777(API)。實施例60在-78°C，向2-溴吡啶(0.474g，3.0mmol)在THF(5ml)的溶液中加入正丁基鋰(3.0M，1.2mL)在-78t:的溶液。40分鐘后，用帶有干冰冷卻的套管將溶液轉移至在-78t:的含有MgCl2(0.428g，4.5mmol)和醚(4ml)的燒瓶中。15分鐘后，在-78。C，向其中加入其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.260g，0.3mmo1)在THF(3ml)中的溶液，并連續攪拌數小時，并允許反應物升溫至室溫。3.5小時后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93.3:0.7至10:89:l)洗脫，得到0.023g(產率9.5%)的其中R是2-吡啶基的通式9化合物MS:812(API)。實施例61在-78t:，通過干冰冷卻的套管，向含有正丁基鋰(3.0M，1.62mL)在乙醚(15ml)的溶液中加入冷卻的(-78t:)3-溴吡啶(0.790g，5mmo1)。在-78°C的連續攪拌35分鐘，用帶有干冰冷卻的套管將MgBr2二乙基醚合物(0.114g，0.440mmo1)在乙醚(3ml)中的-78°C懸浮液移至3-吡啶基里溶液中。通過套管，向其中加入其中W是芐氧羰基的通式4化合物(0.347g，0.400mmo1)在乙醚(3ml)中的-78"溶液。將反應混合物在-78"連續攪拌2小時，并允許反應物經3小時慢慢升溫0°C。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95.4:0.6至20:79:l)洗脫，得到0.075g(產率26%)的白色泡沫(MS:947，812(API))。向上述化合物(0.073g，0.077mmol)在異丙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.073g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖48小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至8:91:l)洗脫，得到0.032g(產率51X)的其中R是3-吡啶基的通式9化合物MS:812(API)。實施例62在0°C向甲基溴化鎂在乙醚(3.0M，1.8ml)中的溶液其中加入5-己炔腈(0.63ml，6.00mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0°C攪拌6小時，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.300mmol)在DME(10ml)中的溶液，并在(TC連續攪拌0.5小時，然后在室溫攪拌4小時。將反應混合物用水(20ml)和EtOAc(25mi;)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X20ml)洗滌。合并有機萃取物用10%碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(25ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至10:89:l)洗脫，得到0.035g(產率14%)的其中R是6-氰基-1-戊炔基的通式9化合物MS:827(API)。實施例63向實施例49的化合物，除了其中W是芐氧羰基的化合物(0.101g，0.115)在DME(3ml)中的溶液中，滴加入LiAlH4(1.0M，2.1ml)。10分鐘后，將反應混合物依次用水(0.044ml)，15%NaOH溶液(0.044ml)，和水(0.132ml)處理，然后在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物用EtOAc(20ml)和水(20ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X30ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(60ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(3:96.5:0.5至3.5:95:0.5)洗脫，得到0.042g(產率49X)的其中R是甲基且在C-4"碳具有如下構型的的通式9化合物:(MS:749(API》。實施例64在-78。C，向1-甲基咪唑(0.41g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，2.02mL)。在-78tM5分鐘后，將該溶液在(TC通過套管加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmo1)和THF(5ml)的燒瓶中。在0°C1.5小時后，引入實施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmo1)在DME(2ml)中的溶液并在Ot:攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X100ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，得到0.660g黃色泡沫(MS:949(API》。向上述化合物在異丙醇(60ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.700g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再向其中加入鈀催化劑(0.500g，10XPd/C)并在50psi氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH40H(1:98:1至8:91:l)洗脫，得到0.052g(產率13%)的其中R是1-甲基味唑-2-基的通式9化合物MS:816(API)。實施例65在-78°C，向呋喃(0.34g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，1.98mL)。在-78°C0.5小時后，將該溶液在(TC加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmol)和THF(5ml)的燒瓶中。在0t:i.5小時后，引入實施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmol)在DME(2ml)中的溶液并在Ot:攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X100ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(l:98:1至8:91:1)洗脫，得到0.096g(產率24%)的白色泡沫(MS:935(API))。向上述化合物在異丙醇(15ml)中的溶液中加入鈀催化劑(O.lOOg，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖72小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(l:98:1至8:91:l)洗脫，得到0.053g(產率13X)的其中R是2-呋喃基的通式9化合物MS:802(API)。實施例66在-78°C，向N-甲基吡咯(0.184g，2.31mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M，0.93mL)。將溶液用1小時升溫至室溫并在室溫將其通過套管加到含有MgCl2(0.329g，3.46mmol)和Et20(4ml)的燒瓶中。1小時后，引入其中R4是芐氧羰基的通式4化合物(0.200g，0.231mmol)在THF(2ml)中的溶液并在室溫攪拌45分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)稀釋。分層后，含水層用EtOAc(3X50ml)洗滌。合并有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，得到0.293g黃色泡沫(MS:949(API))。向上述化合物在異丙醇(30ml)中的溶液中加入鈀催化劑(0.324g，10%Pd/C)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。再向其中加入鈀催化劑(0.300g，10XPd/C)并在50psi氫化24小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(6:93:1至8:91:l)洗脫，得到0.033g(產率18%)的其中R是1-甲基-2-吡咯基的通式9化合物MS:814(API)。實施例67向未純化的實施例39中制備的化合物(0.480g)在異丙醇(40mi;>中的溶液中加入氧化鉑(0.115g，0.505mmol)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖24小時。通過硅藻土過濾反應混合物的等分試樣，并真空濃縮。得到其中R是3-二甲基氨基-l-丙烯基的通式9化合物MS:819(API)。實施例68向實施例67中的剩余反應溶液中加入氧化鉑(0.076g，0.335mmol)。將反應容器浸在并充滿氫氣(50psi)中在室溫振搖96小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并真空濃縮。用硅膠色譜純化，使用MeOH:CH2C12:NH4OH(4:95:1至6:93:1)洗脫，得到0.069g(產率15X)的其中R是3-二甲基丙基的通式9化合物MS:821(API)。表2實施例69-81的化合物具有下面通式10的結構，其中取代基R如下表所列。按照上述實施例50和51的方法制備下列實施例69-82，具體反應時間列于表中。在表中，產率和質譜("MassSpec")數據是最終產物的數據。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>權利要求下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是H，羥基或甲氧基；R2和R3一起形成如下的噁唑環基R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述R5基團可任意被1-3個R16基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數；每個R8分別是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中q和r分別是0-3的整數，但q和r不能同時為0，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述R8基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和的和雜芳環任意含有1或2個選自O，S和-N(R8)-的雜原子，除了與R15和R8相連的氮原子，所述飽和環任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個R16基團取代；每個R9和R10分別是H或C1-C6烷基；每個R11，R12，R13和R14分別選自H，C1-C10烷基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員雜芳基)，其中m是0-4整數，且其中前述R11，R12，R13和R14基團，除了H，可任意被1-3個R16基團取代；或R11和R13一起形成其中p是0-3的整數的-(CH2)p-，如4-7員飽和環，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R13和R14一起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任意含有1或2個選自O，S和-N(R8)-的雜原子，除了與R13和R14相連的氮原子，所述飽和環任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個R16基團取代；R15是H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或者C2-C10炔基，其中前述R15基團可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R16分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2)m(5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基的取代基任意取代；每個R17分別選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數。2.按照權利要求1的化合物，其中W是H，乙酰基，或芐氧羰基。3.用于治療哺乳動物，魚或鳥的細菌感染或原生動物感染的藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。4.一種治療哺乳動物，魚或鳥的細菌感染或原生動物感染的方法，包括給予所述哺乳動物、魚或鳥治療有效量的權利要求1的化合物。5.制備下式化合物或其藥學上可接受的鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中W是H，羥基或甲氧基；R2和R3—起形成如下的噁唑環基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R4是h，-c(o)r9，-c(o)or9，-c(0)nr9r1q，或羥基保護基；R5是-SR8，-(CH丄C(O)R8，其中n是O或l，d-Q。烷基，CVC^鏈烯基，C2-C10炔基，-((^2)1(0;-(:1。芳基)，-((^2)1(5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述R5基團可任意被1-3個RW基團取代；每個R6和R7分別是H，羥基，d-Ce烷氧基，CVCe烷基，CVCe鏈烯基，C2-C6炔基，-((312)1(0;-(:1。芳基)，或-(CH2U5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數；每個R8分別是H，Cr&。烷基，CV&。鏈烯基，CV&。炔基，-(CH^qCRnRlCH^NR13R14，其中q和r分別是0-3的整數，但q和r不能同時為O，-(CH2)m(C6-d。芳基)，或-(CH2U5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且前述118基團，除了H，可任意被1-3個R"基團取代；或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和的和雜芳環任意含有1或2個選自0，S和-N(R8)-的雜原子，除了與R15和R8相連的氮原子，所述飽和環任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個R16基團取代；每個R9和R1Q分別是H或d-C6烷基；每個R11，R12，R"和R"分別選自H，d-d。烷基，-((^2)1(0;-(:1。芳基)，禾口-(CH》J5-10員雜芳基)，其中m是0-4的整數，且其中前述R11，R12，R"和R"基團，除了H，可任意被1-3個RW基團取代；或R11和R13—起形成其中p是0-3的整數的-(CH2)p-，如4-7員飽和環，其中可任意包括1或2個碳-碳雙鍵或三鍵；或R13和R14—起形成4-10員單環或飽和多環或5-10員雜芳環，其中所述飽和環和雜芳環任意含有1或2個選自0，S和-N(R8)-的雜原子，除了與R"和R"相連的氮原子，所述飽和環任意含有1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且所述飽和環和雜芳環可任意被1-3個R"基團取代；R"是H，d-d。烷基，CVd。鏈烯基或者C2-d。炔基，其中前述R"基團可任意被1-3個分別選自鹵素和-OR9的取代基任意取代；每個R"分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，羥基，C廣Ce烷基，C廣Ce烷氧基，-(012)1(0;-(:1。芳基)，和(CH2;U5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數，且其中所述芳基和雜芳基取代基可被1或2個分別選自鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，羥基，CVCe烷基，CVCe烷氧基的取代基任意取代；每個R"分別選自H，C廣Q。烷基，CVCw鏈烯基，CVCw炔基，-(CH^JCe-C^芳基)，禾口-(CH2U5-10員環雜芳基)，其中m是0-4的整數；包括i)通過用通式R5-CN，R5-C=N(OCH3)，R5-C=N(OC2H5)，R5-C(0)C1，或R5-C02H，其中R5除了不是NH^定義如上，在有或無酸如HC1，或路易斯酸，如ZnC^F4Et30，或堿如NaOH或TEA存在下，在溶劑如THF，氯代烴(如CH2C12或氯苯)中，在約室溫至回流溫度范圍內，處理通式7化合物，其中W和W定義如上；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或者ii)用硫代羰基咪唑在二氯甲烷中在約Ot:至室溫的溫度范圍內處理通式7化合物得到通式13的化合物，然后，用RS-X1，其中^是鹵素如溴或碘，和堿如甲醇鈉在溶劑如甲醇或丙酮，或兩種溶劑的混合物中，在約ot:至室溫的溫度范圍內處理通式13化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>6.按照權利要求5的方法，其中通式6化合物可以經常規催化氫化轉化為相應的通式7的胺，其中W和I^定義如上。7.按照權利要求6的方法，其中用疊氮化鈉在NH4C1存在下于甲醇或水，或兩種溶劑的混合物中，在約Ot:至約IO(TC的溫度范圍內，優選8(TC，處理通式5化合物，得到通式6化合物，其中W和]^定義如上。W是h，羥基或甲氧基；且r4是h，-c(o)r9，-c(o)or9，-c(o)nr9r1。或羥基保護基；且每個r9和r10分別是h或c廣q烷基。8.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>9.下面通式7化合物或其藥學上可接受的鹽射W是h，羥基或甲氧基；且R4是h，-c(o)r9，-c(o)or9，-c(0)nr9r1q或羥基保護基；且每個r9和r1q分別是h或crc6烷基。10.下面通式6化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>射W是h，羥基或甲氧基；且R4是h，-c(o)r9，-c(o)or9，-c(0)nr9r1q或羥基保護基；且每個r9和r1q分別是H或d-C6烷基。全文摘要本發明涉及4”-取代的-9-脫氧-9A-氮雜-9A-高紅霉素A衍生物，特別是涉及通式(1)化合物及其藥學上可接受的鹽。通式(1)化合物是抗菌劑，可用于治療各種細菌和原生動物感染。本發明還涉及含有通式(1)化合物的藥物組合物以及通過使用通式(1)化合物給藥的治療細菌和原生動物感染的方法。本發明還涉及制備通式(1)化合物的方法以及在制備中有用的中間體。文檔編號C07H17/08GK101691390SQ200910145318公開日2010年4月7日申請日期1998年5月29日優先權日1997年6月11日發明者B·S·布羅克,E·A·格拉瑟,M·A·勒塔威克,秉薇·V·楊,程恒淼,卓史金子申請人:輝瑞產品公司