頭孢克肟酸式復鹽化合物及其制備方法

專利名稱：：頭孢克肟酸式復鹽化合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于化工制藥
技術領域：
，涉及頭孢克肟酸式復鹽化合物及其制備方法。
背景技術：
：頭孢克肟(Cefixime(Cefspan))化學名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸三水合物，結構式藥理毒理頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較廣泛的抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌中的鏈球菌屬、肺炎球菌、革蘭氏陰性菌中的淋球菌、伯雷漢氏菌屬、大腸桿菌、沙雷氏桿菌屬、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌等較其它口服頭孢類有較強的抗菌能力，其作用方式為殺菌。由于頭孢克肟對各種細菌所產生的P-內酰胺酶極其穩定，因而對產生p-內酰胺酶的細菌也具有優異的抗菌力。頭孢克肟的作用機制主要是阻止細菌細胞壁的合成。適應癥廣譜抗菌素。對鏈球菌屬、肺炎球菌、淋球菌、伯雷漢氏菌屬、大腸桿菌、沙雷氏桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌所引起的感染癥有效。主要用于治療支氣管炎、支氣管擴張合并感染、慢性呼吸道疾患繼發感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎。中國專利公開號為CN1696134的專利公開了通過高鹵酸鹽制備頭孢克月虧的方法，以獲得純度高的頭孢克肟。中國專利公開號為CN1593423的專利公開了一種供注射用的頭孢克肟藥物復合物，它由活性組分頭孢克肟和助溶劑按115:1的重量配比，在無菌環境下充分混合配制而成，所述的助溶劑選用堿性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無機或有機酸鹽。該專利介紹的是一種制劑配方。中國專利公開號為CN1594322的專利一種頭孢克肟鈉藥物化合物，將l摩爾的頭孢克肟與2摩爾的碳酸氫鈉完全反應后制備而得。現有產品沒有進一步提高，制約了原料藥、制劑的質量水平的提高。
發明內容本發明目的在于提供一種質量高、穩定性好、不良反應少的頭孢克肟酸式復鹽，具有以下結構通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中M為Na+(鈉離子)，K+(鉀離子),NH4+(銨離子)，Cs+(銫離子)中的一種。Y為S042.(硫酸根)，HP042'(磷酸一氫根)中的一種。本發明所述的化合物化學名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸酸式復鹽，如(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸硫酸復鹽和(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞胺)乙酰胺蜀-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]A元-辛-2-烯-2-羧酸磷酸復鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>頭孢克肟磷酸二氫鉀HP042-.Na4乂OHH3N頭孢克躬磷酸二氫銨0\zOHHP042-.NH44頭孢克肟磷酸二氫銫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>HP042—.Cs+本發明所述的頭孢克肟酸式復鹽的制備方法一為將頭孢克躬先與H2Y(硫酸或磷酸)反應，制成頭孢克肟酸式鹽，頭孢克肟酸式鹽與MOR在極性溶劑中反應，濃縮，在弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克S虧酸反應式為其中M、Y如上所述；R為CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H(分別為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氫氧化物或氨)中的一種。本發明所述的頭孢克肟酸式復鹽的制備方法二為先將頭孢克躬與MOR化合物混合、反應完全后，制成頭孢克肟堿式鹽，再將頭孢克肟與H2Y混合、反應完全后，制成頭孢克肟酸式鹽，最后將頭孢克肟堿式鹽與頭孢克躬酸式鹽在極性溶劑中混合、反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽。反應式為其中M、Y、R如上所述；R'-M或H，也即為Na+(鈉離子),K+(鉀離子),NH4+(銨離子)，Cs+(銫離子或IT(氫離子)中的一種。本發明所述的頭孢克肟酸式復鹽的制備方法三是先將頭孢克肟與MOR化合物混合、反應完全后，制成頭孢克肟堿式鹽，頭孢克肟堿式鹽與H2Y在極性溶劑中混合、反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽。反應式為其中M、Y、R、R'如上所述。本發明所述的頭孢克肟酸式復鹽的制備方法四是將頭孢克肟與MHY以1:1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽。反應式為O、、一OHYM其中M和Y如上所述。本發明中所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。本發明所述的析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。制備方法二所述的MHY選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫中的一種。本發明提供的頭孢克肟酸式復鹽化合物分子結構中含有鈉、鉀、銨、銫元素中的任一種。本發明所述的頭孢克肟酸式復鹽加入藥用輔料，可制成口服和注射給藥二種途徑的制劑。本發明的制備方法設計合理，工藝簡單，成本低。通過本發明方法制備的頭孢克肟酸式復鹽純度、含量高，具有穩定性好、不易產生聚合物等特點。制備的藥物可克服頭孢類抗生素易產生聚合物，聚合物在動物試驗中能引起強烈的過敏反應，臨床應用過程中也經常產生嚴重的不良反應等缺陷。具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下實施例對本發明進行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對本發明范圍的限制。實施例1100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽549mg，頭孢克肟酸式鹽再在丙酮混勻，加54mg甲醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽554mg。將頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽(以頭孢克肟計)500g，無菌分裝成1000支或500支，即得O.lg和500mg規格的頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽粉針。實施例2100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟磷酸鹽531mg，頭孢克肟磷酸鹽再在丙酮混勻，加70mg甲醇鉀反應2.5小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫鉀復鹽523mg。將頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽(以頭孢克肟計)500g，無菌分裝500支，即得0.1g頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽粉針。實施例3100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg,反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽545mg，頭孢克肟硫酸鹽再在丙酮混勻，加77mg醋酸銨反應l小時，減壓濃縮，加入適量的DMSO，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫銨復鹽484mg。實施例4100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMSO溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟磷酸鹽538mg，頭孢克肟磷酸鹽再在乙醇中混勻，加164mg甲醇銫反應2小時，減壓濃縮，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽620mg。實施例5100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽542mg，頭孢克肟酸式鹽再在丙酮混勻，加68mg乙醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克S虧硫酸氫鈉復鹽521mg。實施例6100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟磷酸鹽533mg，頭孢克肟磷酸鹽再在丙酮混勻，加98mg丙醇鉀反應2.5小時，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫鉀復鹽502mg。實施例7100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽542mg，頭孢克肟硫酸鹽再在丙酮混勻，加92mg丙酸銨反應3小時，減壓濃縮，加入適量的正已垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫銨復鹽467mg。將頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽(以頭孢克肟計)500g，無菌分裝成250支，即得0,2g規格的頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽粉針。實施例8100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMSO溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟磷酸鹽534mg，頭孢克肟磷酸鹽再在乙醇中混勻，加192mg異丙醇銫，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用環己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽591mg實施例9100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽542mg，頭孢克肟酸式鹽再在丙酮混勻，加94mg特丁醇鈉，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽419mg。實施例10100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟磷酸鹽533mg，頭孢克肟磷酸鹽再在丙酮混勻，加入95mg醋酸鉀，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫鉀復鹽514mg。實施例11100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟硫酸鹽542mg，頭孢克肟硫酸鹽再在丙酮混勻，加和入217mg丁酸銫，反應畢，減壓濃縮，加入適量的正已垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫銫復鹽527mg。實施例12100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入乙醇鈉68mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鈉468mg，所得頭孢克肟鈉再在丙酮中混勻，加543mg頭孢克肟硫酸鹽反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽834mg。實施例13100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入甲醇鉀70mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鉀469mg，所得頭孢克肟鉀再在丙酮中混勻，加入526mg頭孢克肟硫酸鹽，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽961mg。實施例14100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入醋酸銨78mg，反應結束后，回收濃縮，得到頭孢克肟銨451mg，將上述頭孢克肟銨再在甲醇中混勻，加入529mg頭孢克肟磷酸鹽，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用少量的正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銨復鹽784mg。實施例15100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMSO溶解，攪拌，加入丙醇銫192mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟銫534mg，將所得頭孢克肟銫再在DMSO中混勻，加入503mg頭孢克肟磷酸鹽，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用少量環己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽877mg。實施例16100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入丁醇鈉96mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鈉452mg，所得頭孢克肟鈉再在丙酮中混勻，加入93mg硫酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽461mg。實施例17100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入異丙醇鉀98mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鉀466mg,所得頭孢克肟鉀再在丙酮中混勻，加入93mg硫酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽510mg。實施例18100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入丙酸銨92mg，反應結束后，回收濃縮，得到頭孢克肟銨432mg，將上述頭孢克肟銨再在甲醇中混勻，加入90mg磷酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用少量的正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銨復鹽476mg。實施例19100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入特丁醇銫206mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟銫543mg，將所得頭孢克肟銫再在甲醇中混勻，加入91mg磷酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用少量環己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽572mg。實施例20100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入氫氧化鈉40mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鈉457mg，所得頭孢克肟鈉再在丙酮中混勻，加入94mg硫酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽479mg。實施例21100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入氫氧化鉀56mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鉀474mg，所得頭孢克肟鉀再在丙酮中混勻，加入95mg硫酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽530mg。實施例22100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入氫氧化銨35mg，反應結束后，回收濃縮，得到頭孢克肟銨412mg，將上述頭孢克肟銨再在甲醇中混勻，加入86mg磷酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用少量的正己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銨復鹽456mg。實施例23100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入氫氧化銫150mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟銫512mg，將所得頭孢克肟銫再在甲醇中混勻，加入86mg磷酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用少量環己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸地二氫銫復鹽545mg。實施例24100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入氫氧化鈉40mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鈉457mg，所得頭孢克肟鈉再在丙酮中混勻，加入94mg硫酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽479mg。實施例25100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入氫氧化鉀56mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鉀474mg，所得頭孢克肟鉀再在丙酮中混勻，加入95mg硫酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽530mg。膠囊劑處方頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽(以頭孢克肟計)5%-70%稀釋劑淀粉20%-60%粘合劑糊精2%-15%崩解劑微晶纖維素0.2%-10%潤滑劑硬脂酸鎂0.1%-5%將頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽與上述稀釋劑混合均勻，加入糊精制成的粘合劑，濕法制粒，干燥、整粒、加入適量崩解劑、潤滑劑，以含頭孢克肟每粒50mg、100mg制成膠囊，即得所需規格的頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽膠囊。實施例26100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入氫氧化銨35mg，反應結束后，回收濃縮，得到頭孢克肟銨412mg，將上述頭孢克肟銨再在甲醇中混勻，加入86mg磷酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用少量的正己垸洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銨復鹽456mg。實施例27100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入氫氧化銫150mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟銫512mg，將所得頭孢克肟銫再在甲醇中混勻，加入86mg磷酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用少量環己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽531mg。實施例28100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入醋酸鈉82mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鈉417mg，所得頭孢克肟鈉再在丙酮中混勻，加入86mg硫酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鈉復鹽438mg。實施例29100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入丙酸鉀114mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟鉀451mg，所得頭孢克肟鉀再在丙酮中混勻，加入90mg硫酸，反應完畢，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫鉀復鹽512mg。實施例30100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入丁酸銫221mg，反應完成后，回收濃縮，得到頭孢克肟銫532mg，將所得頭孢克肟銫再在甲醇中混勻，加入89mg磷酸，反應結束后，減壓濃縮，加入適量的環己烷，析出固體、過濾，用少量環己烷洗滌、干燥，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽501mg。實施例31加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫層ml反應瓶中，加入硫酸氫鈉120mg，鈉復鹽540mg。實施例32100ml反應瓶中，加入硫酸氫鉀136mg，鉀復鹽556mg。實施例33100ml反應瓶中，加入硫酸氫銨115mg，銨復鹽556mg。實施例34100ml反應瓶中，加入硫酸氫銫230mg，銫復鹽560mg。加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟硫酸氫實施例35100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫鈉復鹽532mg。片劑處方頭孢克肟磷酸二氫鈉復鹽(以頭孢克肟計)5%-70%稀釋劑乳糖20%-60%粘合劑PVP2°/。-15%崩解劑PVPP0.2%-10°/。潤滑劑硬脂酸鎂0.1%-5%將頭孢克肟磷酸二氫鈉復鹽與上述輔料混合均勻，過80目篩后，干法制粒，加入適量潤滑劑，以含頭孢克肟計每片50mg、100mg壓片，即得所需規格的頭孢克肟磷酸二氫鈉復鹽片。實施例36100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫鉀136mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫鉀復鹽569mg。實施例37100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫銨115mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銨復鹽523mg。實施例38100ml反應瓶中，加入頭孢克肟453mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸二氫銫230mg，反應完成后，回收濃縮，得到白色固體頭孢克肟磷酸二氫銫復鹽547mg。實施例39本發明所述化合物用PHLC測定含量，結果如表1。本發明所述化合物純度大有提高，總雜質都在0.8°/。以下。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例40本發明所述化合物用在RH92M、溫度60'C放置一周進行考察試驗，與頭孢克肟對比，聚合物含量見表2。本發明所述化合物制備過程中可除去聚合物，并在在破壞試驗中也不易產生聚合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權利要求1.一種頭孢克肟酸式復鹽，具有以下結構通式其中M為Na+、K+、NH4+或Cs+中的一種，Y為SO42-或HPO42-。2.根據權利要求1所述的一種頭孢克肟酸式復鹽，其特征在于所述化合物為以下結構式中的一種頭孢克后硫酸氫鈉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢克肟磷酸二氫銨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢克肟磷酸二氫銫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根據權利要求1或2所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步驟實現將頭孢克肟先與H2Y反應，制成頭孢克肟酸式鹽，頭孢克肟酸式鹽與MOR在極性溶劑中反應，濃縮，在弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽，反應式為其中M、Y如權利要求1所述，R為CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一種。4.根據權利要求1或2所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步驟實現先將頭孢克肟與MOR化合物混合，制成頭孢克肟堿式鹽，再將頭孢克肟與H2Y混合，制成頭孢克肟酸式鹽，將頭孢克肟堿式鹽與頭孢克肟酸式鹽在極性溶劑中混合、濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽，反應式為其中M、Y、如權利要求1所述，R如權利要求3所述，R'=M或H。5.根據權利要求1或2所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步驟實現先將頭孢克肟與MOR化合物混合，制成頭孢克月虧堿式鹽，頭孢克肟堿式鹽與H2Y在極性溶劑中混合，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽，反應式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中M、Y、R、R'如權利要求4所述。6.根據權利要求1或2所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于通過以下步驟實現將頭孢克肟與MHY以1:1的摩爾比在極性溶劑中混合，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應式為其中M和Y如權利要求1所述，所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。7.根據權利要求3-5任一所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于析晶選用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。8.根據權利要求4所述的一種頭孢克肟酸式復鹽的制備方法，其特征在于所述的MHY選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銫、磷酸二氫銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫中的一種。9.根據權利要求1或2所述的一種頭孢克肟酸式復鹽，其特征在于所述的頭孢克肟酸式復鹽加入藥用輔料，制成口服制劑或注射制劑。全文摘要本發明提供一種化學名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸的酸式復鹽。通過頭孢克肟先與硫酸或磷酸反應，制成頭孢克肟酸式鹽，再與MOR在極性溶劑中反應，濃縮，用弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得頭孢克肟酸式復鹽。本發明制備方法設計合理，工藝簡單，成本低。通過本發明方法制備的頭孢克肟酸式復鹽純度、含量高，具有穩定性好、不易產生聚合物等特點。制備的藥物可克服頭孢類抗生素易產生聚合物、能引起強烈的過敏反應等缺陷。文檔編號C07D501/02GK101591347SQ20091009895公開日2009年12月2日申請日期2009年5月25日優先權日2009年5月25日發明者磊葉,張馮敏,清揭,漆又毛申請人:漆又毛