用于制備3-鹵代-4,5-二氫-1h-吡唑的中間體的制作方法

專利名稱：用于制備3-鹵代-4,5-二氫-1h-吡唑的中間體的制作方法
本申請是以下申請的分案申請申請日2003年7月29日；申請號03818171.1(PCT/US2003/023820)；發明名稱同上。
背景技術：
目前仍然需要其它制備3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑的方法。這些化合物包括有用的中間體，所述中間體用于制備農作物保護劑、藥品和其它精細化工產品。
已有一些制備3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑方法的報道。例如，J.P.CHUPP，J.Heterocyclic Chem.1994，31，1377-1380報道，通過使相應的氧代吡唑烷與三氯氧化磷反應制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑。M.V.Gorelik et al..Joumal of Organic Chemistry U.S.S.R.1985，21，773-781(Zhumal Organicheskoi Khimii 1985，21(4)，851-859的英文譯文)公開了，通過從相應的3-氨基-4，5-二氫-1H-吡唑制備重氮鹽中間體，從而制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑。K.K.Bach et al.，Tetrahedron 1994，50(25)，7543-7556公布，通過使丙烯酸酯與肼酰氯中間體偶極環加成制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑，其中肼酰氯中間體是用N-氯代琥珀酰亞胺使乙醛酸的腙發生脫羧氯化作用而形成的。仍然需要替代的方法，尤其具有更廣化學結構普遍性并使用工業商業化供應的低成本試劑的方法。
發明概述 本發明涉及制備式I的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物的方法
其中L為任選取代的碳部分； 每個R獨立選自任選取代的碳部分； k為0-4的整數； 且X1為鹵素。
本方法包括使式II的4，5-二氫-1H-吡唑化合物與式HX1的化合物在適合溶劑中反應
其中X2為OS(O)mR1、OP(O)p(OR2)2或不同于X1的鹵素； m為1或2； p為0或1； R1選自烷基和鹵代烷基以及任選被1到3個選自烷基和鹵素的取代基取代的苯基；而且 每個R2獨立選自烷基和鹵代烷基以及任選被1到3個選自烷基和鹵素的取代基取代的苯基。
本發明還涉及制備式III化合物的方法
其中X1為鹵素； 每個R3獨立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； Z為N或CR5； R5為H或R3； R6為CH3、F、Cl或Br； R7為F、Cl、Br、I或CF3； R8a為C1-C4烷基； R8b為H或CH3；并且 n為0-3的整數， 該方法使用下式Ia的化合物
其中R4為H或任選取代的碳部分。
本方法的特征為通過上面所述方法制備式Ia的化合物(即一個亞類的式I化合物)。
發明詳述 在本發明中，術語“碳部分”是指碳原子與4，5-二氫-1H-吡唑環骨架相連的取代基。由于碳部分L和R(包括R4)為被反應中心分開的取代基，它們可包含大量各種由現代合成有機化學方法制備的碳型基團。本發明的方法可普遍適用于各種式I起始化合物和式II產物。本領域的技術人員會發現，某些基團對鹵化氫敏感，并可在反應條件下被轉化。本領域的技術人員還會發現，某些基團為堿性，并可與鹵化氫成鹽，因此本發明的方法可能還需要其它的鹵化氫。
因此“碳部分”包括烷基、烯基和炔基，它們可為直鏈或支鏈。“碳部分”還包括碳環和雜環，它們可以是飽和，部分飽和或完全不飽和環。而且，如果滿足Huckel規則，不飽和環可以是芳族環。碳部分的碳環和雜環可形成包含相連在一起的多個環的多環系統。術語“碳環”是指形成環骨架的原子均為碳的環。術語“雜環”是指至少一個環骨架原子不是碳的環。“飽和碳環”是指環骨架碳原子通過單鍵彼此連接的環；除非另有說明，剩余的碳價被氫原子占據。術語“芳族環系統”表示完全不飽和碳環和雜環，多環系統中至少一個環是芳族的。芳族表示每個環原子基本上在同一個平面上，并且具有與環平面垂直的p軌道，而且環上有(4n+2)個π電子，n為0或正整數，符合Buckel規則。術語“芳族碳環系統”包括完全芳族碳環和多環系統中至少一個環是芳族的碳環。術語“非芳族碳環系統”表示完全飽和碳環以及部分或完全不飽和碳環，其中環系統中沒有環有芳族環。術語“芳族雜環系統”和“雜芳環”包括完全芳族性雜環和多環系統中至少一個環為芳族的雜環。術語“非芳族雜環系統”表示完全飽和雜環以及部分或完全不飽和雜環，不飽和雜環中沒有任何環有芳族環。術語“芳基”表示至少一個環為芳族環而且該芳族環與分子其它部分連接的碳環或雜環。
關于L、R和R4的碳部分是任選取代的。有關這些碳部分的術語“任選取代的”是指無取代或具有至少一個非氫取代基的碳部分。說明性任選取代基包括烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳族基、羥基羰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、環烷氧基、芳氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、環烷硫基、芳硫基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺酰基、炔基亞磺酰基、環烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、環烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、鏈烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，每個取代基任選被進一步取代；以及鹵素、氰基和硝基。進一步的任選取代基獨立選自以上就取代基本身列舉的取代基等基團，從而形成L、R和R4新的取代基，如鹵代烷基、鹵代烯基和鹵代烷氧基。進一步舉例來說，烷基氨基可進一步被烷基取代，形成二烷基氨基。取代基也可以連接在一起，形象地說，從兩個取代基中的每一個取代基或者從一個取代基和所述支持性分子結構中除去一個或兩個氫原子，然后所述基團連接起來產生環狀結構和多環結構，所述環狀結構和多環結構稠合或附加連接在支持所述取代基的分子結構上。例如，將苯環上相鄰的羥基和甲氧基連接，形成含有-O-CH2-O-基團的稠合二氧戊環結構。羥基與其相連的分子結構連接起來，可形成包括環氧化物的環醚。說明性取代基還包括氧，當它與碳相連時形成羰基官能團。同樣，硫與碳相連時形成硫代羰基官能團。在碳部分L或R中，取代基連接可形成環或多環結構。碳部分L和R說明性實施方案為同一個取代基中包含至少兩個R部分或者包含L部分和至少一個R部分(即形成環系統)。由于4，5-二氫吡唑部分構成一個環，在同一基團中包含兩個連位的R部分或者包含兩個連位L和R部分，會形成稠二環或多環系統。在同一取代基中包含兩個偕位R部分會形成螺環結構。
在本發明中，“烷基”無論是單獨使用還是復合詞性使用，如“烷硫基”或“鹵代烷基”，均包括直鏈烷基或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構體。術語“1-2烷基”表示所述取代基1-2個可取代位置可以是獨立選定的烷基。“烯基”包括直鏈烯烴或支鏈烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基以及不同丁烯基、戊烯基和己烯基異構體。“烯基”還包括多烯烴基，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直鏈或支鏈炔烴，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構體。“炔基”還可包含多個三鍵的部分，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構體。“鏈烯氧基”包括直鏈或支鏈鏈烯氧基部分。“鏈烯氧基”的實例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直鏈或支鏈炔氧基部分。“炔氧基”的實例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支鏈或直鏈烷硫基部分，例如甲硫基、乙硫基和不同丙硫基、丁硫基、戊基硫和己硫基異構體。“烷基亞磺酰基”包括烷基亞磺酰基基團的兩種旋光對映體。“烷基亞磺酰基”的實例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基和己基亞磺酰基異構體。“烷基磺酰基”的實例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基異構體。“烷基氨基”、“烯基硫基”、“烯基亞磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基硫基”、“炔基亞磺酰基”、“炔基磺酰基”等術語的定義類似上面的實例。“烷基羰基”的實例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。
“烷氧基羰基”的實例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同丁氧基羰基或戊氧基羰基異構體。“環烷基”包括例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。術語“環烷氧基”包括通過氧原子相連的同樣基團，如環戊氧基和環己氧基。“環烷基氨基”是指是氨基氮原子與環烷基基團和一個氫原子相連，包括如環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基和環己基氨基。“(烷基)(環烷基)氨基”是指是環烷基氨基中氮上的氫原子被烷基取代的基團；實例包括(甲基)(環丙基)氨基、(丁基)(環丁基)氨基、(丙基)環戊基氨基、(甲基)環己基氨基等。“環烯基”包括例如環戊烯基和環己烯基以及具有超過一個雙鍵的基團，如1，3-環己二烯基和1，4-環己二烯基。
術語“鹵素”無論單獨使用還是復合詞性使用，如“鹵代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。術語“1-鹵素”表示所述取代基上一個或兩個可取代位可以是獨立選定的鹵素。并且，當用于復合詞如“鹵代烷基”中時，所述烷基可以部分或完全被鹵素取代，所述鹵素原子可以相同也可不同。“鹵代烷基”的實例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
取代基中的碳原子總數由前綴“Ci-Cj”表示，其中i和j例如為1到3的數字；例如C1-C3烷基表示甲基到丙基。
雖然對于適合本發明方法的式I和II沒有明確的大小限制，優選的式II包含4-100個碳原子，更優選是4-50個，最優選是4-25個，以及包含3-25個雜原子，更優選3-15個，最優選3-10個。雜原子通常選自鹵素、氧、硫、氮和磷。式I和II中的兩個雜原子是二氫吡唑環氮原子；X1為鹵素，X2含有至少一個雜原子。
雖然對于L和R(包括R4)沒有明確的大小限制，L和R(包括R4)中任選取代的烷基部分的烷基鏈通常包括1-6個碳原子，更優選為1-4個碳原子，最優選為1-2個碳原子。L和R(包括R4)中任選取代的烯基和炔基部分的烯基或炔基鏈通常包括2-6個碳原子，更優選為2-4個碳原子，最優選為2-3個碳原子。
同樣，對于R1和R2列出的基團沒有明確的大小限制，但是烷基，包括衍生物如烷氧基和鹵代烷基，通常為C1-C6，更優選為C1-C4，最優選為C1-C2。
如上所述，碳部分L、R和R4可為芳環或芳環系統(其它基團除外)。芳環或芳環系統的實例包括苯環、5元或6元雜芳環、芳族8元、9元或10元稠合二碳環系統和芳族8元、9元或10元稠合二雜環系統，二環系統中每個環或環系統任選被取代。關于這些L和R碳部分的術語“任選取代(的)”指碳部分未被取代或具有至少一個非氫取代基。這些碳部分可以被其所能容納最大數目的任選取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基取代。優選任選取代基數目(存在時)為1-4個。任選被1-4個取代基取代的苯基的實例如示例展示1中的U-1，其中Rv為任選非氫取代基，r為0-4的整數。任選被1-4個取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二碳環系統的實例包括任選被1-4個取代基取代的萘基，如示例展示1中U-85，以及任選被1-4個取代基取代的1，2，3，4-四氫萘基，如示例展示1中U-86，其中Rv為任何取代基，r為0-4的整數。任選被1-4個取代基取代的5元或6元雜芳環的實例包括示例展示1U-2到U-53的環，其中Rv為任何取代基且r為1-4的整數。任選被1-4個取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二雜環系統的實例包括示例展示1U-54到U-84，其中Rv為任何取代基且r為0到4的整數。其它L和R的實例包括任選被1-4個取代基取代的苯甲基，如示例展示1U-87，以及任選被1-4個取代基取代的苯甲酰基，如示例展示1U-88，其中Rv為任何取代基，r為0-4的整數。
雖然在結構U-1到U-85中結構式存在RV基團，但是注意它們不一定存在，因為它們是任選取代基。需要取代基填充其化合價的氮原子用H或Rv對其取代。注意一些U基團只能被少于4個Rv基團取代(如U-14、U-15、U-18到U-21和U-32到U-34只能被一個Rv取代)。注意當(Rv)r和U之間的結合位點示為不固定時，(Rv)r可連接于U基團上任何可取代的碳原子和氮原子。注意當U基團上的結合位點示為不固定時，U基團可通過取代氫原子，通過U基團上任選可連接的碳原子連接于式I和II其余部分。
示例展示1



如上所述，碳部分L、R和R4可能為(其它基團除外)飽和或部分飽和碳環和雜環，它們進一步被任選取代。關于這些L和R碳部分的術語“任選取代的”指碳部分不被取代或有至少一個非氫取代基。這些碳部分可被其所能容納最大數目的任選取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基取代。一般來說，任選取代基數目(存在時)為1-4個。飽和或部分飽和碳環的實例包括任選取代的C3-C8環烷基和任選取代的C3-C8環烷基。飽和或部分飽和雜環的實例包括5元或6元非芳族雜環，其任選包括一個或兩個環組成部分，該部分選自C(＝O)、SO或S(O)2，所述雜環任選被取代。這樣的L和R碳部分的實例包括示例展示2中G-1到G-35。注意當這些G基團上的連接位點示為不固定時，G基團可通過G基團上任選可取代的碳或氮原子，通過取代氫原子，連接于式I和II其余部分。所述任選取代基可通過取代氫原子，連接于任何可取代的碳原子和氮原子(所述取代基未在示例展示2標出，因為它們為任選取代基)。注意當G包含選自G-24到G-31、G-34和G-35的環時，Q2可選自O、S、NH或被取代的N。
示例展示2
注意，L、R和R4碳部分可為任選取代的。如上所示，除了其它基團外，L和R碳部分通常可包括進一步任選被1-4個取代基取代的的U基團或G基團。這樣，L和R碳部分可包含選自U-1到U-88或G-1到G-35的U或G基團并且其進一步被其它取代基取代，所述取代基包括1-4個U或G基團(它們可以相同或不同)，這樣使其具有核心U或G基團和任選進一步取代的取代基U或G基團。特別值得注意的是包含任選被1-3個其它取代基任選取代的U基團L碳部分。例如，L可為U-41基團。
如流程1所示，根據本發明的方法，式II的4，5-二氫-1H-吡唑與HX1反應，形成不同的式I3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物。
流程1
其中L、R、X1、X2和k同發明簡述中的定義。
上述反應在合適的溶劑中進行。要達到最佳結果溶劑應為非親核性溶劑，其對HX1相對惰性并可溶解式II的化合物。合適的溶劑包括二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯和乙腈。反應可在大氣壓下或在接近大氣壓下或在壓力容器中高于大氣壓下進行。起始原料HX1可以以氣體的形式加入式II化合物和溶劑的反應混合物中。當式II化合物中的X2為鹵素如Cl時，優選反應產生的HX2通過噴霧或其它合適方法除去。此外，可首先使起始原料HX1溶解于其高度可溶的惰性溶劑(例如乙酸)，然后直接或在溶液中與式II的化合物接觸。同樣當式II的化合物中X2為鹵素如Cl時，通常需要大大超過一當量的HX1(如4到10當量)，這取決于期望的轉化水平。當X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2時，一當量的HX1可提供高轉化率，但是當式II的化合物含有至少一個堿性官能團(如含氮雜環)時，通常需要超過一當量的HX1。反應可在0到100℃之間進行，最方便的是接近周圍環境的溫度(如約10-40℃)，最優選是約20到30℃。加入路易斯酸催化劑(如溴化鋁，用于制備式I，其中X1為Br)可促進反應。式I的產物用本領域技術人員熟知的通常方法分離，包括萃取、蒸餾和結晶。
本發明方法的優選起始化合物包括式II化合物，其中m為2，p為1。優選中X2為鹵素或OS(O)mR1(優選其中m為2)的式II起始化合物其。進一步優選的起始化合物是這樣的式II化合物其中X2為Cl或OS(O)mR1，m為2，R1為C1-C6烷基、CF3或任選被1到3個選自C1-C4烷基的取代基取代的苯基，更優選R1為C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。本發明特別優選的方法包括使用這樣的式II起始化合物其中X2為Cl或OS(O)2R1，并且R1為甲基、苯基或4-甲基苯基。本發明特別優選的方法使用的式II起始化合物中，X2為Cl或OS(O)2R1，并且R1為苯基或4-甲基苯基。
本發明方法的優選產物包括這樣的式I化合物其中X1為Cl、Br或I。更優選的產物包括這樣的式I化合物其中X1為Cl或Br。最優選的產物包括其中X1為Br的式I化合物。本發明方法特別有用的實施方案包括制備式I化合物，其中X1為Cl或Br，所述式I化合物是用式II化合物制備得到的，其中式II化合物中X2為OS(O)2R1，其中R1例如為甲基、苯基或4-甲基苯基，更優選為苯基或4-甲基苯基。
本發明優選方法包括這樣的方法其中式II起始化合物為式IIa，式I產物為式Ia，如下面流程2所示。
流程2
其中X1和X2同式I和II定義； 每個R3獨立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； R4為H或任選取代的碳部分； Z為N或CR5； R5為H或R3；且 n為選自1到3的整數。
本領域的技術人員知道，式Ia為式I的亞類化合物，且式IIa為式II的亞類化合物。
雖然對于流程2的方法，已介紹的各種任選取代的碳部分在式Ia的酯中作為R4是有用的，但是通常R4為最多含有18個碳原子的基團，并且其選自烷基、烯基和炔基；以及苯甲基和苯基，各基團任選被烷基和鹵素取代。R4最優選為C1-C4烷基。
值得注意的是，流程2中所示的方法中，Z為N，n為1，R3為Cl或Br并在3位上。同樣值得注意的是流程2中所示的方法，其中X2為鹵素或OS(O)2R1，優選R1為甲基、苯基或4-甲基苯基。同樣值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1為Br或Cl且優選X1為Br。尤其值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1為Br，X2為Cl或OS(O)mR1，m為2，R1為苯基或4-甲基苯基。
當式IIa化合物中存在堿性官能團(如Z為N和/或R3為烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基或(烷基)(環烷基)氨基)時，典型需要超過一當量的HX1以達到滿意的轉化率，即使此時X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2。當式IIa中Z為N，R3不是烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基或(烷基)(環烷基)氨基，且X2為S(O)2R1時，使用少至1.5到2當量的HX1即可達到極佳的轉化率。
其中X2為鹵素的式II起始化合物可從相應式1化合物制備，如流程3所示。
流程3
其中X2為鹵素，L、R和k同前定義。
將式1的化合物用鹵化試劑處理，通常在溶劑中，得到相應的式II鹵代化合物。可用的鹵化試劑包括磷酰鹵、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰氯、二鹵基三烷基正膦、二鹵基二苯基正膦、乙二酰氯、碳酰氯、四氟化硫和(二乙基氨基)三氟化硫。優選為磷酰鹵和五鹵化磷。為達到完全轉化，相對于式1化合物至少要使用0.33當量的磷酰鹵(即磷酰鹵與式1的摩爾比為至少0.33)，優選在0.33和1.2當量之間。為達到完全轉化，相對于式1化合物至少要使用0.20當量的五鹵化磷，優選在0.20和1.0當量之間。此鹵化反應的典型溶劑包括鹵代烷烴如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷及類似物，芳族溶劑如苯、二甲苯、氯苯及類似物，醚如四氫呋喃、對二氧六環、二乙醚及類似物，極性非質子溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及類似物。可任選加入有機堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺及類似物。還可任選加入催化劑，如N，N-二甲基甲酰胺。優選的方法是溶劑為乙腈并且沒有堿。典型地，當使用乙腈時不需要堿或催化劑。優選方法的進行為向乙腈中混入式1的化合物。再在合適的時間內加入鹵化試劑，混合物放置在要求的溫度下至反應完成。典型反應溫度為約20℃到乙腈的沸點之間，典型反應時間為少于2小時。然后用無機堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉及類似物，或用有機堿，如乙酸鈉，中和反應物料。需要的產物即式II化合物可通過本領域的技術人員熟知的方法分離，包括萃取，結晶和蒸餾。
如流程4所示，其中R1為0S(O)mR1或OP(O)p(OR2)2的式II起始化合物可同樣從相應的式1化合物制備，其制備方法是使它與X3S(O)mR1(2)或X3P(O)p(OR2)2(3)分別反應，其中X3為親核反應離去基團。鹵素如Cl對X3特別有用。對X3S(O)mR1同樣有用的是X3為OS(O)mR1(即式2為R1S(O)mOS(O)mR1)；當R1為CF3時X3為OS(O)mR1特別有用。從反應可行性和相對低成本的方面來看，X3為Cl是通常優選的。
流程4
其中X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2，X3為離去基團，L、R、R1、k、m和p同前定義。
在本方法中，式1化合物通常在有溶劑或堿存在下與式2化合物(X2為OS(O)mR1時)或式3化合物(X2為OP(O)p(OR2)2時)反應。合適的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈及類似物。合適的堿包括叔胺(如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺)和離子堿如碳酸鉀及類似物。優選的堿為叔胺。通常至少使用一當量(優選為稍稍過量，如5-10％)式2化合物或式3化合物和涉及式1化合物的堿以完全轉化。通常反應在約-50℃到溶劑沸點之間的溫度下進行，更優選為約0℃到環境溫度之間(即約15到30℃)。典型的反應在幾小時到幾天內完成；反應進程可用本領域的技術人員熟知的技術監測，如薄層層析和1HNMR光譜分析。隨后處理反應混合物，如用水洗滌、干燥有機相和蒸發溶劑。所需要的產物即式II化合物可通過本領域的技術人員熟知的方法分離，包括萃取、結晶和蒸餾。
由于式IIa為式II的亞類化合物，式IIa化合物可通過流程3和4所述的方法，從相應式1a化合物制備，后一化合物為式1的亞類化合物。

其中R3、R4、Z和n同式IIa的定義。
式1化合物可通過許多本領域的技術人員熟知的現代合成方法學制備。例如，式1a化合物可如流程5所示，從式4和式5化合物制備。
流程5
其中R3、R4、Z和n同式IIa的定義。
在本方法中，式4的肼化合物與式5化合物(可使用延胡索酸酯或順丁烯二酸酯或它們的混合物)在有堿和溶劑存在下反應。所述堿典型為金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰及類似物。對式4化合物應使用超過0.5當量的堿，優選0.9-1.3當量之間。應使用超過1.0當量的式5化合物，優選1.0-1.3當量之間。可使用極性質子有機溶劑和極性非質子有機溶劑，如醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜及類似物。優選溶劑為醇，如甲醇和乙醇。特別優選醇與組成延胡索酸酯或順丁烯二酸酯的醇和醇鹽堿的醇相同。進行本反應通常是在溶劑中混和式4化合物和堿。混合物可被加熱或冷卻到期望的溫度，用一段時間加入式5化合物。通常反應溫度為0℃到所用溶劑的沸點之間。反應可在超過大氣壓的壓力下進行，以提高溶劑的沸點。通常優選溫度為30-90℃之間。加入式5化合物的時間可快至熱傳遞允許的時間。典型加入時間為1分鐘到2小時之間。最佳反應時間和加入時間根據式4和式5化合物特性不同而變化。加入后，反應混合物保持在反應溫度下一段時間。根據反應溫度，所需保持時間可能為0到2小時。通常保持時間為10到60分鐘。然后通過加入有機酸，如乙酸及類似物，或無機酸，如鹽酸、硫酸及類似物，酸化反應物料。根據反應條件和分離方式，式1a化合物上的-CO2R4官能團可被水解為-CO2H；例如，反應物料中存在水可促進此水解。如果形成羧酸(-CO2H)，可采用本領域熟知的酯化方法，使羧基逆向轉化為-CO2R4，其中R4例如為C1-C4烷基。所需要的產物即式1a化合物可通過本領域的技術人員熟知的方法分離，如結晶、萃取或蒸餾。
可以認為，利用前面的描述本領域的技術人員可最大程度的利用本發明。因此，隨后的實施例僅僅是說明性的，并不以任何方式限制本發明公開內容。以下實施例中的步驟說明了整個合成轉化方法中的每步程序，并且每步的起始原料可不必通過其它實施例或步驟中所述的特定制備方法制備。除了層析溶劑混合物或另有說明外，百分比為重量百分比。除非另有說明，層析溶劑混合物的部分或百分比為體積百分比。1HNMR光譜表示為四甲基甲硅烷的低磁場ppm；“s”表示單峰，“d”表示雙峰，“t”表示三峰，“q”表示四峰，“m”表示多重峰，“dd”表示兩個雙峰，“dt”表示兩個三峰，“br s”表示寬單峰。
實施例1 通過用溴取代氯制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷-甲酸乙酯 向裝有機械攪拌裝置、溫度計、加液漏斗、回流冷凝器和氮氣入口的2-L四頸燒瓶中加入純乙醇(250mL)和乙醇鈉的乙醇溶液(21％，190mL，0.504mol)。混合物在約83℃下加熱至回流。然后用3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(68.0g，0.474mol)處理。混合物再加熱回流約5分鐘。黃色淤漿再滴加順丁烯二酸二乙酯(88.0mL，0.544mol)處理約5分鐘。在加入方法中回流速度明顯增加。在加入完成時所有的起始原料已經溶解。所得橙紅色溶液保持回流約10分鐘。在冷卻至65℃后，反應混合物用冰乙酸處理(50.0mL，0.873mol)。形成沉淀。混合物用水(650mL)稀釋，使沉淀溶解。橙色溶液在冰浴中冷卻。產物在28℃時開始沉淀。淤漿在2℃下放置2小時。產物通過過濾分離，用乙醇水溶液(40％，3×50mL)洗滌，并在濾器上空氣干燥約1小時。得到的標題產物為高度結晶的亮橙色粉末(70.3g，55％產率)。1HNMR沒有觀察到明顯的雜質。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.35(d，1H)，2.91(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.84(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.27(d，1H)，10.18(s，1H)。
步驟B制備3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向裝有機械攪拌裝置、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口的2-L四頸燒瓶中加入乙腈(1000mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即步驟A的產物)(91.0g，0.337mol)和三氯氧化磷(35～mL，0.375mol)。當加入三氯氧化磷時，混合物從22C自身加熱到25C并形成沉淀。亮黃色淤漿被加熱到83℃下回流35分鐘，沉淀因此溶解。所得橙色溶液保持回流45分鐘，因而變成黑綠色。用蒸餾頭代替回流冷凝器，蒸餾除去650mL溶劑。向第二個裝有機械攪拌裝置的2-L四頸燒瓶中加入碳酸氫鈉(130g，1.55mol)和水(400mL)。濃縮的反應混合物用15分鐘加入到碳酸氫鈉淤漿中。所得的兩相混合物劇烈攪拌20分鐘，此時停止放氣。混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋然后攪拌50分鐘。混合物用

545硅藻土助濾劑(11g)處理，過濾除去抑制相分離的黑色泥狀物質。由于濾液清楚分相緩慢，將其用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀釋，再用更多

545(15g)處理。過濾混合物，濾液轉移至分液漏斗。分離較重的深綠色有機層。重新過濾碎片層(rag layer)(50mL)并加入有機相。此有機溶液(800mL)用硫酸鋁(30g)和硅膠(12g)處理，淤漿磁力攪拌30分鐘。過濾淤漿，除去硫酸鋁和硅膠，溶液變為深藍綠色。濾餅用二氯甲烷(100mL)洗滌。濾液用旋轉蒸發儀濃縮。產物為黑琥珀色油(92.0g，93％產率)。1HNMR可觀察到的雜質僅有1％的起始原料和0.7％的乙腈。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.26(dd，1H)，3.58(dd，1H)，4.11(q，2H)，5.25(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d，1H)。
步驟C制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟B的產物)(8.45g，29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中通入溴化氫。90分鐘后停止氣流，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。干燥并減壓蒸發有機相獲得油狀標題產物(9.7g，99％產率)，產物靜置結晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.24(ABX體系中AB的1/2，J＝9.3，17.3Hz，1H)，3.44(ABX體系中AB的1/2，J＝11.7，17.3Hz，1H)，4.18(q，2H)，5.25(ABX中的X部分，1H，J＝9.3，11.9Hz)，6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)。
實施例2 通過用溴取代甲苯磺酸基制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-.二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實施例1步驟A的產物)(10.0g，37.1mmol)和對甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中滴加三乙胺(3.75g，37.1mmol)。再次加入對甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g，1.88mmol)。然后使反應混合物升至室溫并攪拌過夜。混合物再用二氯甲烷(200mL)稀釋并用水洗滌(3×70mL)。干燥并蒸發有機相，留下油狀標題產物(13.7g，87％產率)，產物緩慢形成結晶。用乙酸乙酯/己烷重結晶的產物于99.5-100℃熔融。
IR(nujol)1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178，1084，1027，948，969，868，845cm-1。
1HNMR(CDC13)δ1.19(t，3H)，2.45(s，3H)，3.12(ABX體系中AB的1/2，J＝17.3，9Hz，1H)，3.33(ABX體系中AB的1/2，J＝17.5，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，5.72(ABX中的X部分，J＝9,11.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)。
步驟B制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A的產物)(5g，11.8mmol)的二溴甲烷(50mL)溶液中通入溴化氫。60分鐘后氣流停止，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。干燥并減壓蒸發有機相獲得油狀標題產物(3.92g，100％產率)，產物靜置結晶。產物的1HNMR光譜與實施例1步驟C產物相同。
實施例3 通過用溴取代苯磺酸基制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[(苯基磺酰基)氧代]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，用1小時向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實施例1，步驟A的產物)(5.0g，18.5mmol)和苯磺酰氯(3.27g，18.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加三乙胺(1.85g，18.5mmol)。溫度不允許超過1℃。繼續攪拌反應混合物2小時，再加入苯磺酰氯(0.5g，1.85mmol)。再進一步滴加三乙胺(0.187g，1.85mmol)至混合物中。再攪拌0.5小時，混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)間分配。干燥(MgSO4)并蒸發有機層，獲得橙色固體標題產物(7.18g，94％產率)。用乙酸乙酯/己烷重結晶的產物于84-85℃熔融。
IR(nujol)1737，1639，1576，1448，1385，1346，1302，1233，1211，1188，1176，1088，1032，944，910，868，846cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.15(ABX體系中AB的1/2，J＝8.8，17.3Hz，1H)，3.36(ABX體系中AB的1/2，J＝11.8，17.3Hz，1H)，4.17(q，2H)，5.23(ABX的X部分，J＝8.8，11.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.71-7.55(m，4H)，8.01(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，8.08(dd，J＝1.0，2.6Hz，2H)。
步驟B制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 將1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[(苯基磺酰基)氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A的產物)(1.0g，2.44mmol)的乙酸溶液(4mL)加入溴化氫的乙酸溶液(33％，1.2g，4.89mmol)。約1小時后將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)并蒸發合并萃取物，獲得油狀標題產物(0.69g，85％產率)，產物緩慢結晶。1HNMR光譜與實施例1步驟C的產物相同。
通過本文所述方法與本領域熟知的方法結合，式II化合物可被轉化為式I化合物，如表1中列出的式Ia和式IIa的說明。表中使用的縮寫為t為叔，s為仲，n為正，i為異，Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，i-Pr為異丙基，t-Bu為叔丁基，Ph為苯基。
表1
X1為Br；X2為OS(O)2Ph
X1為Br；X2為OS(O)2Ph-4-Me
X1為Br；X2為OS(O)2Me
X1為Br，X2為Cl
X1為Cl；X2為OS(O)2Ph-4-Me
X1為Br；X2為OS(O)2Me
X1為Br
本發明的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑制備方法可用于制備各種式I化合物，這些化合物是制備農作物保護劑、藥品和其它精細化工產品的有用中間體。示例展示3列出了可根據本發明方法制備的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑的實例，所述化合物實例可從具有OS(O)mR1(如OS(O)2CH3或OS(O)2Ph)、OP(O)p(OR2)2(如OP(O)(OMe)2)或不同鹵素取代基(如Cl取代Br，或Br取代Cl)的相應4，5-二氫-1H-吡唑制備，包括在制備具有殺真菌、除草或植物生長調節用途的化合物時有用的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑。這些實施例用作說明而不是限制本發明方法不同應用的范圍。其它可根據本發明方法制備的化合物可用于制備藥用制品，如抗炎劑、變態反應抑制劑、抗驚厥劑、鎮靜劑等。
示例展示3

在可根據本發明方法制備的化合物中，式Ia化合物對制備式III化合物特別有用。

其中Z、X1、R3和n同前定義；R6為CH3、F、Cl或Br；R7為F、Cl、Br、I或CF3；R8a為C1-C4烷基；R8b為H或CH3。優選Z為N，n為1，R3為Cl或Br且在3位上。
式III化合物作為殺蟲劑時有用，例如參見2001年9月27號公開的PCT公開號WO 01/70671以及2001年9月21號申請的美國專利申請60/324,173，2001年9月21號申請的美國專利申請60/323,941和2002年4月2號申請的美國專利申請60/369,661。制備式8和式III化合物的方法見2002年7月31號申請的美國專利申請60/400352[BA9308 US PRV]；2003年2月11號申請的美國專利申請60/446438[BA9308 US PRV1]，它們通過引用整體結合到本文中；以及2002年4月2號申請的美國專利申請60/369,660。
式III化合物可通過流程6-9所示方法從相應式Ia化合物制備。
如流程6中所示，式Ia化合物任選在酸存在下，用氧化劑處理。
流程6
其中R3、R4、Z、X1和n同式Ia的定義。
式Ia化合物優選作為本步驟的起始原料，其中R4為C1-C4烷基。氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸氨、過硫酸氫鉀(如

)或高錳酸鉀。為完全轉化，對式Ia的化合物應使用至少一當量的氧化劑，優選為從約一到兩當量。典型的此氧化反應在溶劑存在下進行。溶劑可為醚如四氫呋喃、對二氧六環及類似物，有機酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯及類似物，或極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈及類似物。此氧化步驟適合使用的酸包括無機酸如硫酸、磷酸及類似物，有機酸如乙酸、苯甲酸及類似物。當使用酸時，對式Ia化合物應使用超過0.1當量的酸。為完全轉化，可使用一到五當量的酸。對其中Z為CR5的式Ia化合物，優選氧化劑為過氧化氫且氧化優選在無酸下進行。對其中Z為N的式Ia化合物，優選氧化劑為過硫酸鉀且氧化優選在硫酸存在下進行。反應進行可通過在需要的溶劑中混和式Ia化合物和酸，如果使用酸的話。隨后以合適的速率加入氧化劑。通常反應溫度為從低至0℃到高至溶劑的沸點，以獲得完成反應的合理反應時間，優選少于8小時。期望的產物即式6化合物可通過本領域的技術人員熟知的方法分離，包括萃取、層析、結晶和蒸餾。
式6羧酸化合物中R4為H時，它可通過水解相應式6酯化合物制備，其中R4例如為C1-C4烷基。羧酸酯化合物可通過許多方法，包括無水條件下的親核裂解或涉及使用酸或堿的水解法(關于方法的綜述參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269)，轉化為羧酸化合物。對式6化合物，優選堿催化性水解法。合適的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，酯可溶解于水和醇如乙醇的混合物。在用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后，酯被皂化以提供羧酸的鉀鹽或鈉鹽。用強酸如鹽酸或硫酸酸化，獲得式6的羧酸，其中R4為H。此羧酸可通過本領域技術人員熟知的方法分離，包括萃取、蒸餾和結晶。
將式6的吡唑羧酸，其中R4為H，與式7的鄰氨基苯甲酸偶合，得到式8的氧氮雜萘酮。在流程7中，通過在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，向R4為H的式6的吡唑羧酸中依次加入甲磺酰氯，然后加入式7的鄰氨基苯甲酸，再第二次加入叔胺和甲磺酰氯，直接制備式8的氧氮雜萘酮。
流程7
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定義。
此方法通常獲得較好的氧氮雜萘酮產率。
流程8描述制備式8氧氮雜萘酮的另一種方法，涉及將式10吡唑酰氯與式9衣托酸酐偶合，直接獲得式8氧氮雜萘酮。
流程8
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定義。
例如吡啶或吡啶/乙腈等溶劑適合此反應。式10的酰氯可通過已知方法如用亞硫酰氯或草酰氯氯化，從相應的R4為H的式6的酸得到。
式III的化合物可通過使式8的氧氮雜萘酮與式11的C1-C4烷基胺和(C1-C4烷基)(甲基)胺反應制備，如流程9所示。
流程9
其中R3、R6、R7、R8a、R8b、X1、Z和n同前定義。
此反應可在無溶劑下進行和在各種合適溶劑中進行，溶劑包括乙腈、四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷或氯仿，最佳的反應溫度為從室溫到溶劑的回流溫度。氧氮雜萘酮與胺反應產生鄰氨基苯甲酰胺的一般反應在化學文獻中有詳細記載。關于氧氮雜萘酮化學的綜述見Jakobsen et al.，BIORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY 2000，8，2095-2103及其列出的參考文獻。還可參見Coppola，J.HeterocyclicChemistry 1999，36，563-588。
權利要求
1.一種下式IIa化合物
其中每個R3獨立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R4為H或C1-C4烷基；
X2為OS(O)mR1；
m為1或2；
R1選自C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基；
Z為N或CR5；
R5為H或R3；并且
n為1-3的整數。
2.權利要求1的化合物，其中R4為C1-C4烷基。
3.權利要求2的化合物，其中Z為N，n為1，R3為Cl或Br且在3位上。
4.權利要求3的化合物，其中m為2，R1為苯基或4-甲基苯基。
5.權利要求4的化合物，其中R4為乙基，R3為Cl并且R1為苯基。
6.權利要求4的化合物，其中R4為乙基，R3為Cl并且R1為4-甲基苯基。
7.權利要求1的化合物，其中Z為N，R4為乙基，R3為3-Cl并且X2為OS(O)2Ph或OS(O)2Ph-4-Me。
全文摘要
本發明涉及制備式(I)3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物的方法，所述方法包括使HX1與不同式(II)4，5-二氫-1H-吡唑化合物反應，其中X1為鹵素，L、R、k和X2如說明書中的定義。本發明還公開了式(III)化合物的制備，其中X1、R3、R6、R7、R8a、R8b和n如說明書中的定義。
文檔編號C07D401/04GK101607957SQ20091013940
公開日2009年12月23日 申請日期2003年7月29日 優先權日2002年7月31日
發明者G·D·安尼斯 申請人:納幕爾杜邦公司