專利名稱：d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法
技術領域：
本發明涉及精細化工領域，具體涉及d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。
背景技術：
d-a生育酚琥珀酸酯是d-a生育酚的的衍生產品之一，其延續了 d-a生 育酚的生物活性，而且在原有基礎上，由于琥珀酸基團的作用，使得其具 有了抗癌的功效，是一種很有前景的有效的輔助抗癌藥物。此外，它是良 好的催乳劑激素和生長激素的分泌促進劑。除了作為一種天然維生素E產 品外，d-a生育酚琥珀酸酯還可以作為合成水溶性維生素E的中間體。目前 歐美國家對d-a生育酚琥珀酸酯的要求十分苛刻，現在同行業生產和提純過 的d-a生育酚琥珀酸酯產品通過HPLC (高效液相色譜)檢測d-a生育酚琥 珀酸酯的含量一般在70% (生產)和78%~84% (提純后)，且產品所的多 環芳香烴和苯并芘的含量較高，不符合歐美國家的要求，而通過本方法得 到的產品含量達到99.5%以上，并且多環芳香烴含量小于25ppb (lppb為十 億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，符合歐美國家的質量要求。
發明內容
本發明的目的是提供一種所得產品含量很高以樹脂柱層析為主要方法 的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。
為實現上述目'的，本發明采用的工藝方法為
以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d-a生育酚琥 珀酸酯粗產品為溶質，惰性有機溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度 混合，控制上樣的流量、2(TC 5(TC的柱溫上樣，之后用洗脫劑進行洗脫并 收集，最后將收集的洗脫液經旋蒸蒸干即可。
其具體步驟如下
(1) 準備準備好層析柱；
(2) 裝柱取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機溶劑洗滌樹脂并裝柱 作為固定相；
(3) 混合以一定的上樣量取d-a生育酚琥珀酸酯粗產品，與惰性有機溶
劑混合達到一定的上樣濃度；
(4) 上樣控制上樣時的流量，以2(TC 5(TC的柱溫將混合溶液沿管壁加
入固定相表面；(5) 洗脫上柱完畢后加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-0C生育酚琥珀酸酯；
(6) 收集收集洗脫液，旋蒸蒸干即得到產品。
上述步驟(2)、 (3)所述的惰性有機溶劑是指正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、 異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
較佳的惰性有機溶劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
上述中的樹脂是D-101型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201 型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔 吸附樹脂中任一種。
上述步驟(3)所述的上樣量為每lOOraL樹脂加入lg^6gd-a生育酚琥珀酸酯粗 產品(含量為70%左右)，上樣濃度為0.1 g/mL~0.35g/mL。
上述步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1%~5%。 上述的洗脫劑為正己垸、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任 意種以任意比例混合。
較佳的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。 本發明的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，所得產品含量高，其處理后 的d-ot生育酚琥珀酸酯收得率高，產品質量好，通過HPLC (高效液相色譜)檢 測d-a生育酚琥珀酸酯的含量達到99.5%以上,多環芳香烴含量小于25ppb( lppb 為十億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，產品質量能達到歐美發達國家制定的標準， 且工藝簡單，成本低，對環境無污染。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，下述各實施例僅用于說明本發 明，但對本發明沒有限制。
實施例一
準備好層析柱，把X-5型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為100mL。以3g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產 品(含量為70%左右，下同)與無水甲醇混合成0.25g/mL上樣濃度的溶液，控制 2mL/min的流量、3(TC的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水 甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.8%，多環 芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0.5ppb。
實施例二
準備好層析柱，把D-lOl型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為200mL。以8g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產品 與乙醇混合成0.15g/mL上樣濃度的溶液，控制6mL/min的流量、4(TC的柱溫將
混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液， 旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.6%，多環芳香烴含量為20ppb，苯并芘小于 0.5ppb。實施例三
準備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為200mL。以6g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產 品與無水甲醇混合成0.1g/mL上樣濃度的溶液，控制4mL/min的流量、45。C的 柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用乙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.7%,多環芳香烴含量為16ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
實施例四
準備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產品 與異丙醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，控制5mL/min的流量、2(TC的柱溫 將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.6%,多環芳香烴含量為19ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
實施例五
準備好層析柱，把DA-201型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再 填充層析柱至床層體積為300mL。以10g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產 品與乙醇混合成0.14g/mL上樣濃度的溶液，控制12mL/min的流量、3rC的柱 溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗 脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.7%，多環芳香烴含量為21ppb，苯并芘 小干0.5ppb。
實施例六
準備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇、無水甲 醇(l: l體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以9g的上樣量將 d-a生育酚琥珀酸酯粗產品與乙醇、無水甲醇(體積比h 1體積比)混合成 0.23g/mL上樣濃度的溶液，控制7mL/min的流量、36'C的柱溫將混合溶液加入 固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。 經檢測產品含量為99.7%,多環芳香烴含量為19ppb，苯并芘小于0.5ppb。
實施例七
準備好層析柱，把DM-301型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇、無 水甲醇(l: l體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為150mL。以7g的上樣
量將d-cc生育酚琥珀酸酯粗產品與異丙醇、無水甲醇(體積比1: 1)混合成 0.18g/mL上樣濃度的溶液，控制4.5mL/min的流量、34'C的柱溫將混合溶液加 入固定相表面。上柱完畢后用乙醇、無水甲醇(體積比l: 1)作為洗脫劑洗脫， 收集洗脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.8%，多環芳香烴含量為18ppb， 苯并芘小于0.5ppb。實施例八
準備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用正己烷、氯仿、
無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比l: 1: 1: 1: 1)洗漆，再填充層析柱至床層
體積為200mL。以llg的上樣量將d-ct生育酚琥珀酸酯粗產品與正己烷、氯仿、
無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比l: 1: 1: 1: 1)混合成0.27g/mL上樣濃度
的溶液，控制9mL/min的流量、47"C的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱
完畢后用氯仿、無水甲醇、乙醇(體積比l: 1: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫
液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.6%，多環芳香烴含量為21ppb，苯并芘小 于0.5ppb。 實施例九
準備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌， 再填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-a生育酚琥珀酸酯粗產 品與無水甲醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，以3mL/min的流量、控制28。C 的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇、乙醇(體積比l: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經檢測產品含量為99.7%，多環 芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0,5ppb。
實施例十
準備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇、異丙醇(體 積比1: 1)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以llg的上樣量將d-a 生育酚琥珀酸酯粗產品與乙醇、異丙醇(體積比l: 1)混合成0.17g/mL上樣濃 度的溶液，控制6mL/min的流量、29-C的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上 柱完畢后用乙醇、無水甲醇(體積比1: 1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋 蒸蒸干。經檢測產品含量為99.6 %，多環芳香烴含量為21ppb，苯并芘小于 0.5ppb。
另外需要說明的是上述實施例中的惰性有機溶劑、樹脂類型、流量、上樣 量、上樣濃度、柱溫、洗脫劑還可以有多種組合的匹配。
權利要求
1. 一種d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征在于包括下列步驟(1)準備準備好層析柱；(2)裝柱取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機溶劑洗滌樹脂并裝柱作為固定相；(3)混合以一定的上樣量取d-α生育酚琥珀酸酯粗產品，與惰性有機溶劑混合達到一定的上樣濃度；(4)上樣控制上樣時的流量，以20℃～50℃的柱溫將混合溶液沿管壁加入固定相表面；(5)洗脫加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-α生育酚琥珀酸酯；(6)收集收集洗脫液，旋蒸蒸干。
2. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(2)、 (3)所述的惰性有機溶劑為正己垸、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
3. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(2)、 (3)所述的惰性有機溶劑為無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
4. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的樹脂為D"Ol型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔吸附樹脂中的任一種。
5. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(3)所述的上樣量為每100mL樹脂加入lg~6gd-a生育酚琥珀酸酯粗產品。
6. 如權利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(3)所述的上樣濃度為0.1 g/mL~0.35g/mL。
7. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1%~5%。
8. 如權利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的洗脫劑為正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。
9. 如權利要求1所述的d-cc生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是所述的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。
全文摘要
本發明涉及一種d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。它以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d-α生育酚琥珀酸酯粗產品為溶質，惰性有機溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度混合，控制上樣的流量、20℃～50℃的柱溫上樣，之后用洗脫劑進行洗脫并收集，最后將收集的洗脫液經旋蒸蒸干即可。該方法處理過的d-α生育酚琥珀酸酯產品質量達到歐美發達國家制定的標準，且工藝簡單，成本低，對環境無污染，是一種較為理想的處理方法。
文檔編號C07D311/72GK101519396SQ20091009646
公開日2009年9月2日 申請日期2009年3月9日 優先權日2009年3月9日
發明者陸定賢, 黃茂清 申請人:浙江華源制藥科技開發有限公司