專利名稱：一種氯吡格雷及其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氯吡格雷及其鹽的制備新方法S卩(S) - α - (2-氯苯基)-6，7- 二氫噻 吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)乙酸甲酯及其鹽的制備方法，及其可作為血小板聚集抑制劑類藥 物的用途。
背景技術：
缺血性心臟病和腦血管疾病已成為人類主要的致死原因。在我國，尤其是腦血管 疾病，患病率高達每年10萬人中有490人。研究表明，動脈硬化是此類疾病的基礎病因，而 血小板抑制劑能有效地對抗動脈粥樣硬化血栓栓塞性疾病。雖然阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine)在抑制血栓形成方面均有 效，但二者都有潛在的不良反應，氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類衍生物；它通過選擇 性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結合而不可逆地抑制血小板的聚集，可減 少血管中血栓形成，與同屬化合物噻氯匹定比，其作用強度和耐受性高而副作用較少，臨床 用于預防心肌梗塞、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化；全球范圍內大量的臨 床研究證實了氯吡格雷的療效及安全性。隨著中國對藥品安全性的日益重視，氯吡格雷在國內取代噻氯匹定已成為必然趨 勢。因此開發(fā)氯吡格雷將會帶來較好的經濟效益和社會效益。本課題以此為背景，選擇合 適的方法合成氯吡格雷。氯吡格雷是分子式為(I)的化合物，關于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性鄰 氯苯苷氨酸為原料合成的美國專利US5204469，合成氯吡格雷消旋體然后進行拆分的美國 專利US48747265，也有用(R) - α -對甲苯磺酰氧基-(2-氯苯基)乙酸與4，5，6，7-四氫噻 吩并[3，2c]六氫吡啶縮合合成氯吡格雷的報道。但上述方法，反應復雜，得到氯吡格雷的 收率及光學純度都不高。
權利要求
本發(fā)明涉及式I化合物氯吡格雷其鹽的制備方法，其特征為(a)(R) 鄰氯扁桃酸甲酯首先與氯化亞砜反應，得到α 氯 (2 氯苯基)乙酸甲酯；(b)α 氯 (2 氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7 四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶鹽酸鹽在溶劑中堿性催化作用下縮合生成氯吡格雷。F2009100891221C0000011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(a)得到的α-氯-(2-氯苯基) 乙酸甲酯光學純度≥ 98%。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)得到的氯吡格雷光學純度 ≥ 98%。
4.根據(jù)權利要有1所述的制備方法，其特征在于所述溶劑選自丙酮、DMF中的一種或兩 者的混合物。
5.根據(jù)權利要有1所述的制備方法，其特征在于所述堿性催化劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物氯吡格雷及其鹽的制備方法，包括(R)-鄰氯扁桃酸甲酯首先與氯化亞砜反應，得到α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶鹽酸鹽在溶劑中堿性催化作用下縮合生成氯吡格雷。氯吡格雷及其鹽可作為血小板聚集抑制劑類藥物的用途。
文檔編號C07D495/04GK101987854SQ20091008912
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月4日 優(yōu)先權日2009年8月4日
發(fā)明者盧文, 張志強, 高曉婷 申請人:北京萬全陽光醫(yī)學技術有限公司