專利名稱：一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢唑蘭是由日本武田藥品工業(yè)公司開發(fā)研制，于1995年在日體上市，商品 名為Firstcin。鹽酸頭孢唑蘭對(duì)包括葡萄球菌在內(nèi)的革蘭性菌和包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭 陰性菌都具有抗菌作用，它和鹽酸頭孢吡肟、硫酸頭孢匹羅均屬于第四代注射用頭孢菌素 抗生素。現(xiàn)有技術(shù)中公開的有關(guān)鹽酸頭孢唑蘭合成的方法中，主要有兩種途徑一種 途徑是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，如中國(guó)專利文獻(xiàn)CN200510064421. 1和 CN200810094043. 5中提到的，這種途徑應(yīng)用較為廣泛，但由于使用了價(jià)格比較昂貴的三甲 基碘硅烷，成本較高；另外一種途徑是以7 β -氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-頭孢 烯-4-羧酸(7-AACA)為原料，這種途徑使用的原料7-AACA不易得到，產(chǎn)出率低，而且產(chǎn)物 后處理復(fù)雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種原料易得、成 本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，包 括以下步驟Sl 以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧芐酯(GCLE)為原料，在酮類溶劑 中與堿金屬碘鹽發(fā)生碘代反應(yīng)，然后加入咪唑并[1，2-Β]噠嗪反應(yīng)，得到式(II)化合物；
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，包括以下步驟51以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧芐酯為原料，在酮類溶劑中與堿金屬 碘鹽發(fā)生碘代反應(yīng)，然后加入咪唑并[1，2-B]噠嗪反應(yīng)，得到式(II)化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟Sl中酮類 溶劑為丙酮、甲基丙酮、丁酮、環(huán)己酮中的至少一種，堿金屬碘鹽為碘化鈉或碘化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟Sl中 碘代反應(yīng)是在-20 55°C的溫度下進(jìn)行15 240分鐘，然后經(jīng)萃取分液、脫色、脫水處理，再加入咪唑并[1，2-B]噠嗪，在-15 50°C的溫度下反應(yīng)3 8個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至 O 5°C，過濾、洗滌、干燥，得到式(II)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟Sl中 碘代反應(yīng)是在-20 55°C的溫度下進(jìn)行10 120分鐘，然后加入咪唑并[1，2_B]噠嗪，在 0 55°C溫度下反應(yīng)3 8個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0 5°C，過濾、洗滌、干燥，得到式 (II)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中式 (II)化合物與苯酚以1 2 10的質(zhì)量體積比混合，在40 80°C的溫度下脫保護(hù)基反應(yīng) 5 15小時(shí)，然后加入乙酸丁酯與碳酸氫鈉水溶液的混合液或乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液 的混合液攪拌萃取，水相加入?；?，在溫度為5 38°C和pH值為7. 2 8. 2的條件下水 解反應(yīng)1 5小時(shí)，經(jīng)脫色、調(diào)pH值、結(jié)晶得到式(III)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中式 (II)化合物與苯酚以1 3 5的質(zhì)量體積比混合，在45 55°C的溫度下脫保護(hù)基反應(yīng) 5 15小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中水解 反應(yīng)在溫度為15 35°C和pH值為7. 5 8. 0的條件下進(jìn)行1 5小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3的縮合 反應(yīng)中二氯甲烷和甲醇的體積比為1 10 10 1，有機(jī)堿、式(IV)化合物、式(III)化 合物三者的摩爾比為0.5 3.0 0.8 2.0 1，縮合反應(yīng)是在0 35°C下進(jìn)行4 12 小時(shí)，所述有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺、正三丁胺、吡啶中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3的縮合 反應(yīng)中二氯甲烷和甲醇的體積比為1 5 5 1，有機(jī)堿、式(IV)化合物、式(III)化合 物三者的摩爾比為1.0 1.5 1.0 1.6 1，縮合反應(yīng)是在5 25°C下進(jìn)行4 12小 時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中式 (V)化合物與鹽酸在丙酮與水、甲醇與水或乙腈與水的溶液中成鹽，然后加入丙酮、二氯甲 烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的至少一種作為溶媒，結(jié)晶干燥得到式(I)化合物，即鹽酸頭孢 唑蘭，所述成鹽溶液與溶媒的體積比為1 5 20。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，采用GCLE即7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧芐酯作為起始原料，經(jīng)過一系列的化學(xué)反應(yīng)制得鹽酸頭孢唑蘭。本發(fā)明的制備方法具有原料易得、成本低、產(chǎn)物質(zhì)量好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D519/06GK102040616SQ200910110669
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者周成光, 藍(lán)廣忠, 陳奕開 申請(qǐng)人:深圳市立國(guó)藥物研究有限公司