專利名稱：一種頭孢替唑鈉合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢替唑鈉合成工藝，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
頭孢替唑鈉，英文名稱為Ceftezole Sodium for Injection，其化學名稱為(6R， 7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1Η-四唑-1-基)乙酰氨 基h5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸鈉。性狀本品為白色至淡黃色結晶 性粉末，無臭，有引濕性。頭孢替唑鈉為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機理是通過 抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌活性。頭孢替唑鈉能在體內分布廣泛，其中以腎臟最 高，依次為血清、肝臟、肺、心、脾。腦脊液中也有少量分布，但腦膜炎癥時分布明顯 增加。在炎性滲出液中的分布，與頭孢唑林、頭孢噻啶和頭孢噻吩相比，頭孢替唑為最 高。實驗證明，服用頭孢替唑鈉5小時后，在滲出液中仍還有相當量的頭孢替唑，明顯 比其它藥物維持時間長。目前現有技術對于頭孢替唑鈉的加工工藝，其步驟繁瑣、收率較低以及加工成 本較高，并不適用于大批量生產。
發明內容
針對上述問題，本發明提供一種步驟簡單、收率較高以及加工成本較低，適合 大批量生產的頭孢替唑鈉加工工藝。為實現以上發明目的，一種頭孢替唑鈉合成工藝，工藝步驟如下(1)取IH-四氮唑乙酸和四氫呋喃混合攪拌，同時，滴加氯化亞砜直至反應液變 澄清為止；(2)用氨水吸收酸性氣體；(3)蒸除所得反應液，并冷卻干燥密封保存，制得混合物A ；(4)取7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧酸和乙酸 乙酯混合攪拌并冷卻至0°c ；(5)在步驟(4)配制的反應液中添加三甲基氯硅烷，并繼續在0°C的溫度下攪 拌；(6)將反應液降溫至-5°c -OV，制得反應液B ；(7)將混合物A和反應液B混合，并用乙酸乙酯洗滌，并控制在-10°C-5°C的 溫度下攪拌，再升高溫度至0°C-5°C進行攪拌。(8)將反應液冷卻至-12°C --10°C并一次性加入碳酸鈉攪拌，同時將溫度升高到 O0C -5 0C(9)向溶液中滴加冰水，滴加完后進行攪拌、過濾。(10)將濾液升溫至30°C左右，分層，其中在水層中加入丙酮，再用5N的鹽酸溶 液調節PH =1.6。
(11)將反應液在0°C _5°C下繼續攪拌，并過濾；(12)將濾餅用丙酮洗滌、抽干、干燥，制得合成的頭孢替唑；其中，所述IH-四氮唑乙酸四、氯化亞砜、7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基] 硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸鈉的摩爾比為1 1 1 1;(13)將配得的頭孢替唑中加入乙醇，并用飽和碳酸鈉溶液在溫度20°C-25°C下 攪拌調節PH至6-7 ；(14)將步驟(13)所得的反應液過濾，并將濾餅用丙酮洗滌；(15)抽干、干燥得合成頭孢替唑鈉粗品；(16)將配得的合成頭孢替唑鈉粗品和蒸餾水混合攪拌至全溶；(17)加入活性炭并進行攪拌，過濾；(18)在濾液中緩慢加入無菌丙酮，繼續攪拌，將產生的白色沉淀抽干、過濾；(19)濾餅用無菌丙酮洗滌，并在常溫下干燥，制得無菌頭孢替唑鈉固體；其中，所述合成頭孢替唑鈉粗品和活性炭的摩爾比為1 1。優先地，所述的活性炭為755-Z型針劑活性炭。優先地，所述步驟(17)的過濾方式為先在室溫下過濾，濾液再經過0.22微米微 孔濾膜過濾。本發明所述的頭孢替唑鈉合成工藝具有如下優點步驟簡單、收率較高以及加 工成本較低，適合大批量生產。
具體實施例方式為了使本技術領域的人員更好地理解本發明方案，并使本發明的上述目的、特 征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。實施例11、合成頭孢替唑在A反應釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C -50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變為黃色溶液，繼續在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應釜。控制溫度 在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪 拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調 節PH= 1.6。在0°C-5°C繼續攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率69.07%。2、合成頭孢替唑鈉粗品將上述產物5.2kg加入26L乙醇中，周飽和碳酸鈉溶液調節PH = 6，保持溫度 在20°C-25°C攪拌1.5小時，過濾。用丙酮5.6L洗滌，抽干。真空常溫干燥6小時，得 白色晶體4.55kg。收率83.0%。3、頭孢替唑鈉的精制在反應釜中加入4.4kg頭孢替唑鈉粗品和3.52L蒸餾水混合攪拌至全溶。加入 440g755-Z型針劑活性炭，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾液經過0.22微米微孔濾膜過濾 后，打入無菌車間，在濾液中緩慢加入14L無菌丙酮，繼續攪拌40分鐘，產生大量白色 沉淀，抽濾，濾餅用IOOOrnl無菌丙酮洗滌。常溫真空干燥6小時，得無菌頭孢替唑鈉固 體 3.84kg，收率88.2%。實施例21、合成頭孢替唑在A反應釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C -50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變為黃色溶液，繼續在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應釜。控制溫度 在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪 拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調 節PH =1.6。在0°C-5°C繼續攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真 空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率69.07%。2、合成頭孢替唑鈉粗品將上述產物5.2kg加入26L乙醇中，用飽和碳酸鈉溶液調節PH = 6.2，保持溫度 在20°C-25°C攪拌1.5小時，過濾。用丙酮5.6L洗滌，抽干。真空常溫干燥6小時，得 白色晶體4.63kg。 收率84.0%。3、頭孢替唑鈉的精制在反應釜中加入4.4kg頭孢替唑鈉粗品和3.52L蒸餾水混合攪拌至全溶。加入 440g755-Z型針劑活性炭，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾液經過0.22微米微孔濾膜過濾 后，打入無菌車間，在濾液中緩慢加入14L無菌丙酮，繼續攪拌40分鐘，產生大量白色 沉淀，抽濾，濾餅用IOOOrnl無菌丙酮洗滌。常溫真空干燥6小時，得無菌頭孢替唑鈉固 體 3.84kg，收率88.2%。
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實施例31、合成頭孢替唑在A反應釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C -50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變為黃色溶液，繼續在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應釜。控制溫度 在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪 拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調 節PH= 1.6。在0°C-5°C繼續攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真 空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率69.07%。2、合成頭孢替唑鈉粗品將上述產物5.2kg加入26L乙醇中，用飽和碳酸鈉溶液調節PH = 7，保持溫度 在20°C-25°C攪拌1.5小時，過濾。用丙酮5.6L洗滌，抽干。真空常溫干燥6小時，得 白色晶體4.68kg。 收率83.5%。3、頭孢替唑鈉的精制在反應釜中加入4.4kg頭孢替唑鈉粗品和3.52L蒸餾水混合攪拌至全溶。加入 440g755-Z型針劑活性炭，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾液經過0.22微米微孔濾膜過濾 后，打入無菌車間，在濾液中緩慢加入14L無菌丙酮，繼續攪拌40分鐘，產生大量白色 沉淀，抽濾，濾餅用IOOOrnl無菌丙酮洗滌。常溫真空干燥6小時，得無菌頭孢替唑鈉固 體 3.84kg，收率88.2%。以上所述，僅為本發明的具體實施方式
，應當指出的是本發明的保護范圍并不 局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，可輕易想到的 變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。因此，本發明的保護范圍應該以權利 要求所界定的保護范圍為準。
權利要求
1.一種頭孢替唑鈉合成工藝，其特征在于，工藝步驟如下(1)取IH-四氮唑乙酸和四氫呋喃混合攪拌，同時，滴加氯化亞砜直至反應液變澄清 為止；(2)用氨水吸收酸性氣體；(3)蒸除所得反應液，并冷卻干燥密封保存，制得混合物A；(4)取7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯 混合攪拌并冷卻至0°C ；(5)在步驟(4)配制的反應液中添加三甲基氯硅烷，并繼續在0°C的溫度下攪拌；(6)將反應液降溫至_5°C-0°C,制得反應液B ；(7)將混合物A和反應液B混合，并用乙酸乙酯洗滌，并控制在-10°C--5°C的溫度 下攪拌，再升高溫度至0°C-5°C進行攪拌。(8)將反應液冷卻至-12°C--10°C并一次性加入碳酸鈉攪拌，同時將溫度升高到 O0C -5 0C(9)向溶液中滴加冰水，滴加完后進行攪拌、過濾。(10)將濾液升溫至30°C左右，分層，其中在水層中加入丙酮，再用5N的鹽酸溶液調 節 PH = 1.6。(11)將反應液在0°c-5°c下繼續攪拌，并過濾；(12)將濾餅用丙酮洗滌、抽干、干燥，制得合成的頭孢替唑；其中，所述IH-四氮唑乙酸四、氯化亞砜、7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫 甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸鈉的摩爾比為1 1 1 1;(13)將配得的頭孢替唑中加入乙醇，并用飽和碳酸鈉溶液在溫度20°C-25°C下攪拌 調節PH至6-7 ；(14)將步驟(13)所得的反應液過濾，并將濾餅用丙酮洗滌；(15)抽干、干燥得合成頭孢替唑鈉粗品；(16)將配得的合成頭孢替唑鈉粗品和蒸餾水混合攪拌至全溶；(17)加入活性炭并進行攪拌，過濾；(18)在濾液中緩慢加入無菌丙酮，繼續攪拌，將產生的白色沉淀抽干、過濾;(19)濾餅用無菌丙酮洗滌，并在常溫下干燥，制得無菌頭孢替唑鈉固體；其中，所述合成頭孢替唑鈉粗品和活性炭的摩爾比為1 1。
2.根據權利要求1所述的美頭孢替唑鈉合成工藝，其特征在于，所述的活性炭為 755-Z型針劑活性炭。
3.根據權利要求1所述的美頭孢替唑鈉合成工藝，其特征在于，所述步驟(17)的過 濾方式為先在室溫下過濾，濾液再經過0.22微米微孔濾膜過濾。
全文摘要
一種頭孢替唑鈉合成工藝，工藝步驟如下首先合成頭孢替唑，然后合成頭孢替唑鈉粗品，最后對頭孢替唑鈉粗品進行精制。本發明所述的孢替唑鈉合成工藝具有步驟簡單、收率較高以及加工成本較低，適合大批量生產的優點。
文檔編號C07D501/36GK102010430SQ20091014482
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月4日 優先權日2009年9月4日
發明者王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業有限公司