專利名稱：一種含氟甾體激素的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及留體化合物的制備方法，尤其是涉及氟可龍及其酯的制備。
背景技術：
氟可龍及其酯是含氟的供局部應用的皮質類固醇藥物，具有抗炎活性，常以油膏 或乳膏的形式廣泛應用于多種皮膚病問題，例如產品Ultralan是氟可龍和氟可龍丁酸酯 的復方制劑，用于治療接觸性皮膚病，濕疹，職業性濕疹，魚鱗病，神經性皮膚炎，肛門濕疹， 出汗障礙性濕疹等多種皮膚問題。Schering AG上市了一種商品名為Ultraproct的產品， 是以氟可龍特戊酸酯和麻醉劑利多卡因為復方，能有效地減低因痔瘡而引致的脹痛及肛門 口周邊之紅腫。氟可龍最早由先靈公司(ScheringAG)開發得到，主要合成文獻見于美國專利 US3232839。該專利以16 α-甲基-Δ5-孕甾_3 β，21-二醇-20-酮-21-醋酸酯為起始物 經過Br-F加成得到16-甲基-5 α -溴-6 β -氟-3，21 二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通過 鉻酐氧化將3位羥基轉化為羰基，繼而脫去溴，在酸性條件下將6位氟由β構象轉化為α 構象，然后在微生物作用下，在11位引入羥基，同時發生皂化反應，21位酯水解，最后先將 21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脫氫，同時21位皂化，得到氟可龍。反應路線如下 上述專利制備氟可龍的路線雖然可行，但是其在11位引入β _羥基以及1，2位脫 氫分別采用的微生物發酵法，投料量僅為0. 025 %，生產效率低，產率低，增加了生產成本， 不利于工業化的生產。另外，3位羥基轉化為羰基用鉻酐做氧化劑，污染性強，給清潔工藝帶來困難。
發明內容
針對歷史上氟可龍合成方法上的不足，我們利用本公司的技術優勢，設計了全新 的合成氟可龍及其酯的工藝路線，選擇本公司生產醋酸膚輕松的中間體6 α -氟-9，11-環 氧-17，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)為原料，經過9， 11位、16，17位改造和21位改造，得到氟可龍及其21位酯化物。我們工藝的優點是采用 公司現有的中間體為起始原料，線路簡潔，操作簡便，原料易得，沒有昂貴的輔料，無需用到 有毒有害試劑，適宜工業化生產；另外，利用現有的中間體，使我們膚輕松系列產品、氟尼縮 松系列產品(CN200810153605.9)以及氟可龍系列產品進行了并線生產，生產成本和工業 化條件大大降低。本發明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟可龍及其21位酯化物(Z)中的應用。本發明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制備氟可龍中的應用。化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解反應之后得到氟可龍，具體工藝條件如下(1)9,11位溴羥改造、還原改造首先進行溴羥反應，將式A 9，11-環氧物與氫溴酸反應，生成11位上羥，9位上溴 的式B開環物，然后9位脫溴還原得式C 11位羥基物；反應路線如下所示 由式A 9，11-環氧物開環生成式B開環物的反應中，反應溶劑優選甲酸，乙酸等低 級脂肪酸，最優選乙酸，反應溫度優選0°C -40°c范圍，最優選5°C -15°c。由式B開環物脫溴還原生成式Cll位羥基物的反應中，反應溶劑包括低級脂肪醇， 如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環 等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；最優選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。使用的還原劑可 以是二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬還原劑，優選二價鉻鹽、氫化三 丁基錫、錫粉和鎳粉。反應溫度-20°C到60°C，最優選-10°C到15°C。雖然在脫溴過程中用 到了鉻等重金屬，但是采用催化劑量，用量小，清潔工藝方便。(2) 16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造首先將式D化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E 16，17-雙鍵物；然后將式E化合 物與格氏試劑反應得到式F 16位甲基化合物反應路線如下所示
其中脫酯反應步驟中，醋酸鹽可選自醋酸鉀、醋酸鈉，優選醋酸鉀；反應溶劑包括 低級脂肪醇；酮類；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如二氧六環；等等，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；優選二甲基甲酰胺。反應溫度在80°C到溶劑沸點范圍，優選100°C到 150°C。 在格氏反應中，選用的有機溶劑包括鹵代烴、醚類，選用這些溶劑中的一種或多 種；優選二氧六環或四氫呋喃。格氏反應催化劑為銅的無機鹽，優選氯化亞銅，碘化亞銅， 最優選氯化亞銅。格氏試劑的加入溫度為-50 20°C，優選-20 5°C。反應溫度保持 在-20 10°C，優選-15 5°C。反應結束后，應使用酸中和，酸為有機酸，優選醋酸。中和 后將反應液稀釋于氯化銨水溶液。(3)21位醋酸酯水解將式I留體21-位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J留體21-位羥基物反應路線如下所示 由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種，優選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；堿 優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，更優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿的加入方式優選 為一定濃度的溶液形式；反應溫度選自-10°C到40°C，優選-5°c到10°C。本發明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟可龍中的應用，一共涉及了起始原料結構上三 個部位上的化學改造第一個部位9，11位涉及先后2個單元反應步驟，即溴羥、脫溴反應； 第二個部位16，17位涉及先后2個單元反應步驟，即脫酯、格氏反應；最后一個部位21位 涉及水解反應和酯化反應。雖然每個部位內單元反應的先后順序步驟是一定的，但是通過 試驗研究，三個部位改造的順序，以及總的5個單元反應的順序可以調整，也就是說化合物 (I) 6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基-孕甾-1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯 在制備氟可龍的過程中可有多條工藝過程路線供選擇。化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解和酯化反應改造后，得到氟可龍21位酯化物(Z)的具體工藝條件如 下(1)9, 11位溴羥改造、還原改造
首先進行溴羥反應，將式A' 9，11-環氧物與氫溴酸反應，生成11位上羥，9位上 溴的式B'開環物，然后9位脫溴還原得式C' 11位羥基物；反應路線如下所示 由式A' 9，11-環氧物開環生成式B'開環物的反應中，反應溶劑優選甲酸，乙酸 等低級脂肪酸，最優選乙酸，反應溫度優選0°C -40°c范圍，最優選5°C -15°c。由式B'開環物脫溴還原生成式C' 11位羥基物的反應中，反應溶劑包括低級脂 肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二 氧六環等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；最優選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。使用的還 原劑可以是二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬還原劑，優選二價鉻鹽、 氫化三丁基錫、錫粉和鎳粉。反應溫度_20°C到60°C，最優選-10°C到15°C。雖然在脫溴過 程中用到了鉻等重金屬，但是采用催化劑量，用量小，清潔工藝方便。(2) 16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造首先將式D'化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E' 16，17-雙鍵物；然后將式E' 化合物與格氏試劑反應得到式F' 16位甲基化合物反應路線如下所示 其中脫酯反應步驟中，醋酸鹽可選自醋酸鉀、醋酸鈉，優選醋酸鉀；反應溶劑包括 低級脂肪醇；酮類；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如二氧六環；等等，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；優選二甲基甲酰胺。反應溫度在80°C到溶劑沸點范圍，優選100°C到 150°C。在格氏反應中，選用的有機溶劑包括鹵代烴、醚類，選用這些溶劑中的一種或多 種；優選二氧六環或四氫呋喃。格氏反應催化劑為銅的無機鹽，優選氯化亞銅，碘化亞銅， 最優選氯化亞銅。格氏試劑的加入溫度為-50 20°C，優選-20 5°C。反應溫度保持 在-20 10°C，優選-15 5°C。反應結束后，應使用酸中和，酸為有機酸，優選醋酸。中和 后將反應液稀釋于氯化銨水溶液。(3)21位醋酸酯水解、酯化改造將式I ‘留體21位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J'留體21位羥基物，繼而式J'與酰化試劑反應得到式K'的21位酯化物反應路線如下所示 R = OOCR1 ；其中R1 = 5個碳以下的烷基。由式I'經水解生成式J'的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選 用這些有機溶劑中的一種或多種，優選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶 劑；堿優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，更優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿的加入方 式優選為一定濃度的溶液形式；反應溫度選自-10°C到40°C，優選_5°C到10°C。酯化反應是將反應物與酰化試劑在有機溶劑中反應得到相應的酯。選用的有機溶 劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如乙醚、四氫呋喃 等；堿性溶劑，如吡啶，嘧啶。選用這些有機溶劑中一種或多種。優選四氫呋喃，吡啶，嘧啶， 更優選吡啶和嘧啶。酰化試劑包括酸酐，酰鹵等。反應溫度為0°c到溶劑沸點，優選30 60 "C。本發明還提供了化合物(I)，即6 α -氟_9，11-環氧_17，21_ 二羥基-孕甾_1， 4- 二烯_3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制備氟可龍21位酯化物中的應用，一共涉及了起 始原料結構上三個部位上的化學改造第一個部位9，11位涉及先后2個單元反應步驟，即 溴羥、脫溴反應；第二個部位16，17位涉及先后2個單元反應步驟，即脫酯、格氏反應；最后 一個部位21位涉及水解反應和酯化反應。雖然每個部位內單元反應的先后順序步驟是一 定的，但是通過試驗研究，三個部位改造的順序，以及總的6個單元反應的順序可以調整， 也就是說化合物(1)6 α-氟-9，11-環氧-17，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17， 21- 二醋酸酯在制備氟可龍21位酯化物的過程中可有多條工藝過程路線供選擇。本發明提供了化合物(1)，即60-氟-9，11-環氧-17，21_二羥基孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制備氟可龍及其21位酯化物中的應用，其具體工藝過 程路線優選下面的五條路線，路線一
具體過程是(一)將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(I-II) ； (二)將開環 物(I-II)與還原劑反應生成還原物(1-111)。(三)還原物(I-III)脫酯得到16，17雙鍵 物(I-IV)；(四)將16，17雙鍵物(I-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(I-V)；(五) 將16位甲基物(I-V)在堿性條件下水解得到氟可龍。(六)氟可龍經酯化得氟可龍21位 酯化物(I-VI)。路線二 R = OOCR1 ；其中R1 = 5個碳以下的烷基。
具體過程是(一)將化合物⑴脫酯生成16，17位雙鍵物(2-II) ； (二)將化 合物(2-II)與氫溴酸反應生成開環物(2-III)；(三)(2-III)與還原劑反應生成還原物 (2-IV)；(四)(2-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龍； (六)氟可龍經酯化得氟可龍21位酯化物(2-VI)。路線三 具體過程是(一)將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(3-II) ； (二)化合物 (3-II)脫酯生成16，17位雙鍵物(3-III)；(三)(3-III)與還原劑反應生成還原物(3-IV)； (四)(3-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龍。(六) 氟可龍經酯化得氟可龍21位酯化物(3-VI)。路線四
15 R = OOCR1 ；其中R1 = 5個碳以下的烷基。具體過程是(一)將化合物(I)脫酯生成(4-II) ； (二)將化合物(4-II)與格 氏試劑反應生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四) (4-IV)經酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)與氫溴酸反應得到開環物(4-VI)；(六) (4-VI)與還原劑反應得到氟可龍21位酯化物(4-VII)。路線五 R = OOCR1 ；其中R1 = 5個碳以下的烷基。
具體過程是(一)將化合物⑴脫酯生成(5-II) ； (二)將化合物(5-II)與格氏 試劑反應生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)與氫溴酸反應生成開環物(5-IV)； (四)(5-IV)與還原劑反應脫溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龍；(六)氟可 龍經酯化得氟可龍21位酯化物。具體工藝過程優選以上五條路線的合理性在于21位酯水解反應應放在格氏反應 之后，因為21位酯水解生成的伯羥基對格氏反應會有影響；水解反應和格氏反應的前體不 能是9位上溴，11位上羥的開環物，因為水解和格氏反應都是在強的堿性環境下反應，在堿 性條件下9位上溴，11位上羥的開環物容易生成9，11位環氧物。試驗表明，化合物(I)，即 6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基孕甾1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制備 氟可龍及其酯中的應用是非常成功的，各步反應步驟的獨立性較好，有多條路線可供選擇， 線路簡潔，操作簡便，原料易得，尤其是采用公司現有的中間體為起始原料，使我們多個產 品進行了并線生產，生產成本和工業化條件大大降低。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。實施例1氟可龍和氟可龍21-特戊酸酯的制備以6 α -氟-9，11-環氧-17，21-二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17，21- 二 醋酸酯(I)為起始物，依次經過9，11_環氧開環，9位脫溴還原，17位脫酯生成16，17位雙 鍵，格氏反應16位上甲基，得氟可龍21-醋酸酯，經水解得氟可龍，氟可龍經酯化得氟可龍 21位特戊酸酯。反應路線如下所示
17 (1. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羥基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(I-II)的制備將IOg(I)和40ml醋酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至10°C，然后將IOml氫溴酸 滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5小時，將反應液倒入50 倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干，得11 g粗品化合 物(1-11)。(1. 2)6 α -氟-11，17，21-三羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21- 二醋酸 酯(I-III)的制備將0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反應瓶中，降溫至0°C，通入N2,加入7ml巰基乙酸， 1.5g鋅粉并快速攪拌，將上述混合液冷卻到0°C，將Ilg上步得到的開環物粗品(I-II)的 40mlDMF溶液加入反應瓶中，通入N2,控制反應液的溫度在0-5°C，反應時間0. 5-1小時。 用薄層色譜監測至無原料，過濾，濾液稀釋于50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水洗至無 DMF，干燥恒重，得8. 5g化合物(I-III)。(1. 3)6 α -氟-11，21- 二羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (I-IV)的制備將8. 5g化合物(I-III)，60ml 二甲基甲酰胺，6g醋酸鉀依次投入反應瓶中，通入氮 氣，攪拌，在135°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1小時，冷卻至30°C以下， 將反應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得 6. 8g 化合物(I-IV)。 (1. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(I-V)制備 將50ml的四氫呋喃，0. Ig氯化亞銅和6. 8g化合物(I-IV)加入反應瓶中，通氮氣， 攪拌，降溫到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏試劑，保溫在_5°C下1. 5小時，加入6ml 10%醋酸水溶液，將反應液稀釋于配好的450ml 10%氯化銨水中，0-5°C攪拌1小時，靜置，過 濾，出料，干燥，得到6. 5g化合物(I-V)。(1. 5)氟可龍的制備將6. 5g氟可龍21-醋酸酯(I-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反應瓶中，通入N2，降 溫到0°c，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時后反應結 束，加入少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘 干至恒重得5. 7g氟可龍。(1. 6)氟可龍特戊酸酯的制備將5. 7g產物氟可龍和15ml吡啶投入50ml三口反應瓶中，攪拌溶清，加入5. 2ml 特戊酸酐，升溫至60°C反應0.5小時，取樣點板，TLC板層合格后，稀釋于水中，攪拌2小時， 靜置1小時，過濾，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. 3g產物氟可龍戊酸酯。實施例2氟可龍和氟可龍21- 丁酸酯的制備反應以6 α -氟-9，11-環氧-17，21- 二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)為起始物，依次經過，17位脫酯生成16，17位雙鍵，9，11_環氧開環，9位 脫溴還原，16，17位雙鍵經格氏反應16位上甲基，21-醋酸酯水解，得氟可龍，繼而酯化得到 氟可龍21-丁酸酯。
(2. 1) 6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(2-ΙΙ)的制備 將IOg化合物(I)，70ml 二甲基甲酰胺，7g醋酸鉀依次投入反應瓶中，通入氮氣，攪 拌，在125°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1小時，冷卻至40°C以下，將反 應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 3g 化合物(2-11)。 (2. 2) 6 α -氟-9—溴 _11，21- 二羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯(2-III)的制備將上步得到的8. 3g(2-II)和35ml甲酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至5°C，然后 將15ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5小時，將 反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干，得 8. 7g粗品化合物(2-111)。(2. 3)6 α -氟-11，21- 二羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (2-IV)的制備將0. 7gCrCl3，40mlDMF投入反應瓶中，降溫至_10°C，通入N2，加入7ml巰基乙 酸，1. 4g鋅粉并快速攪拌，將上述混合液冷卻到0°C以下，將8. 7g上步得到的開環物粗品 (2-III)與40mlDMF加入反應瓶中，通入N2,控制反應液的溫度在-5°C，反應時間0.5小時。 用薄層色譜監測至無原料，過濾，濾液稀釋于50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水洗至無 DMF,干燥恒重，得6. 5g化合物(2-IV)。(2. 4)氟可龍-21-醋酸酯的制備將40ml的四氫呋喃，0. Ig氯化亞銅和6. 5g化合物(2_IV)加入反應瓶中，通氮氣， 攪拌，降溫到_15°C，加入配好的CH3MgBr格氏試劑，保溫在-10°C下1. 5小時，加入6mll0% 醋酸水溶液，將反應液稀釋于配好的450ml 10%氯化銨水中，0-5°C攪拌1小時，靜置1小 時，過濾，出料，干燥，得到6. 3g化合物(2-V)。(2. 5)氟可龍的制備將6. 3g氟可龍21-醋酸酯(2-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反應瓶中，通入N2，室 溫加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時后反應結束，加入 少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘干至恒重 得5. 6g氟可龍。(2. 6)氟可龍21- 丁酸酯的制備將5. 6g氟可龍和15ml吡啶投入50ml三口反應瓶中，攪拌溶清，加入4. 6ml 丁酸 酐，升溫到55°C反應0. 5小時，取樣點板，TLC板層合格后，稀釋于水中，攪拌2小時，靜置1 小時，過濾，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og化合物氟可龍21- 丁酸酯。實施例3氟可龍和氟可龍21-丙酸酯的制備以6α -氟-9，11-環氧-17，21-二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17，21-二 醋酸酯(I)為起始物，依次經過9，11_環氧開環，17位脫酯生成16，17位雙鍵，9位脫溴還 原，格氏反應16位上甲基，得氟可龍21-醋酸酯，經水解得氟可龍，繼而酯化得到氟可龍 21-丙酸酯。反應路線如下所示 (3. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羥基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(3-ΙΙ)的制備將IOg化合物(I)和40ml乙酸在攪拌下投入反應瓶中，溫度控制在25°C，然后將 12ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5小時，將 反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干，得 10. 8g粗品化合物(3-11)。(3. 2) 6 α -氟-9 α -溴-11，21- 二羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋 酸酯(3-ΙΙΙ)的制備將10.8g化合物(3-11)，70ml 二氧六環，8g醋酸鉀依次投入反應瓶中，通入氮氣， 攪拌，在105°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1. 5小時，冷卻至20°C，將反 應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 7g 化合物(3-111)。(3. 3)6 α -氟-11，21- 二羥基-孕甾-1,4,16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (3-IV)的制備將0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反應瓶中，降溫至0°C，通入N2，加入7ml巰基乙酸， 1. 5g鋅粉并快速攪拌，，將上述混合液冷卻到0°C，將8. 7g上步得到的開環物粗品(3-III) 與40mlDMF加入反應瓶中，通入N2,控制反應液的溫度在10°C，反應時間0. 5小時。用薄層 色譜監測至無原料，過濾，濾液稀釋于50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水洗至無DMF，干 燥恒重，得8. 4g化合物(3-IV)。(3. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(3-V)制備將60ml的四氫呋喃，0. 3g碘化亞銅和8. 4g化合物(3_IV)加入反應瓶中，通氮氣， 攪拌，降溫到0°c，加入配好的CH3MgBr格氏試劑，保溫在2°C下1. 5小時，加入10mll0%醋 酸水溶液，將反應液稀釋于配好的450ml 10%氯化銨水中，0-5°C攪拌1小時，靜置1小時， 過濾，出料，干燥，得到6. 4g化合物(3-V)。(3.5)氟可龍的制備將6. 4g氟可龍21-醋酸酯(3-V)，30ml 二氯甲烷，30ml甲醇加入反應瓶中，通入 N2,降溫到0°C，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時后 反應結束，加入少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘干至恒重得5. 7g氟可龍。(3.6)氟可龍21-丙酸酯的制備將5. 7g產物氟可龍和15ml吡啶投入50ml三口反應瓶中，攪拌溶清，加入3ml丙 酰氯，10°C下反應0. 5小時，取樣點板，TLC板層合格后，稀釋于水中，攪拌2小時，靜置1小 時，過濾，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Ig產物氟可龍丙酸酯。實施例4氟可龍21- 丁酸酯的制備反應以6 α -氟-9，11-環氧-17, 21- 二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)為起始物，依次經過，17位脫酯生成16，17位雙鍵，16，17位雙鍵經格氏 反應16位上甲基，21-醋酸酯水解，21位上丁酸酯，9，11-環氧開環，9位脫溴還原得氟可龍 21位丁酸酯。 (4. 1) 6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(4-ΙΙ)的制備將IOg化合物(I)，50ml 二甲基甲酰胺，20ml 二氧六環，7g醋酸鈉依次投入反應瓶 中，通入氮氣，攪拌，在115°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1.5小時，冷卻 至40°C以下，將反應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲酰胺， 抽干，烘干，得9. 4g化合物(4-11)。(4. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(4-ΙΙΙ)的制備將60ml的四氫呋喃，0. Ig氯化亞銅和9. 4g化合物(4_11)加入反應瓶中，通氮氣， 攪拌，降溫到5°C，加入配好的CH3MgBr格氏試劑，保溫在_15°C下1. 5小時，加入IOml 10% 醋酸水溶液，將反應液稀釋于配好的450ml 10%氯化銨水中，0-5°C攪拌1小時，靜置1小 時，過濾，出料，干燥，得到8. Ig化合物(4-III)。(4. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮(4-IV)的制備8. Ig化合物(4-III)，60ml氯仿，加入反應瓶中，通入N2,降溫到_5°C，加入5% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時后反應結束，加入少許醋酸 中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘干至恒重得6. Sg化 合物(4-IV)。(4. 4) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯(4-V)的制備將6.8g化合物(4-IV)和15ml吡啶投入50ml三口反應瓶中，攪拌溶清，加入5. 6ml 丁酸酐，升溫至50°C反應0.5小時，取樣點板，TLC板層合格后，稀釋于水中，攪拌2小時，靜 置1小時，過濾，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到7. 3g化合物(4-V)。(4. 5) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯的制備(4-VI)將上步得到的7. 3g(4-V)和35ml甲酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至10°C，然后 將15ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 6小時，將 反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘干，得 7. 7g粗品化合物(4-VI)。(4. 6)氟可龍21- 丁酸酯的制備反應瓶中加入7. 7g上步得到的粗品(4-VI)，DMFlOOml，通氮氣，加熱控溫在80°C， 快速滴入還原劑20ml氫化三丁基錫，反應1小時后，降溫至30°C，倒入800ml飽和氯化鈉溶 液中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，干燥，得6. 5g化合物氟可龍21-丁酸酯。實施例5氟可龍21-戊酸酯的制備反應以6 α -氟-9，11-環氧-17, 21- 二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)為起始物，依次經過，17位脫酯生成16，17位雙鍵，16，17位雙鍵經格氏反 應16位上甲基，9，11-環氧開環，9位脫溴還原，21-醋酸酯水解，得氟可龍，繼續酯化得氟可 龍戊酸酯。
23 (5. 1) 6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(5-ΙΙ)的制備將IOg化合物(I)，60ml 二甲基亞砜，6g醋酸鈉依次投入反應瓶中，通入氮氣，攪 拌，在140°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1-1. 5小時，冷卻至40°C以下， 將反應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基亞砜，抽干，烘干，得 8. 3g 化合物(5-11)。(5. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-環氧-21-羥基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-ΙΙΙ)的制備將60ml的二氧六環，0. 2g氯化亞銅和8. 3g化合物(5_11)加入反應瓶中，通氮氣， 攪拌，降溫到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏試劑，保溫在5°C下1. 5小時，加入IOml 10% 醋酸水溶液，將反應液稀釋于配好的500ml 10%氯化銨水中，0-5°C攪拌1小時，靜置1小 時，過濾，出料，干燥，得到6. 9g化合物(5-III)。(5. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羥基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-IV)的制備將上步得到的6.9g(5_III)和20ml乙酸在攪拌下投入反應瓶中，溫度控制在 30°C，然后將8ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間 0. 5小時，將反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中 性，烘干，得7. 6g粗品化合物(5-IV)。(5. 4)氟可龍21-醋酸酯(5-V)的制備將0.8gCrCl3，40ml四氫呋喃投入反應瓶中，降溫至0°C，通入N2，加入7ml巰基 乙酸，1. 7g鎳粉并快速攪拌，，將上述混合液冷卻到0°C，將7. 6g上步得到的開環物粗品 (5-IV)與70mlDMF加入反應瓶中，通入N2,控制反應液的溫度在15°C，反應時間0. 5-1小 時。用薄層色譜監測至無原料，過濾，濾液稀釋于50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水洗至 無DMF，干燥恒重，得5. 8g化合物(5-V)。(5. 5)氟可龍的制備將5. 8g氟可龍21-醋酸酯(5_V)，50ml甲醇加入反應瓶中，通入N2,降溫到5°C， 加入4% KOH/甲醇溶液40ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時后反應結束，加入少 許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘干至恒重得 5. 3g氟可龍。(5. 6)氟可龍戊酸酯的制備將5. 3g產物氟可龍和15ml吡啶投入50ml三口反應瓶中，攪拌溶清，加入4. 5ml 戊酸酐，升溫到60°C反應0. 5小時，取樣點板，TLC板層合格后，稀釋于水中，攪拌2小時，靜 置1小時，過濾，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og產物氟可龍戊酸酯。
權利要求
化合物(I)，6β 氟 9，11 環氧 17，21 二羥基 孕甾 1，4 二烯 3，20 二酮 17，21 二醋酸酯在制備氟可龍及其21位酯化物(Z)中的應用，R或OOCR1；其中R1＝5個碳以下的烷基。F2009100694079C0000011.tif
2.如權利要求1所述的化合物(I)在制備氟可龍中的應用，其特征在于化合物(I)經 過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 應之后得到氟可龍，具體工藝條件如下 (1)9，11位溴羥改造、還原改造首先進行溴羥反應，將式A 9，11-環氧物與氫溴酸反應，生成11位上羥，9位上溴的式 B開環物，然后9位脫溴還原得式C 11位羥基物；反應路線如下所示 (2) 16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造首先將式D化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E 16，17-雙鍵物；然后將式E化合物與 格氏試劑反應得到式F 16位甲基化合物 反應路線如下所示D(3)21位醋酸酯水解 將式I留體21-位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J留體21-位羥基物 反應路線如下所示
3.如權利要求2所述的化合物(I)在制備氟可龍中的應用，其特征在于化合物(I)經 過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 應改造之后，得到氟可龍的具體工藝條件優選如下(1)由式A開環生成式B的反應中，反應溶劑優選甲酸，乙酸等低級脂肪酸，反應溫度優 選0°C -40°C范圍；(2)由式B脫溴還原生成式C的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選 用這些有機溶劑中的一種或多種。使用的還原劑是二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳 粉、錫粉等金屬還原劑，反應溫度-20°C到60°C ；(3)由式D脫酯生成式E的反應中，醋酸鹽優選醋酸鉀、醋酸鈉；反應溶劑是低級脂肪 醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；反應溫度在80°C到溶劑沸點 范圍；(4)由式E生成式F的格氏反應中，選用的有機溶劑包括鹵代烴、醚類，選用這些溶劑中 的一種或多種；格氏反應催化劑為銅的無機鹽；格氏試劑的加入溫度為-50 20°C;反應溫 度保持在-20 10°C ；(5)由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種；堿優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式 優選為一定濃度的溶液形式；反應溫度選自-10°C到40°C。
4.如權利要求1所述的化合物⑴在制備氟可龍21位酯化物⑵中的應用，其特征在 于化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造和21 位醋酸酯水解和酯化反應改造之后，得到氟可龍21位酯化物(Z)，的具體工藝條件如下(1)9，11位溴羥改造、還原改造首先進行溴羥反應，將式A' 9，11-環氧物與氫溴酸反應，生成11位上羥，9位上溴的 式B'開環物，然后9位脫溴還原得式C' 11位羥基物；反應路線如下所示 (2) 16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造 首先將式D'化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E' 16，17-雙鍵物；然后將式E'化合 物與格氏試劑反應得到式F' 16位甲基化合物 反應路線如下所示 (3)21位醋酸酯水解、酯化改造將式I'留體21-位醋酸酯在堿性條件下水解生成式J' 與酰化試劑反應得到式K'的21位酯化物 反應路線如下所示甾體21-位羥基物，繼而式代表留環 ；其中隊=5個碳以下的烷基。
5.如權利要求4所述的化合物(I)在制備氟可龍21位酯化物中的應用，其特征所述具 體工藝條件更優選如下(1)由式A開環生成式B的反應中，反應溶劑最優選乙酸；反應溫度最優選5°C-15°C ；(2)由式B脫溴還原生成式C的反應中，反應溶劑優選二甲基甲酰胺和四氫呋喃；使用 的金屬還原劑最優選二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鎳粉、錫粉；反應溫度優選-10°C到15°C ；(3)由式D脫酯生成式E的反應中，醋酸鹽最優選醋酸鉀；反應溶劑最優選二甲基甲酰 胺；反應溫度優選100°C到150°C ；(4)由式E生成式F的格氏反應中，有機溶劑最優選二氧六環或四氫呋喃。格氏反應催 化劑優選氯化亞酮，碘化亞酮；格氏試劑的加入溫度優選-20 5°C。反應溫度優選-15 5°C ；(5)由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑優選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩 種或多種混合溶劑；堿優選氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿的加入方式優選為一定濃度的溶液形 式；反應溫度優選_5°C到10°C。
6.如權利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制備氟可龍及其21位酯化物⑵中 的應用，其特征在于具體工藝路線如下所示 具體過程是(一)將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(1-II) ；(二)將開環物 (1-II)與還原劑反應生成還原物(1-III)；(三)還原物(1-III)脫酯得到16，17雙鍵物 (1-IV)；(四)將16，17雙鍵物(1-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(1-V)；(五)將 16位甲基物(1-V)在在堿性條件下水解得到氟可龍；(六)氟可龍經酯化得氟可龍21位酯 化物(1-VI)。
7.如權利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制備氟可龍及其21位酯化物⑵中 的應用，其特征在于具體工藝路線如下所示 R = OOCRi ；其中隊=5個碳以下的烷基；具體過程是(一)將化合物(I)脫酯生成16，17位雙鍵物(2-II) ； (二)將化合物 (2-II)與氫溴酸反應生成開環物(2-III)；(三)(2-IH)與還原劑反應生成還原物(2-IV)； (四)(2-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龍；(六) 氟可龍經酯化得氟可龍21位酯化物(2-VI)。
8.如權利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制備氟可龍及其21位酯化物⑵中 的應用，其特征在于具體工藝路線如下所示其中隊=5個碳以下的烷基；具體過程是(一)將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(3-II) ； (二)化合物(3-II) 脫酯生成16，17位雙鍵物(3-III)；(三)(3-III)與還原劑反應生成還原物(3-IV)；(四) (3-IV)與格氏試劑反應得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龍；(六)氟可龍 經酯化得氟可龍21位酯化物(3-VI)。
9.如權利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制備氟可龍21位酯化物(Z)中的應 用，其特征在于具體工藝路線如下所示 R = OOCRi ；其中隊=5個碳以下的烷基；具體過程是(一)將化合物(I)脫酯生成(4-II) ； (二)將化合物(4-II)與格氏試劑 反應生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四)(4-IV) 經酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)與氫溴酸反應得到開環物(4-VI)；(六)(4-VI) 與還原劑反應得到氟可龍21位酯化物(4-VII)。
10.如權利要求1至5中任一所述的化合物(1)，60-氟-9，11-環氧-17，21-二羥 基-孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟可龍及其21位酯化物(Z)中 的應用，其特征在于具體工藝路線如下所示 R = OOCRi ；其中隊=5個碳以下的烷基；具體過程是(一)將化合物(I)脫酯生成(5-II) ； (二)將化合物(5-II)與格氏試劑 反應生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)與氫溴酸反應生成開環物(5-IV)；(四) (5-IV)與還原劑反應脫溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龍；(六)氟可龍經酯 化得氟可龍21位酯化物(5-VI)。
全文摘要
化合物(I)，6α-氟-9，11-環氧-17，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制備氟可龍及其21位酯化物(Z)中的應用，化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造；16，17位脫酯、格氏反應16位上甲基改造和21位醋酸酯水解、酯化反應之后得到氟可龍及其21位酯化物(Z)。
文檔編號C07J5/00GK101928318SQ20091006940
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月24日 優先權日2009年6月24日
發明者李楨, 李金祿 申請人:天津金耀集團有限公司