專利名稱：一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，氟苯尼考琥珀酸鈉是廣譜抗菌藥氟苯尼考的一種前 藥。
背景技術：
氟苯尼考又稱氟甲砜霉素，是美國Schering-Plough公司于20世紀70年代末成 功開發的新一代酰胺醇類動物專用的廣譜抗菌藥物。與同屬于酰胺醇類抗菌藥物的甲砜霉 素、氯霉素相比，氟苯尼考具有抗菌譜廣、安全高效等優點，它對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性 菌及耐甲砜霉素菌均有很好的效果，且無潛在的致再生障礙性貧血作用。目前已廣泛應用 于漁業及禽畜養殖行業，成為治療各類感染的首選藥物。但是，由于氟苯尼考水溶性差，難溶于水，目前國內多數氟苯尼考制劑生產廠家的 氟苯尼考可溶性粉均通過采用加入如改性淀粉、葡萄糖、β “環糊精、羥丙基_ β _環糊精等 輔料包合技術來助溶，或氟苯尼考溶液或注射液通過加入如N，N-二甲基甲酰胺、丙二醇、 N-甲基吡咯烷酮等有機溶劑溶解來提高其水溶性。但所有這些方法仍存在著水溶性不理想 的缺點，并且由于輔料或有機溶劑的加入，極大的增加了養殖成本。鑒于此，國內外一些制藥公司，紛紛從前藥開發的角度著手解決氟苯尼考的 水溶性問題。美國Schering-Plough公司于2004年成功開發出氟苯尼考磷酸酯鈉 (US2005182031、US2007021387),并在中國大陸和臺灣地區申請了專利(CN1897954、 TW262181)。作為氟苯尼考的一個前藥，氟苯尼考磷酸酯鈉極大的改善了氟苯尼考的水溶 性，但存在著工藝路線長，生產條件苛刻，原料成本高等一系列缺點，不易推廣。中國專利 CN101289416、CN101279941報道了另一個氟苯尼考前藥——氟苯尼考琥珀酸鈉的合成，但 存在著反應溫度高，需要分離氟苯尼考琥珀酸酯等缺點；并且采用強堿性的無機成鹽劑氫 氧化鈉、碳酸氫鈉會部分造成氟苯尼考琥珀酸酯結構的破壞，不利于結晶析出氟苯尼考琥 珀酸鈉，采用凍干技術生產氟苯尼考琥珀酸鈉，生產成本非常高；其制得的氟苯尼考琥珀酸 鈉常態下易潮解、發粘，不易貯存使用。
發明內容
針對上述缺點，潛心研究，發明了一種一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特 征是在有機溶劑中，以三正丁胺為催化成鹽劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發生酯化反應，得到 氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；然后，加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進行復分解反應， 經固液分離，真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉的白色結晶體。用反應方程式表示為酯化反應
權利要求
一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是在有機溶劑中，以三正丁胺為催化成鹽劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發生酯化反應，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；然后，加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進行復分解反應，生成氟苯尼考琥珀酸鈉白色結晶體。
2.根據權利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應 的有機溶劑為正己烷、環己烷、石油醚，用量為每克氟苯尼考對應于4 IOml有機溶劑；復 分解反應的乙酸乙酯的用量為每克氟苯尼考對應于3 1Oml乙酸乙酯。
3.根據權利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是氟苯尼考、 琥珀酸酐、三正丁胺、異辛酸鈉的摩爾比為1 1.0 1.5 1.0 1.5 1.0 2.0。
4.根據權利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應的溫度為-15 10°C ；復分解反應的溫度為-15 35°C。
5.根據權利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應結束后，不用分離純化出氟苯尼考琥珀酸酯，在同一反應器中直接進行后續復分解反應，即 酯化反應生成的氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽與異辛酸鈉進行復分解反應，生成氟苯尼考琥 珀酸鈉白色結晶體。
全文摘要
本發明涉及到一種一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法。該法為在有機溶劑存在的情況下，以三正丁胺作為催化劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發生酯化反應，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；不用分離純化出氟苯尼考琥珀酸酯，直接加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進行復分解反應，生成氟苯尼考琥珀酸鈉白色結晶體，該鈉鹽晶形好，收率高，純度高；并且穩定性好，常態下，不易吸潮，不易變粘，水溶性好(1g氟苯尼考琥珀酸鈉，常態下，在1ml水里能完全溶解)，方便貯存使用。
文檔編號C07C317/32GK101993399SQ200910100938
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月10日 優先權日2009年8月10日
發明者葉海波, 康先祿, 朱鏘林, 潘錦旨 申請人:浙江康牧藥業有限公司