專利名稱：一種制備阿托伐醌的方法
技術領域：
本發明涉及一種抗瘧疾藥物的制備方法，具體地說是一種制備阿托伐醌的方法。
背景技術：
瘧疾為當今世界公共衛生的突出問題之一，是世界上流行最廣、危害最大的寄生 蟲病。目前抗瘧疾的藥物有青蒿素、苯芴醇、阿托伐醌等多個品種，其中由于阿托伐醌和氯 胍的協同作用，使其抗瘧作用大大增強，副作用是同類藥物中最低的，因此阿托伐醌成為瘧 疾預防和治療的首選藥物。 阿托伐醌的化學名為(3S)-2-羥基-3-[4-(4-氯苯基)環己基]_1，4-萘二酮，其結構如下
o 在已知的阿托伐醌制備方法中，M. P. Clark&D. R. Williams使用自制合成的環己烷 單草酸酯，再與2-氯-1，4-萘醌進行氧化型烷基化偶聯反應制得了阿托伐醌(Williams, D. R;Clark， M.P.Tetrahedron Lett. ，1998， 39， 7629-7632)。 另外一個經典合成方法是由Jacobsen和他的同事提出的通過硝酸銀和過氧二 硫代物進行的H皿sdiecker脫羧基化反應；將2_氯_1，4_萘醌與4_(4_氯苯基)環己烷 羧酸通過自由基鏈加成進行偶聯反應，從而得到了一個外消旋的混合物(反式順式= 1. 3 : 1)。然后通過堿水解，純化得到目標產物(Jacobsen，N ;Goldman，J ;Torssell，K. Acta Chemica Scandinavica 1974，B28，492.)。 這兩種合成方法雖然都有其獨到之處，但存在著諸如反應路線長、選擇性差、產率 低等缺點。
目前工業使用的方法也是基于以上的思路，具體合成路線是以4- (4-氯苯基)_環
己基-l-甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )以乙腈為溶劑在催化劑硝酸銀存在下用過
硫酸銨氧化脫羧，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-l，4-萘二酮(IV)，產物
在堿性條件下水解得到最終產物(3S)-2-羥基-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-l，4-萘二酮
(I )，即阿托伐醌。合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 在該路線中，氧化脫羧反應所用溶劑為乙腈，所用的過氧化物為過硫酸銨。由于乙
腈對4-(4-氯苯基)-環己基-l-甲酸、2-氯-l，4-萘醌和硝酸銀的溶解度有很大的差異，并且隨著過硫酸銨溶液的加入，分相的現象越來越明顯，副反應多，該路線反應產生雜質多，產率低，實際收率僅有20%，工業化生產成本高。 本發明所要解決的技術問題是讓原料在體系中充分溶解，以提高反應轉化率；尋找合適的氧化劑，減少雜質產生。
發明內容
本發明的目的針對工業使用的方法，尋找合適的溶劑和氧化劑，進行改進，提出了一種可行的易于工業化生產的用于抗瘧疾藥物阿托伐醌的制備方法。 為解決上述技術問題，本發明提供了一種制備阿托伐醌(I )的方法，是以4-(4-氯苯基)-環己基-1_甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )為原料，在催化劑硝酸銀的作用下用過氧化物進行氧化脫羧反應，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-l，4-萘二酮(IV)，再經堿水解后，得到I ，其特征在于在氧化脫羧反應中采用溶劑為乙腈和氯甲烷的混合溶劑，所用的過氧化物為過硫酸鈉、過硫酸鉀、過碳酸鈉、過碳酸鉀中的一種。所述的混合溶劑，乙腈和氯甲烷混合的體積比為2 : 1 4 : 1 ;氯甲烷為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種；所述的過氧化物的濃度為10% 20%重量百分比。
更具體的制備方法如下將4-(4-氯苯基)-環己基-1_甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )、硝酸銀按
摩爾數比i : i : 0.6投入到乙腈和氯甲烷的混合溶劑(乙腈和氯甲烷混合的體積比為
2 : 1 4 : 1)中，于6(TC 8(TC滴加10% 20% (重量)的過氧化物溶液，滴加時間1 5小時，滴加畢保溫反應2 4小時，降至常溫，加入三氯甲烷攪拌5 15分鐘，靜置
分層，分去水相，有機相減壓濃縮，蒸去溶劑，殘余物加乙腈溶解，濾去不溶物，于ot:左右析
晶，過濾，濾餅烘干，得黃色粉狀固體，為(3S)-2-氯-3-[4-(4-氯苯基)環己基]-l，4-萘二酮(IV)，將(IV)加入到醇類溶劑中回流30分鐘，加入10% (重量)氫氧化鉀溶液，回 流反應6 8小時，降溫至4(TC以下，用鹽酸調ra值至3 4，有黃色析出物，過濾，濾餅用 水洗至中性，加乙腈加熱溶解，濾去不溶物，濾液于ot:左右析晶，過濾，濾餅烘干，得黃色粉 狀或層狀固體，即為產物(3S)-2-羥基-3-[4-(4-氯苯基)環己基]-l，4-萘二酮(阿托伐 醌)。 本發明研究了不同氧化劑和溶劑對產物收率的影響，取原料4-(4_氯苯基)環己 基-l-甲酸(4.95g，0.02mol)、2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mo1)及硝酸銀(2. lg，0.012mo1) 按照上述制備方法，對所用的溶劑、氧化劑進行了對比實驗，對比實驗結果見下表1。
表1 :不同氧化劑和溶劑對產物收率的影響
氧化劑溶劑(A)溶劑(B)產物(IV)產物(I)產物I收率
過硫酸銨乙腈..2.1名1.45g19%
過硫酸銨乙腈二氯甲烷2.2g1.52g20.20%
過硫酸銨乙腈三氯甲垸2.4g1.56g20.30%
過硫酸鉀乙腈2.6g1.71g22.30%
過硫酸鉀乙腈二氯甲烷"g152g33%
過硫酸鉀乙腈三氯甲烷4.2g2.71g35.70%
過硫酸鈉乙腈2.5gl:69g22.10%
過硫酸鈉乙腈. 二氯甲烷3.4'g'2.27g29.70%
過硫酸鈉乙腈三氯甲烷3.8g2.33g30.50%
過碳酸鉀乙腈2.8g1.82g23.80%
過碳酸鉀乙腈;氯甲垸4.3g2.65g35.30%
0019] 過碳酸鉀乙腈三氯甲烷4.5g2.57g34.00%
過碳酸鈉乙腈2.7g1.70g22,20%
過碳酸鈉乙腈二氯甲烷3.7g2.31g30.20%
過碳酸鈉乙腈蘭氯甲烷4.0g2.35g30.70%
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由上表可見，采用本發明的工藝，產品收率由不到20%提高到30% 36%。對于選用不同的氧化劑，對產物的收率有明顯的影響，鉀和鈉的過氧化物比銨的過氧化物高，這可能是鉀和鈉的過氧化物的水溶液呈中性或弱堿性，銨的過氧化物水溶液呈酸性，在體系中隨著脫羧反應的進行，酸度增大，副反應會增多，而鉀和鈉的過氧化物有利于維持體系的酸度平衡的原因。采用混合溶劑對產率的提高也十分明顯，這是因為兩種溶劑的共同作用增大了各反應物的溶解性，使反應更多的在均相而不是在固液相之間進行。考慮到沸點更接近的原因，我們首選乙腈和三氯甲烷的混合溶劑。 本發明的有益效果采用乙腈和氯甲烷的混合溶劑，使原料在體系中充分溶解，以提高反應的轉化率；采用過硫酸鈉、過硫酸鉀、過碳酸鈉、過碳酸鉀等更溫和的氧化劑，用低濃度、慢加入的方式，減少雜質的產生。改進后的制備方法使原料在體系中的溶解情況有了大大的改善，轉化率提高，產率增加，雜質減少，產品質量明顯提高，更適合于工業化生產。
除非另有說明，本發明中所采用的百分數均為重量百分數。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，以下實施例是對本發明的解釋而本發明并不局限于以下實施例。本發明對其加入量進行限定，只是便于本發明的實施，并不說明在本發明所限定的范圍外不能實施。
實施例1 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶劑中，于6(TC滴加過硫酸鈉(12. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至8(TC保溫反應3小時，降至常溫，加入三氯甲烷50ml攪拌10分鐘，靜置分層，分去水相，有機相減壓濃縮，蒸去溶劑，殘余物加80ml乙腈回流溶解，趁熱過濾，于Ot:左右析晶，過濾，濾餅烘干，得黃色粉狀固體4g，為(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-l，4-萘二酮，再將其加入到60ml甲醇中回流30分鐘，加入10% (重量)氫氧化鉀溶液15ml，回流反應4小時，降溫至4(TC以下，用鹽酸調ra值至3-4，有黃色析出物，過濾，濾餅用水洗至中性，加80ml乙腈回流30分鐘，趁熱過濾，濾液于Ot:左右析晶，過濾，濾餅烘干，得2. 3g黃色粉狀或層狀固體，即為產物(3S)-2-羥基-3-[4-(4-氯苯基)環己基]-l，4-萘二酮(I ，阿托伐醌)，收率30. 4%，純度(HPLC) :98.8%。
實施例2 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶劑中，于6(TC滴加過硫酸鉀(14g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至8(TC保溫反應3小時，其余操作同實施例1，得2. 5g阿托伐醌，收率33. 1%，純度(HPLC):99. 1%。 實施例3 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶劑中，于6(TC滴加過碳酸鈉(16. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至8(TC保溫反應3小時，其余操作同實施例l，得1. 9g阿托伐醌，收率24. 8%，純度(HPLC): 98. 2%。 實施例4 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶劑中， 于6(TC滴加過碳酸鉀(11. 2g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至 8(TC保溫反應3小時，其余操作同實施例l，得2. 65g阿托伐醌，收率34. 6%，純度(HPLC): 98. 5%。 實施例5 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶劑中， 于6(TC滴加過硫酸鈉(12. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至 8(TC保溫反應3小時，其余操作同實施例l，得2. 36g阿托伐醌，收率30. 8%，純度(HPLC):
98. 5%。 實施例6 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶劑 中，于6(TC滴加過硫酸鉀(14g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫 至8(TC保溫反應3小時，其余操作同實施例l，得2. 6g阿托伐醌，收率34%，純度(HPLC):
99. 0%。 實施例7 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶劑中， 于6(TC滴加過碳酸鈉(16. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至 8(TC保溫反應3小時，余下操作同實施例l，得2. 3g阿托伐醌，收率30. 1%，純度(HPLC):
98. 6%。 實施例8 將4-(4-氯苯基)環己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸銀(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶劑中， 于6(TC滴加過碳酸鉀(11. 2g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加時間4. 5小時，滴加畢升溫至 8(TC保溫反應3小時，余下操作同實施例l，得2. 65g阿托伐醌，收率34. 6%，純度(HPLC):
99. 3%。
權利要求
一種制備阿托伐醌(I)的方法，是以4-(4-氯苯基)-環己基-1-甲酸和2-氯-1，4-萘醌為原料，在催化劑硝酸銀的作用下用過氧化物進行氧化脫羧反應，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-1，4-萘二酮，再經堿水解后，得到I，其特征在于在氧化脫羧反應中采用溶劑為乙腈和氯甲烷的混合溶劑，所用的過氧化物為過硫酸鈉、過硫酸鉀、過碳酸鈉、過碳酸鉀中的一種。F2009100604744C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶劑，乙腈和氯甲烷混合的體 積比為2 : 1 4 : 1。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的混合溶劑中，氯甲烷為二氯甲 烷、三氯甲烷中的一種。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的過氧化物的濃度為10% 20%重 量百分比。
全文摘要
本發明公開了一種制備阿托伐醌的方法，是以4-(4-氯苯基)-環己基-1-甲酸和2-氯-1，4-萘醌為原料，在催化劑硝酸銀的作用下用過氧化物進行氧化脫羧反應，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)環己基)-1，4-萘二酮，再經堿水解后得到，其特征在于在氧化脫羧反應中采用溶劑為乙腈和氯甲烷的混合溶劑，所用的過氧化物為過硫酸鈉、過硫酸鉀、過碳酸鈉、過碳酸鉀中的一種。改進后的制備方法使原料在體系中的溶解情況有了大大的改善，轉化率提高，產率增加，雜質減少，產品質量明顯提高，更適合于工業化生產。
文檔編號C07C46/00GK101774901SQ20091006047
公開日2010年7月14日 申請日期2009年1月9日 優先權日2009年1月9日
發明者周秋名, 桂厚瑛, 胡新明 申請人:武漢泰祥通生物技術有限公司