專利名稱：：倍他米松系列產品中間體—3,20雙縮乙二醇的生產工藝方法倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法一.
技術領域：
-本發明涉及倍他米松系列產品的生產工藝，特別涉及一種倍他米松系列產品3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，屬于化學醫藥領域。二.
背景技術：
：傳統制備倍他米松系列產品3，20雙縮乙二醇中間體的生產方法是以醋酸可的松中間體普氏氧化物為原料與苯、乙二醇一起攪拌、共沸蒸餾除水后，加入對甲苯磺酸，8(TC回流反應10個小時，冷卻，經減壓蒸餾回收苯及乙二醇，析出結晶，得到3，20雙縮乙二醇中間體。需要使用對人體毒害大、環境污染嚴重的苯做溶劑，在高溫、高轉速生產條件下長時間回流反應制備，對設備損耗和能源消耗相當嚴重。并且產品收率較低，縮合物的質量情況也不理想。三.
發明內容本發明針對為提供一種不使用苯類溶劑收率高的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法。本發明所提供的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，包括以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進行反應。反應式為普氏氧化物縮合物將反應產物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應產物。反應溫度為1(TC至40。C，反應溫度為20。C至25。C，反應進行5-10小時，反應產物先進行減壓濃縮，再降溫至2(TC。各原料的投放重量比例為醋酸可的松中間體普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯鹵代垸:乙二醇=1:0.017-0.04:0.6~1.5:2.0:2.8。本方法可增大投料濃度，縮短反應時間，大幅度提高縮合物的收率和質量。降低了設備損耗，避免了使用毒害較大的一類溶劑苯，大大減少了對人體健康的危害和環境的污染。四.具體實施方式-以醋酸可的松中間體普氏氧化物和乙二醇為原料，用三氟化硼-乙醚、原甲酸三乙酯作為催化劑，一種氯代烷作為溶媒，縮合反應配料比普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯氯代烷乙二醇=1:0.017-0.04:0.6~1.5:2.0:2.8。在20-25。C進行縮合反應5個小時，反應完畢，進行減壓濃縮，降溫，過濾，干燥，得到縮合物實施例l:對比實施例，傳統的制備工藝使用現有制備倍他米松系列產品縮合物生產工藝，將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇383g、苯1218g加入反應瓶內，于75-8(TC攪拌回流分水1小時，加入對甲苯磺酸0.7g繼續攪拌8(TC回流反應10小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物68.5g，HPLC含量860/0。實施例2:本發明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、三氯甲垸140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反應瓶內，于20-25'C攪拌反應5小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至10°C過濾，干燥，得到縮合物75g，HPLC含量90M。實施例3:本發明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反應瓶內，于20-25"C攪拌反應5小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物75.3g,HPLC含量91W。實施例4:本發明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯乙烷140g、三氟化硼-乙醚1.4g加入反應瓶內，于20-25。C攪拌反應5小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物74.8g，HPLC含量90.40/0。實施例5:本發明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯105g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚2.8g加入反應瓶內，于20-25x:攪拌反應5小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至io°c過濾，干燥，得到縮合物75,3g，HPLC含量910/0。實施例6:本發明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯42g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.2g加入反應瓶內，于20-25"C攪拌反應5小時，反應完畢。減壓濃縮至結晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物75.3g,HPLC含量91。/。。實施例1-6的檢測結果見表l(表格附后)表l部分內容說明收率％=縮合物產量+普氏氧化物投料量><100%提高收率％=(縮合物產量-對照縮合物產量)+對照縮合物產量乂100%HPLC含量高效液相色譜檢測的含量提高含量％=(縮合物含量-對照還原物含量)+對照縮合物含量乂100%以上縮合物樣品經高效液相色譜檢測，可以看出新發明技術樣品的含量明顯高于現有技術樣品的含量。由上表可以看出，本發明可以使倍他米松系列產品縮合物中間體的收率和質量明顯提高。除此之外，該工藝還可以增大投料濃度，縮短反應時間，大幅度提高縮合物的收率和質量。降低了設備損耗，避免了使用毒害較大的一類溶劑苯，大大減少了對人體健康的危害、環境的污染。表l:各實施例結果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.一種倍他米松系列產品中間體-3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于1)以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進行反應。反應式為普氏氧化物縮合物2)將反應產物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應產物。2.根據權利要求1所述的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于反應溫度為10'C至40'C3.根據權利要求1所述的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于反應溫度為20'C至25。C。4.根據權利要求1所述的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于反應進行5-10小時。5.根據權利要求1所述的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于反應產物先進行減壓濃縮再降溫至10。C。6.根據權利要求1所述的倍他米松系列產品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，其特征在于各原料的投放重量比為醋酸可的松中間體普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯氯代烷:乙二醇-1:0.017~0,04:0.6~1.5:2.0:2.8。全文摘要本發明公布了一種倍他米松系列產品中間體—3，20雙縮乙二醇的生產工藝方法，屬于化學醫藥領域。該方法以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進行反應，將反應產物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應產物。本方法可增大投料濃度，縮短反應時間，大幅度提高縮合物的收率和質量。降低了設備損耗，避免了使用毒害較大的苯類溶劑，大大減少了對人體健康的危害和環境的污染。文檔編號C07J71/00GK101560238SQ200910065090公開日2009年10月21日申請日期2009年5月22日優先權日2009年5月22日發明者段愛朝申請人:河南利華制藥有限公司