專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種降血脂藥物的制備方法，尤其涉及一種他汀類藥物瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatin calcium)是臨床應用的降血脂藥物，化學名雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚烯酸]鈣鹽，化學結構式如下
是全合成單一對映異構體的新一代他汀類藥物，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三脂和脫輔基蛋白B濃度，同時升高高密度膽固醇的濃度。可用于原發性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇血癥的綜合治療，其作用能力比現有上市的他汀類藥物更強，而且具有肝細胞選擇性，市場前景較好。
瑞舒伐他汀鈣的合成方法國內外已有多種，其合成方法多為分別合成母核和側鏈，對接后再經過一系列的反應得到目標產物，如EP0521471公開的其合成分為母核和側鏈兩部分，母核和側鏈經Witting反應、還原、水解、成鹽而得到瑞舒伐他汀鈣。合成路線如下
由此路線合成瑞舒伐他汀鈣，經Witting而得到的中間體的還原過程中，手性異構體的含量難以得到控制，影響后續反應，最終影響瑞舒伐他汀鈣的光學純度。因此如何得到高光學純度并且穩定的側鏈，是瑞舒伐他汀鈣合成過程中的關鍵問題之一。
US5278313、EP0319847、US5399722、US5481009、US5998633、US6140527、EP0104750、WO0307733都提供或涉及側鏈中間體的合成，但大都存在合成路線長，多達7～9步，中間體多為粘稠狀物，需多步高真空(0.1mmHg)蒸餾和硅膠柱純化，用到劇毒物氰化鉀或氰化鈉，產品純度差，不穩定，難以產業化生產等問題。
JP5-32680和J.Org.Chem，1994，59(25)7849-7854，的側鏈合成方法，存在合成困難路線長，各步中間體大都為粘稠狀液體，分離純化困難(須經多步硅膠柱純化)，產品純度差，不穩定，側鏈和母核對接時收率低，產品純度差等問題。
WO2004052867所公開的瑞舒伐他汀鈣的制備方法中，并未提供側鏈中間體的合成方法，側鏈和母核對接時收率低，須經多步硅膠柱純化。
發明內容
本發明的目的在于提供一種瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體(4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯]新的合成方法，結構式如下
針對現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種化學式為I的化合物的制備工藝，以此工藝能夠得到較高化學純度及光學純度的中間體，該中間體經反應后用以制備瑞舒伐他汀鈣的側鏈，本發明反應過程操作簡便，各步產物易于分離純化，無需硅膠柱進行純化分離，反應收率有較大提高。
本發明瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體通過以下技術方案實現 (1)由(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(化合物II)在堿性條件下與乙酸叔丁酯發生縮合反應制備(S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)
步驟(1)中所采用的溶劑為醚類、鹵代烴或者芳香類溶劑或其混合物，具體為乙醚、乙丙醚、四氫呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一種或一種以上的混合物，優選四氫呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一種或一種以上的混合物。
本反應所采用的堿為二異丙基氮鋰；可由二異丙胺與正丁基鋰(n-BuLi)、異丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)或雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(LiHMDS)制得。
反應溫度隨反應試劑的不同而有所差別，一般反應溫度為-80℃～-30℃的溫度下進行，優選反應溫度為-80℃～-60℃；反應時間隨反應試劑及反應溫度的不同而有所不同，反應時間一般為1.5～4小時，優選反應時間為2.5～3小時。
反應的投料比為(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯∶堿∶乙酸叔丁酯＝1mol∶2～5mol∶2～5mol，優選為(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯∶堿∶乙酸叔丁酯＝1mol∶3.8～4.2mol∶3.8～4.2mol。
反應完成后，混合物用鹽酸調pH值至1～4，再用乙酸乙酯萃取，有機相水洗、干燥、減壓濃縮后得到化合物III。
(2)化合物III發生還原反應制備(R，S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯(化合物IV)
步驟(2)反應中所采用的溶劑為醚類或者醇類或其混合物，優選四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和乙二醇中的一種或一種以上的混合物，更優選四氫呋喃、甲醇和乙醚中的一種或一種以上的混合物。
還原劑為具有還原性的金屬氫化物、硼化物，優選硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一種或一種以上的混合物，更優選二乙基甲氧基硼烷、硼氫化鈉和三乙基硼中的一種或一種以上的混合物。
反應溫度隨反應試劑的不同而有所差別，一般反應溫度為-80℃～-30℃的溫度下進行，優選反應溫度為-80℃～-60℃；反應時間隨反應試劑及反應溫度的不同而有所不同，反應時間一般為3～8小時。
反應的投料比為化合物III∶硼烷∶金屬氫化物＝1mol∶(1-2mol)∶(1-2mol)。
步驟(2)的后處理方法，加入丙酮和雙氧水反應后，再將混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮溶劑得粗品，粗品用正己烷重結晶得化合物IV。
(3)在催化劑作用下，用丙酮對化合物IV進行羥基保護制備(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯(化合物V)
步驟(3)反應所采用的試劑為丙酮，在此反應中丙酮既是溶劑又參與反應進行羥基保護；特定的催化劑為對甲基苯磺酸和苯磺酸中一種或二者混合物。
本反應在-10℃～50℃的溫度下進行，優選反應溫度為30℃～50℃；反應時間隨反應試劑及反應溫度的不同而有所不同，反應時間一般為3.5～5小時。反應的投料比為化合物IV∶對甲基苯磺酸∶丙酮＝1mol∶(0.01～0.03mol)∶(1000～1500)mL。
反應完成后，混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗、干燥、濃縮后得到油狀物化合物V。
(4)化合物V與醋酸鹽發生縮合反應制備化合物I
步驟(4)反應采用的溶劑為單一非質子性溶劑或者兩種溶劑的混合物，優選四氫呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺中一種或一種以上的混合物，更優選N，N-二甲基甲酰胺。
本反應采用的醋酸鹽為醋酸鉀、醋酸鈉和醋酸氨中一種或一種以上的混合物，優選乙酸鉀；反應溫度隨反應試劑的不同而有所差別，本反應在50℃～120℃下進行，優選溫度為80℃～110℃；反應時間隨反應試劑及反應溫度的不同而有所不同，反應時間一般為8～13小時。
反應的投料比為化合物V∶醋酸鹽＝1mol∶(1.1～1.3)mol。
反應后處理過程為將反應混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得淡黃色固體，所得固體用正己烷重結晶得到白色固體I。
本發明的技術效果在于以II為原料制備瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體I，原料廉價、易得；本發明反應過程操作簡便，所得的部分中間體油狀物無需精制直接用于下一步生產，IV及產品I為固體，可用常規方法重結晶分離純化；產品收率高，得到較高化學純度及光學純度(經GC測定，化學純度為99.7％，光學純度為99.2％ee)的中間體，可方便的用于瑞舒伐他汀鈣的工業化生產。
具體實施例方式 現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的目的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。
實施例1 (S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯III的制備 N2保護下，225mL(1.61mol，4.0eq)二異丙胺溶于1400mL干燥過的四氫呋喃，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液64mL(4.0eq，2.5mol/L)，在此溫度下反應30min后，緩慢滴加217.5mL(1.61mol，4.0eq)乙酸叔丁酯，再在-78℃溫度下反應1h。向反應體系緩慢加入66.76g(402.2mmol，1eq)II的300mL四氫呋喃溶液，溫度控制在-78℃，在此溫度下反應1h后，將混合物倒入500mL10％的鹽酸，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機相，有機相水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得油狀物93.8g。
實施例2 (S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯III的制備 N2保護下，168.8mL(1.21mol，3.0eq)二異丙胺溶于1200mL干燥過的四氫呋喃，冷卻至-65℃，緩慢滴加雙(三甲基硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液483mL(3.0eq，2.5mol/L)，在此溫度下反應30min后，緩慢滴加163.1mL(1.21mol，3.0eq)乙酸叔丁酯，再在-55℃溫度下反應1h。向反應體系緩慢加入66.76g(402.2mmol，1eq)II的300mL四氫呋喃溶液，溫度控制在-78℃，在此溫度下反應1h后，將混合物倒入500mL10％的鹽酸，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機相，有機相水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得油狀物83.5g。
實施例3 (R，S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯IV的制備 將化合物III 93.8g溶于1.5L干燥的四氫呋喃和400mL甲醇，氮氣保護下冷卻至-80℃，加入427mL二乙基甲氧基硼烷(1mol/L的四氫呋喃溶液)，攪拌反應20min后，加入硼氫化鈉16.5g，在此溫度下反應3h后，加入200mL丙酮和80mL30％雙氧水，-60℃下反應30min后將反應體系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有機相，有機相水洗(100mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得固體IV，正己烷重結晶得淡黃色固體77.6g，收率82.7％。
實施例4 (R，S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯IV的制備 將化合物III 93.8g溶于1.25L干燥的四氫呋喃和600mL甲醇，氮氣保護下冷卻至-78℃，加入595mL三乙基硼(1mol/L的四氫呋喃溶液)，攪拌反應20min后，加入硼氫化鈉22.6g，在此溫度下反應3h后，加入230mL丙酮和90mL30％雙氧水，-30℃下反應30min后將反應體系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有機相，有機相水洗(100mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得固體IV，正己烷重結晶得淡黃色固體82.6g，收率88％。
實施例5 (4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制備 將化合物IV 80.6g溶于400mL丙酮，加入對甲苯磺酸1.2g，20℃反應4h后將混合物倒入水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有機相，水洗(200mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得78.6g油狀物V。
實施例6 (4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制備 將所得化合物IV 80.6g溶于300mL丙酮，加入苯磺酸0.6g，50℃反應4h后將混合物倒入水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有機相，水洗(200mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得73.0g油狀物V。
實施例7 (4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯I的制備 將所得化合物V78.6g溶于200mLDMF，加入乙酸鉀31.25g，于100℃反應10h，混合物倒入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得72.4g淡黃色固體，所得固體用正己烷重結晶得到65.2g白色固體，收率82.9％，經GC測定化學純度為99.7％，光學純度為99.2％ee。m.p.64～65.5℃。
實施例8 (4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯I的制備 將所得化合物V78.6g溶于200mL四氫呋喃，加入乙酸鉀28.87g，于66℃反應13h，混合物倒入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得71.4g淡黃色固體，所得固體用正己烷重結晶得到64.4g白色固體，收率82％，經GC測定化學純度為99.7％，光學純度為99.2％ee。m.p.64.5～65℃。
權利要求
1.一種瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體的制備方法，包括以下步驟
(1)由(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯化合物II在堿性條件下與乙酸叔丁酯發生縮合反應制備(S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯化合物III
(2)化合物III發生還原反應制備(R，S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯化合物IV
(3)在催化劑作用下，用丙酮對化合物IV進行羥基保護制備(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷-4-乙酸叔丁酯化合物V
(4)化合物V與醋酸鹽發生縮合反應制備化合物I
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用溶劑為乙醚、乙丙醚、四氫呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一種或一種以上的混合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用溶劑為四氫呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一種或一種以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用物料的投料比為化合物II∶堿∶乙酸叔丁酯＝1mol∶2～5mol∶2～5mol。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用物料的投料比為化合物II∶堿∶乙酸叔丁酯＝1mol∶3.8～4.2mol∶3.8～4.2mol。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用堿為二異丙基氮鋰。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應溫度為-80℃～-30℃。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應溫度為-80℃～-60℃。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應時間為2.5～3小時。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溶劑為四氫呋喃、甲醇和乙醚中的一種或一種以上的混合物。
12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一種或一種以上的混合物。
13.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中還原劑為二乙基甲氧基硼烷、硼氫化鈉和三乙基硼中的一種或一種以上的混合物。
14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應物料的投料比為化合物III∶硼烷∶金屬氫化物＝1mol∶1～2mol∶1～2mol。
15.一種步驟(2)的后處理方法，其特征在于加入丙酮和雙氧水反應后，再將混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮溶劑得粗品，粗品用正己烷重結晶得化合物IV。
16.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溫度為-80℃～-30℃。
17.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應溫度為-80℃～-60℃。
18.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應時間為3～8小時。
19.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中催化劑為對甲基苯磺酸和苯磺酸中一種或二者混合物。
20.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中反應物料的投料比為化合物IV∶對甲基苯磺酸∶丙酮＝1mol∶0.01～0.03mol∶1000～1500mL。
21.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中反應溫度為-10℃～50℃。
22.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中反應溫度為30℃～50℃。
23.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中反應時間為3.5～5小時。
24.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應溶劑為四氫呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺中一種或一種以上的混合物。
25.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
26.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應的醋酸鹽為醋酸鉀、醋酸鈉和醋酸氨中一種或一種以上的混合物。
27.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應的醋酸鹽為乙酸鉀。
28.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應的投料比為化合物V∶醋酸鹽＝1mol∶1.1～1.3mol。
29.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應溫度為50℃～120℃。
30.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應反應時間為8～13小時。
31.一種步驟(4)的后處理方法，其特征在于將反應混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸掉溶劑后得淡黃色固體，所得固體用正己烷重結晶得到白色固體I。
全文摘要
本發明提供一種瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體的制備方法，以(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為起始原料，經縮合、還原、羥基保護、縮合四步反應制得，該方法反應過程操作簡便，各步產物易于分離純化，無需硅膠柱進行純化分離，收率80％以上，能夠得到較高化學純度及光學純度的中間體，經GC測定，化學純度≥99.5％，光學純度≥99.2％ee。
文檔編號C07D319/06GK101624390SQ200910127358
公開日2010年1月13日 申請日期2009年3月9日 優先權日2009年3月9日
發明者趙志全, 義 鄧 申請人:魯南制藥集團股份有限公司