專利名稱：醫藥中間體、其制備方法和用其制備伊潘立酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種新的醫藥中間體化合物及其制備方法，該醫藥中間體化合物的制
備方法簡單，收率較高，非常適合工業化生產。 本發明還涉及一種用上述醫藥中間體化合物制備伊潘立酮的方法，該方法克服了 現有合成伊潘立酮技術上的缺陷，收率比現有技術所使用的方法的收率高，適合大規模的 工業化生產。 —方面，本發明提供一種醫藥中間體化合物或其可藥用鹽，該醫藥中間體化合物 的化學名稱為4-[3-[4- (2， 4- 二氟苯基)_ (羥亞氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]_3-甲 氧基苯乙酮，其化學結構式如式(1)所示
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優選地，上述醫藥中間體化合物的藥用鹽，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫 溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽及其 混合物，例如鹽酸鹽。 另一方面，本發明提供一種制備式(1)所示的醫藥中間體化合物的方法，該方法 包括在有或沒有催化劑的情況下，將下式(2)和式(3)的化合物與有機溶劑在堿存在下混 合，加熱攪拌，得到式(1)所示的醫藥中間體化合物，任選地，將所述式(1)所示醫藥中間體 化合物轉化成相應的藥用鹽，
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其中，式(3)所示的化合物中的X為氯、溴或碘。 優選地，該制備方法中所述的式(2)化合物和式(3)的化合物的摩爾比為 1 : 0. 5-5。 優選地，該制備方法中所述的有機溶劑選自醇、酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物；更優選地為乙腈、N， N-二甲基甲酰胺或其混合物。
優選地，該制備方法中所述的堿選自無機堿、有機堿及其混合物，其中所述無機堿 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其混合物，優選為碳酸鉀、碳酸氫鈉、 碳酸鈉或其混合物；其中所述有機堿選自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
優選地，所述的催化劑選自碘化鉀、碘化鈉及其混合物。 優選地，所述的反應溫度根據所用的溶劑，本領域技術人員可以選定最佳的溫度 范圍，例如70 IO(TC。 優選地，制備式(1)所示醫藥中間體化合物的相應的藥用鹽的方法，該方法包括 將式(1)所示醫藥中間體化合物與制備式(1)所示醫藥中間體化合物所使用的有機溶劑相 同的有機溶劑混合，向其中加入相應的酸，調節體系的pH值，得到上述醫藥中間體化合物 的相應的藥用鹽。 優選地，所述的有機溶劑選自醇、酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物，更優選地為乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
優選地，所述體系的pH值不大于3。 又一方面，本發明還提供一種利用式(1)所示的醫藥中間體化合物或其可藥用鹽 制備伊潘立酮的方法，所述方法包括將式(1)所示的醫藥中間體化合物或其可藥用鹽與溶 劑混合，在堿存在下進行環合反應得到下式(4)所示的伊潘立酮，
O-N
■CH3 優選地，所述的溶劑選自有機溶劑和水，更優選地為水。 優選地，所述的堿選自無機堿、有機堿及其混合物，其中所述無機堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀及其混合物，優選為氫氧化鉀；其中所述有機堿選 自三乙胺、妣啶、甲胺及其混合物。 優選地，所述的反應溫度根據所用的溶劑，本領域技術人員可以選定最佳的溫度 范圍，例如70 120°C。 本發明的有益效果本發明利用現有的工業原料簡便的制備了一種新的的伊潘立 酮中間體，使用該中間體來制備伊潘立酮，反應條件溫和，后處理方便，且收率突出，適合大 規模的工業化生產。
以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施例，其中 圖1為根據本發明實施例1制備的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的NMR圖譜。 圖2為根據本發明實施例l制備的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的FTIR圖譜。 圖3為根據本發明實施例l制備的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的EI質譜。 圖4為根據本發明實施例l制備的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的ESI質譜。 圖5為根據本發明實施例6制備的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并異噁
唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR圖譜。 圖6為根據本發明實施例6制備的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并異噁
唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的FTIR圖譜。 圖7為根據本發明實施例7制備的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并異噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR圖譜。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅 用于說明本發明的目的，其不以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羥亞氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式l化合物)的制備 a)原料化合物2， 4- 二氟苯基(4_哌啶基)甲酮肟(式2化合物)的制備
將30g 2，4-二氟苯-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽(北京高博醫藥化學技術開發有限 公司購買)、30g鹽酸羥胺和300ml無水乙醇混合，加熱至8(TC回流，攪拌，其轉速為120 130轉/分鐘，反應5小時。冷卻至室溫，過濾，將濾餅與90ml水混合，用30%氫氧化鉀水 溶液將其pH值調至^ 11，過濾，6(TC以下真空干燥，得白色固體25g。利用YRT-3熔點儀對 得到的白色固體進行測試，經測試，得到該白色固體的熔點為214 218t:。因此可知，該白 色固體為式2所示化合物2，4- 二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟，且收率為91%，。
b)原料化合物4-氯丙氧基_3-甲氧基苯乙酮(式3化合物)的制備
將50g 3-甲氧基-4-羥基苯乙酮(浙江東東制藥有限公司購買)、40g碳酸鉀， 42ml 1，3-溴氯丙烷和250ml丙酮混合，加熱至56t:回流，攪拌，其轉速為120 130轉/ 分鐘，反應4小時。冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮至干，并將殘余物高真空蒸餾，收集 沸程為187 190°C /1 2mmHg餾分，得白色液體62. 5g。經測試，該白色液體的沸點為 187 190°C /1 2mmHg。因此可知，該白色液體為式3所示的4-氯丙氧基_3_甲氧基苯 乙酮，且收率為86%。 c) 4-[3-[4- (2， 4- 二氟苯基)_ (羥亞氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲氧 基苯乙酮(式l化合物)的制備 將式2所示的4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、式3所示的5g 4_氯 丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、4. 2g碳酸氫鈉、0. lg碘化鉀和100ml乙腈混合，加熱至82°C回 流，并攪拌，攪拌的轉速為120 130轉/分鐘，反應12小時。冷卻至6(TC以下，減壓濃 縮至干，加入50ml 二氯甲烷和80ml水進行分液，其中反應體系中的水層用二氯甲烷提取 2次，每次30ml，隨后合并有機層，再進行水洗、用無水硫酸鎂進行干燥、濃縮至干得到產 物，收率為89. 9% 。利用YRT-3熔點儀對產物進行測試，經測試，得到產物的熔點為138 142°C。隨后稱取所得產物10mg，將其溶于0. 5ml有機溶劑(CDC13)中，利用BrukerAV400 對該樣品進行NMR分析，所得圖譜如圖1所示，其中，力-NMR(CDC13) S 1. 271-1. 802 (d， 2H) 、 1. 924-1. 981 (m， 2H) ， 2. 011—2. 144 (m， 4H) 、2. 320—2. 379 (m， 1H) 、2. 494—2. 513 (t， 2H)、 2. 531 (s， 3H) 、3. 020—3. 048 (d， 2H) 、3. 863 (s， 3H) 、4. 024—4. 057 (t， 2H) 、6. 759—6. 779 (d， 1H) 、6. 795-6. 847 (m， 1H) 、6. 859-6. 907 (m， 1H) 、7. 125-7. 182 (q， 1H) 、7. 433-7. 458 (dd， 1H)、 7. 472-7. 476 (d， 1H) 、 10. 416 (s， 1H);同時利用MAGNA-560傅里葉變換紅外光譜儀對樣品 進行FTIR測試，其分辨率為4cm—、光譜范圍4000-400cm—、結果如圖2所示；以及利用VG ZAB-HS質譜儀對樣品進行分析，結果如圖3所示；最后利用Varian 7. OT傅立葉變換離子 回旋共振質譜儀，離子源為電噴霧電離源(ESI)和基質輔助激光解析電離源(MALDI)，對樣品進行分析，結果如圖4所示。其中在圖2中，IR(KBr) :3073、2938、2802、2772、 1676、 1660、1616、1592、1512、1357、1277、1246、1142、821cm—1 ;而圖3顯示的質譜數據EI-MS :m/ z(% )429(M-0H，62)、288(34)、236(36)、151(76)、44(97)，則樣品的分子量為446 ;在圖4 中，ESI-MS :主峰447(M+H)。其最高峰的數值為447，為理論分子量446加一個氫離子。 因此由上述可知，利用該方法得到的產物為式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯 基)-(羥亞氨基)甲基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮。
實施例2 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羥亞氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式1所示化合物)的制備 將4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、5g 4_氯丙氧基_3_甲氧基苯乙酮、 3. 5g碳酸鉀、0. lg碘化鈉和60ml N， N-二甲基甲酰胺混合，加熱攪拌，8(TC下反應8小時。 冷卻至室溫，加入200ml水和80ml 二氯甲烷進行分液，其中反應體系中的水層用二氯甲烷 提取2次，每次50ml，合并有機層，再進行水洗、利用無水硫酸鎂進行干燥、濃縮至干得到 7. 7g產物，收率為86. 5% 。利用YRT-3熔點儀對產物進行測試，經測試，得到產物的熔點為 138 142°C。因此可知，所得產物為式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥 亞氨基)甲基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮。
實施例3 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羥亞氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式1所示化合物)鹽酸鹽的制備 將6g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮和24ml乙醇混合、攪拌，攪拌的轉速為120 130轉/分鐘，向反應體系中滴加 鹽酸乙醇溶液，使反應體系的pH《2，待白色固體析出后，過濾并在6(TC以下真空干燥，得 到6g產物，收率為93. 7% 。利用YRT-3熔點儀對產物進行測試，經測試，得到產物的熔點為 190 193°C。因此可知，所得產物為4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲基]-l-哌 啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)鹽酸鹽。
實施例4 l-[4-[3-[4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯 基]乙酮(即伊潘立酮)的制備 將20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮(式1所示化合物)、89g氫氧化鉀和300ml水混合、攪拌，攪拌的轉速為120 130轉/分鐘，加熱至116t:回流，進行5小時反應。冷卻至室溫，攪拌、過濾、6(TC以下真 空干燥得粗品。粗品用乙醇重結晶，6(TC以下真空干燥得白色固體16g，收率為83.8X。 利用YRT-3熔點儀對得到的白色固體進行測試，經測試，得到該白色固體的熔點為118 121°C。利用Bruker AV400對得到的白色固體進行NMR分析，結果如圖5所示。其中 工H-畫R(CDCl3) S 2. 018-2. 190(m，8H) ，2. 540-2. 587(m，5H) ，3. 011-3. 088 (m， 3H) ， 3. 896(s， 3H) ， 4. 148-4. 181 (t， 2H) ， 6. 897-6. 918 (d， 1H) ， 7. 001-7. 240 (m， 2H) ， 7. 504-7. 677 (m， 3H)。 并且利用MAGNA-560傅里葉變換紅外光譜儀進行FTIR分析，其分辨率4cm—、光譜范圍 4000-400cm-l，結果如圖6所示，其中IR(KBr) :3070， 2949， 2802， 1668， 1613， 1509， 1352， 1263 ， 1150 ， 813cm—1 。因此可知，得到的白色固體為1_ [4- [3- [4- (6-氟-1 ， 2-苯并異噁
9唑_3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。
實施例5 l-[4-[3-[4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯 基]乙酮(即伊潘立酮)的制備 將20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羥亞氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮鹽酸鹽(式1所示化合物的鹽酸鹽)、90g氫氧化鉀和300ml水混合攪拌，其轉 速為120 130轉/分鐘，加熱至116t:回流，進行5小時反應。冷卻至室溫，攪拌、過濾、 6(TC以下真空干燥得粗品。粗品用乙醇重結晶，6(TC以下真空干燥得白色固體14.8g，收 率為84%。利用YRT-3熔點儀對得到的白色固體進行測試，經測試，得到該白色固體的熔 點為118 121°C。利用Bruker AV400對得到的白色固體進行NMR分析，結果如圖7所 示。其中力-NMR(DMS0-d6) S 2. 018-2. 190 (m， 8H) ， 2. 540-2. 587 (m， 5H) ， 3. 011-3. 088 (m， 3H) ， 3. 896 (s， 3H) ， 4. 148—4. 181 (t， 2H) ， 6. 897—6. 918 (d， 1H) ， 7. 001—7. 240 (m， 2H)， 7. 504-7. 677 (m， 3H)。因此可知，該白色固體為1_[4-[3-[4-(6-氟-1， 2-苯并異噁 唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。
10
權利要求
一種下式(1)所示化合物或其可藥用鹽F2009100677340C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽及其混合物，優選為鹽酸鹽。
3. —種制備權利要求1或2所述化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括在有或沒有催化劑存在的情況下，將下式(2)化合物和式(3)化合物與有機溶劑在堿存在下混合，加熱攪拌，得到式(1)所示的化合物，任選地，將所述式(1)所示化合物轉化成相應的鹽，其中，式(3)所示的化合物中的X為氯、溴或碘。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述式(2)化合物與式(3)化合物的摩爾比為1 : 0. 5-5。
5. 根據權利要求3或4所述的方法，其中所述有機溶劑選自醇、酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物；優選為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。
6. 根據權利要求3-5中任一項所述的方法，其中所述堿選自無機堿、有機堿及其混合物；其中所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其混合物，優選為碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或其混合物；其中所述有機堿優選選自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
7. 根據權利要求3-6中任一項所述的方法，其中所述催化劑為碘化鉀、碘化鈉或其混合物。
8. 根據權利要求3-7中任一項所述的方法，其中所述反應的溫度優選為70 IO(TC。
9. 根據權利要求3所述的方法，其中所述的將所述式(1)所示化合物轉化成相應的鹽是通過將式(1)所示化合物與制備式(1)所示化合物所用的有機溶劑相同的有機溶劑混合，向其中加入相應的酸，調節體系的pH值，得到式(1)所示化合物的相應的可藥用鹽。
10. 根據權利要求3或9所述的方法，其中所述的有機溶劑選自醇、酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物，優選為乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
11. 根據權利要求3、8或9任一項所述的方法，其中所述體系的pH值不大于3。
12. —種利用權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽制備伊潘立酮的方法，該方法包括將式(1)所示的化合物或其可藥用鹽與溶劑混合，在堿存在下進行環合反應得到下式(4)所示的伊潘立酮，O-N
13. 根據權利要求12所述的方法，其中，所述的溶劑選自有機溶劑和水，優選為水。
14. 根據權利要求12或13所述的方法，其中，所述的堿選自無機堿、有機堿及其混合物；其中所述無機堿優選選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其混合物，更優選為氫氧化鉀；其中所述有機堿選自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
15. 根據權利要求12-14中任一項所述的方法，其中，所述反應的溫度優選為70 120°C。
全文摘要
本發明提供了一種新的下式(1)醫藥中間體化合物、其可藥用鹽以及其制備方法。本發明醫藥中間體化合物是在有或沒有催化劑存在的情況下，將下式(2)化合物和下式(3)化合物與有機溶劑在堿存在下混合，加熱攪拌而得到的。其可藥用鹽是通過將式(1)所示化合物與另一種有機溶劑混合，向其中加入相應的酸，調節體系的pH值而得到的。該制備方法簡單，收率較高，非常適合工業化生產。本發明還提供了一種用本發明的醫藥中間體化合物或其可藥用鹽制備伊潘立酮的方法，該方法包括將式(1)所示的化合物或其可藥用鹽與溶劑混合，在堿存在下進行環合反應得到下式(4)所示的伊潘立酮。本發明克服了現有合成伊潘立酮方法的缺陷，收率比現有方法高，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07D211/28GK101781243SQ20091006773
公開日2010年7月21日 申請日期2009年1月20日 優先權日2009年1月20日
發明者潘毅, 薛津, 陳蔚, 陶勇, 靳朝東 申請人:天津藥物研究院