專利名稱：一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法。
背景技術：
最早于20世紀70年代，螺環類化合物被發現具有生物活性。經過30多年的研究 開發，多種螺環類衍生物已被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生 成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。苯并雙酰 胺螺環結構1中由于同時包含氫鍵受體和給體(R2 = H)。氫鍵受體和給體的同時存在能夠 增加底物與靶點的作用機會，因而可能提高底物與蛋白靶點的結合度，達到增加底物活性 的作用，已被廣泛證明具有各種各樣的生理活性，最近受到很多關注。 Merck & Co. Inc. (W02008/112159A2), Pfizer Inc. (US4283409A1)報道了含有 2核心結構的化合物具有良好的降血糖作用，從而可用于治療與血糖相關的疾病，如糖尿
病，神經疾病，視網膜病等。 以下為部分專利或文獻中已公開的，與本發明技術密切相關的幾個化合物的示 例 關于苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成，文獻報道的主要方法包括文獻(J.Org. Chem. 2006，71，5303)報道由 1_ 四氫萘酮合成 2[n = 2，隊=R2 = H]，如式1所示式1 方法(i)氰化鉀，碳酸銨，乙醇，水化合物2的類似物經常作為苯并雙酰胺螺環類化合物的中間體，通過烷基衍生化 可制備得到1位或3位取代的苯并雙酰胺類螺環類化合物。文獻中報道的多數為1位N上 取代的化合物，例如，由(Farmaco, 1998，169)報道化合物3[n = 2，隊=H，R2 = (CH2)4C1] 的合成，如式2所示式2 方法⑴碘化鉀，1-溴-4-氯丁烷，丙酮而(J. Org. Chem. 2006,71,5303)報道，在對1_氫_3_氫雙酰胺螺環化合物進行烷 基衍生化的過程中發現，烷基化過程中選擇性較差，1位NH活性較高，烷基化多數情況下得 到1，3位雙取代化合物和1位取代化合物的混合物，不能直接得到3位取代的雙酰胺螺環 化合物，如式3所示式3 方法芐溴，碳酸鉀，碘化鉀，甲苯，18-冠醚-6，回流文獻報道合成3位取代的苯并雙酰胺螺環化合物的方法主要是對1-氫-3-氫苯 并雙酰胺螺環化合物進行烷基衍生化的過程中，先保護1位N，然后對3位N進行烷基衍 生化，最后再通過1位N脫保護得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環類化合物的方法。以 (W02007/61676 ；W02007/61695)報道為例說明，其中 n = 1，隊=Bn, R2 = H，如式 4 所示式 4 方法(i)4_甲氧基芐醇，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氫呋喃；(ii)芐溴，鈉 fi，N，N-二甲基甲酰胺；(iii)硝酸鈰胺(IV)，乙腈，水；綜上所述，文獻報道合成3位取代的苯并雙酰胺螺環化合物的方法，即對1-氫-3-氫苯并雙酰胺螺環化合物進行烷基衍生化的過程中，先保護1位N，然后對3位N 進行烷基衍生化，最后再通過1位N脫保護得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環類化合物。 此方法較為繁瑣，且存在選擇性的問題，不具備大規模制備3位取代的苯并雙酰胺螺環化 合物的可行性。
發明內容
本發明的目的是提供一種高效、具備大規模制備苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合 成方法，需要解決的技術問題是以往合成此類化合物需要先保護1位N，然后對3位N進行 烷基衍生化，最后再通過1位N脫保護得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環類化合物。原 方法反應步驟多，效率低，不利于大規模合成。
示
本發明技術方案中擬合成的苯并雙酰胺螺環類藥物模板，其化學結構式如下所 化合物I化合物II其中，n = 1或2諷為3位N上的取代基，R2為1位N上的取代基，包括脂肪族、芳 香族和雜環類，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，苯基，芐基，a位呋喃甲基等；此處隊 與&可以相同也可以不同。本發明實施例中涉及了一些以上化合物I、II所示的苯并雙酰胺螺環類藥物模 板，包括但不局限于8，9等。
下
本發明將對上述的藥物模板的合成方法進行改進。本發明的合成工藝具體概括如 上述工藝中，氰基化反應(A到C)步有兩種方法第一種，將1-茚酮(n = 1)類或 1-四氫萘酮(n = 2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，反應得到1位胺取代的2，3- 二氫-1H-茚-1-腈(n = 1)類或1，2，3，4-四氫-萘-1-腈(n = 2)類化 合物C ；第二種方法為無溶劑法，將1-茚酮(n = 1)類或1-四氫萘酮(n = 2)類化合物A 與伯胺B (非鹽酸鹽)混合，直接加熱到90 120°C，待反應1 5分鐘，滴加三甲基硅腈， 再升溫至90 120°C反應1 5分鐘，后處理得到1位胺取代的2，3- 二氫-1H-茚-1-腈 (n = 1)類或1，2，3，4-四氫-萘-1-腈(n = 2)類化合物C ；關環反應(C到D)中，C溶于二氯甲烷，滴加異氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反 應液旋干溶劑后加入鹽酸進行關環得到苯并雙酰胺螺環類化合物，即3位上取代的2'， 3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1'-茚]-2，5-二酮(n= 1)類或3' ,4' -二氫H-螺[咪 唑啉-4，1 ‘-萘]_2，5- 二酮(n = 2)類化合物D ；烷基化反應(D到E)，可以通過烷基衍生化得到1，3位取代的2'，3' - 二氫螺 [咪唑啉_4，2'-茚]-2，5-二酮(n = 1)類或3'，4' -二氫_2' H-螺[咪唑啉-4， 2'-萘]_2，5-二酮(n = 2)類化合物E。在上述反應過程中，采用的氰化試劑為氰化鈉或三甲基硅腈。使用氰化鈉作為氰 化試劑時，其用量為A的1 2倍當量，優選為1. 2倍當量，反應溫度為室溫，反應時間過夜； 使用三甲基硅腈作為氰化試劑時，其用量為A的1 2倍當量，優選為1. 2倍當量，溫度為 90 120°C，優選為100°C ；在關環反應過程中，滴加異氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，異氰 酸酯磺酰氯用量為c的1 4倍當量，優選為2 3倍當量，鹽酸的濃度為lmol/L，反應溫 度回流，反應時間1 3小時。本發明的有益效果是本發明涉及一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法的 改進，提供一種反應步驟少、條件溫和，直接制備3位取代的2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉-4， 1'-茚]-2，5-二酮(n = 1)類或 3'，4' -二氫-2' H-螺[咪唑啉 _4，1'-萘]_2， 5_ 二酮(n = 2)類化合物，是一種具有制備價值的合成方法。這類藥物模板可以結合“組 合化學”技術平臺，在短時間內合成出大量針對已知苯并雙酰胺螺環類藥物模板結構改性 的化合物庫，進一步篩選可以有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。本發明所述工 藝中，反應步驟少，僅為2 3步反應；條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，工藝簡單，易 于合成大量此類衍生物。
具體實施例方式以下實例有助于了解本發明內容，本發明包括但不局限于下列有關內容實施例1 1. 2-(丙胺)-2，3- 二氫-2H-茚 腈的合成將1-茚酮(10g，0. 076mol)和丙胺鹽酸鹽(8g，0. 084mol)溶于水(120mL)中，室溫 攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(4. lg，0. 084mol)，繼續室溫攪拌15個小時。反應體系用二 氯甲烷(200mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得到1_(丙胺)_2， 3-二氫-2H-茚-1-腈粗產品10g，MS(m/z) :201(M+1)；無需純化，直接應用于下一步。2.3-丙基_1' ,3' - 二氫螺[咪唑啉-4，2'-茚]_2，5_ 二酮的合成將1步中得到的1-(丙胺)_2，3- 二氫-2H-茚腈粗產品4g (純度50 %， 0. Olmol)溶于200mL二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(2. 8g，0. 02mol)的二氯甲烷 溶液(50mL)，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(250mL)后，加入lmol/L的鹽 酸150mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(250mL)萃取反應體系，經硫酸鈉 干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到目標產品3-丙基-2' ,3' - 二氫螺[咪 唑啉 _4，1'-茚]-2，5-二酮(1.6g，65% )。i-WR(400MHz，CDC13) 8 0. 72(t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 34-1. 44(m，2H)，2. 99(t, J =
6.4Hz，2H)，3. 13(d,J= 16. 8Hz，2H)，3. 63(d,J= 16. 8Hz，2H)，7. 21-7. 26 (m, 4H) ；MS (m/z) 245(M+l)。3. 1-芐基-3-丙基-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮的合成將2步得到的3-丙基-2'，3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮(lg， 0. 004mol)和芐溴(0. 84g，0. 005mol)溶于 100mL 乙腈中，再加入碳酸鉀(1. lg，0. Ollmol)， 反應體系升溫至70°C，時間14個小時。去除溶劑得粗產品，柱分離得到目標產品1-芐 基-3-丙基-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉-4，1'-茚]-2，5-二酮(1. lg，82% )。i-WR(400MHz，CDC13) 8 0. 67(t, J = 7. 6Hz，3H)，1. 32-1. 38 (m，2H)，2. 97(t, J =
7.6Hz，2H)，3. 02 (d, J = 16. 8Hz，2H)，3. 56 (d, J = 16. 8Hz，2H)，4. 67(s，2H)，7. 21-7. 38 (m, 9H) ；MS (m/z) :335(M+1)。實施例2 1. 2-(環丙胺)-2，3- 二氫-2H-茚腈的合成將1-茚酮(10g，0. 076mol)和環丙胺鹽酸鹽(7. 8g，0. 084mol)溶于水(120mL) 中，室溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(4. lg，0.084mol)，繼續室溫攪拌15個小時。反應 體系用二氯甲烷(200mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得1_(環 丙胺)-2，3_ 二氫-2H-茚-1-腈粗產品llg，MS(m/z) :199(M+1)；無需純化，直接應用于下一步。2.3-環丙基-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮的合成將1步中得到的1_(環丙胺)_2，3_ 二氫-2H-茚腈粗產品3. 5g(純度45%, 0. 008mol)溶于150mL 二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(3. 4g，0. 024mol)的二氯 甲烷(50mL)溶液，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(200mL)后，加入lmol/ L的鹽酸120mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(200mL)萃取反應體系，經硫 酸鈉干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到目標產品3-環丙基-2' ,3' -二氫 螺[咪唑啉 _4，1'-茚]-2，5-二酮(lg，52% )。'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 0. 38-0. 43(m,2H) ,0. 71-0. 75 (m, 2H), 2. 11-2. 16 (m, 1H) ,3. 21 (d, J = 16. 8Hz，2H)，3. 61 (d，J = 16. 8Hz，2H)，7. 22-7. 26 (m，4H) ；MS(m/z) 243(M+l)。實施例3 1. 1-(芐胺)-2，3- 二氫-1H-茚-1-腈的合成將1-茚酮(3g，0. 023mol)和芐胺鹽酸鹽(3. 6g，0. 025mol)溶于水(60mL)中，室 溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(1. 35g，0. 025mol)，繼續室溫攪拌15個小時。反應體系用 二氯甲烷(120mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得1_(芐胺)_2， 3-二氫-1H-茚-1-腈粗產品5g，MS(m/z) 249 (M+1)；無需純化，直接應用于下一步。2. 3-芐基-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮的合成將1步中得到的1_(芐胺)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-腈粗產品3g(純度55%， 0. 007mol)溶于150mL 二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(1. 87g，0. 013mol)的二氯 甲烷(50mL)溶液，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(200mL)后，加入lmol/ L的鹽酸120mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(200mL)萃取反應體系，經硫 酸鈉干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到目標產品3-芐基-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉-4，1'-茚]-2，5-二酮(1.6g,78% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 2. 97 (d, J = 16. 8Hz,2H) ,3. 58 (d, J = 16. 8Hz,2H), 4. 31(s,2H),6. 86 (d, J = 7. 6Hz,2H) ,7. 05-7. 35 (m, 7H) ；MS (m/z) :293(M+1)。實施例4
1) CIS02NC0, DCMj 2) HCI(1M)1. 1-(4-氯苯胺)-2，3- 二氫-1H-茚腈的合成將1-茚酮(4g，0. 03mol)和對氯苯胺(3. 86g，0. 03mol)混合，直接加熱到95V, 反應4分鐘；然后向反應體系加入三甲基硅腈(3. 6g，0. 036mol)，維持溫度95°C，反應4分 鐘。往反應體系加入150mL 二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，去除溶劑得 1-(4-氯苯胺)-2，3- 二氫-1H-茚-1-腈粗產品6g，MS (m/z) 269 (M+1)；無需純化，直接應
用于下一步。2. 3-(4-氯苯基)-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮的合成將1步中得到的1-(4-氯苯胺)-2，3- 二氫-1H-茚-1-腈粗產品3. 23g (純度60 %， 0. 007mol)溶于150mL 二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(1. 87g, 0. 013mol)的二氯 甲烷(50mL)溶液，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(200mL)后，加入lmol/ L的鹽酸120mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(200mL)萃取反應體系，經硫 酸鈉干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到1. 3g目標產品3-(4_氯苯基)-2'， 3' - 二氫螺[咪唑啉-4，1'-茚]-2，5-二酮(1.3g，60% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 3. 35 (d, J = 16. 0Hz,2H) ,3. 69 (d, J = 16. 0Hz,2H), 7.08-7. 18(m，8H) ；MS (m/z) :311(M_1)。實施例5
1)CIS02NCQ, DCM) 2) HCI(1M)1. l-(呋喃-2-甲胺)-2，3-二氫-1H-茚-1-腈的合成將1-茚酮(2g，0. 015mol)和呋喃_2_甲胺(1. 47g，0. 015mol)混合，直接加熱到 110°C，反應3分鐘；然后向反應體系加入三甲基硅腈(3g，0. 03mol)，維持溫度110°C，反應 3分鐘。往反應體系加入100mL 二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，去除溶劑得 1_(呋喃-2-甲胺)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-腈粗產品 3.4g，MS(m/z) :239(M+1)；無需純化，
直接應用于下一步。2. 3-(呋喃-2-甲基)-2' ,3' _ 二氫螺[咪唑啉_4，1 ‘-茚]_2，5_ 二酮的合成
將1步中得到的1_(呋喃-2-甲胺)_2，3_ 二氫-1H-茚腈粗產品3. 4g(純 度60%，0. 008mol)溶于150mL 二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(2. 2g,0.015mol) 的二氯甲烷(50mL)溶液，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(200mL)后，加 入lmol/L的鹽酸100mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(150mL)萃取反應 體系，經硫酸鈉干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到目標產品3-(呋喃-2-甲 基)-2' ,3' - 二氫螺[咪唑啉-4，1'-茚]-2，5-二酮(0.9g，40% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 2. 61 (t, J = 16. 8Hz,2H) ,3. 23 (t, J = 16. 8Hz,2H), 4. 23(s，2H)，5. 63(d，J = 3.2Hz，lH)，6. 15(t，J = 2. 0Hz, 1H), 7. 10-7. 30 (m，5H) ；MS (m/z) 283(M+l)。實施例6
1. 1-(乙胺)-1，2，3，4-四氫-萘-1-腈的合成將1-四氫萘酮(0. 6g,0. 004mol)和乙胺(0. 45g,0.01mol)混合，直接加熱到 100°c，反應2分鐘；然后向反應體系加入三甲基硅腈(1.63g，0.016mol)，維持溫度100 反應2分鐘。往反應體系加入50mL 二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，去除溶 劑得1-(乙胺)-1，2，3，4-四氫-萘-1-腈粗產品0. 85g，MS (m/z) 201 (M+l)；無需純化，直
接應用于下一步。2.3-乙基-3' ,4' -二氫 H-螺[咪唑啉 _4，1'-萘]_2，5_ 二酮的合成將第1步中得到的1_(乙胺)-1，2，3，4_四氫-萘-1-腈粗產品0.85g(純度 53%,0. 0017mol)溶于40mL 二氯甲烷中，室溫下滴加異氰酸酯磺酰氯(0. 55g,0. 004mol) 的二氯甲烷(25mL)溶液，反應液在室溫下再攪拌2個小時；減壓去除溶劑(65mL)后，加入 lmol/L的鹽酸50mL，加熱到回流并反應2個小時；冷卻后二氯甲烷(70mL)萃取反應體系， 經硫酸鈉干燥后，過濾及去除溶劑得到粗產品；柱分離得到目標產品3-乙基-3' ,4' -二 氫-2' H-螺[咪唑啉 _4，1'-萘]-2，5-二酮(0. 37g，60% )。i-WR (400MHz，CDC13) 8 1. 10(t, J = 8. 2Hz，3H)，1. 88-1. 99 (m，4H)，2. 23 (dd， J = 7. 3,7. Hz, 1H) ,2. 60(tet, J = 8. 22H)，3. 00-3. 08 (m，2H)，6. 93 (m，2H)，7. 05 (d，J = 7. 5Hz, 1H), 7. 42 (s, J = 8. 0Hz, 1H) ；MS (m/z) : 245 (M+l)。3. 3-乙基-1-芐基-3' ,4' -二氫-2 ' H_ 螺[咪唑啉 _4，1'-萘]_2，5_ 二 酮的合成將第2步得到的3-乙基-3'，4' -二氫-2' H-螺[咪唑啉_4，1'-萘]_2， 5_ 二酮(0. lg，0. 4mmol)和芐溴(85mg，0. 5mmol)溶于100mL乙腈中，再加入碳酸鉀(138mg，lmmol)，反應體系升溫至70°C，時間14個小時。去除溶劑得粗產品，柱分離得到目標產品 3-乙基-1-芐基-3' ,4' -二氫-2' H-螺[咪唑啉-4，1'-萘]-2，5-二酮(107mg， 80% )。 t-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 10 (t, J = 8. 2Hz，3H)，1. 88-1. 99 (m，4H)，2. 60 (t， J = 8. 2Hz，2H)，3. 00-3. 08(m，2H)，4. 55(s，2H)，6. 93(m，2H)，7. 05(d，J = 7.5Hz，lH)， 7. 24-7. 28 (m, 5H)，7. 42 (d, J = 8. 0Hz, 1H) ；MS (m/z) 335 (M+l)。
權利要求
一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于，合成步驟如下第一步反應將1-茚酮(n＝1)類或1-四氫萘酮(n＝2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，氰基化并氨基化得到化合物C；第二步反應是將化合物C溶于二氯甲烷，滴加異氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反應液旋干溶劑后加入鹽酸進行關環得到苯并雙酰胺螺環類化合物D；第三步反應是將化合物D通過烷基衍生化得到1，3位N雙取代的苯并雙酰胺螺環類化合物E，反應式如下其中，n＝1或2；R1為3位N上的取代基，R2為1位N上的取代基，R1與R2選自脂肪族、芳香族或雜環類中的一種基團，R1與R2相同或不同。F2009100570860C0000011.tif
2.一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于，合成步驟如下第一步 反應將1-茚酮(η = 1)類或1-四氫萘酮(η = 2)類化合物A與非鹽酸鹽的伯胺B混合，直 接加熱反應，滴加三甲基硅腈后再加熱反應，后處理得到化合物C ；第二步反應是將化合物 C溶于二氯甲烷，滴加異氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反應液旋干溶劑后加入鹽酸進行關 環得到苯并雙酰胺螺環類化合物D ；第三步反應是將化合物D通過烷基衍生化得到1，3位N 雙取代的苯并雙酰胺螺環類化合物Ε，反應式如下 其中，η = 1或2出1為3位N上的取代基，R2為1位N上的取代基，R1與R2選自脂肪 族、芳香族或雜環類中的一種基團，R1與R2相同或不同。
3.根據權利要求1或2所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在 于，R1與R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、苯基、芐基或α位呋喃甲基中的一種。
4.根據權利要求1所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于， 氰化鈉其用量為化合物A的1 2倍當量，反應溫度室溫，反應時間過夜。
5.根據權利要求4所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于， 氰化鈉其用量為化合物A的1. 2倍當量。
6.根據權利要求2所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于， 三甲基硅腈用量為化合物A的1 2倍當量，反應溫度90 120°C。
7.根據權利要求6所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于， 三甲基硅腈用量為化合物A的1. 2倍當量，反應溫度100°C。
8.根據權利要求1或2所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在 于，在第二步反應過程中，異氰酸酯磺酰氯用量是化合物C的1 4倍當量；鹽酸使用lmol/L的鹽酸。
9.根據權利要求8所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于， 異氰酸酯磺酰氯用量是化合物C的2 3倍當量。
10.根據權利要求1或2所述的一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法，其特征在 于，在第三步反應過程中，使用碳酸鉀或鈉氫作為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應溫度為室溫 到100°c，反應時間1小時到過夜。
全文摘要
本發明涉及一種苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法。該工藝方法是將1-茚酮(n＝1)類或1-四氫萘酮(n＝2)類化合物A，首先通過一鍋煮的方式氰基化并氨基化，然后利用異氰酸酯磺酰氯和鹽酸直接關環，得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環類藥物模板(目標化合物Ⅰ)；然后，通過1位N上的烷基化反應可以很容易地得到1，3位N上雙取代的苯并雙酰胺螺環類藥物模板(目標化合物Ⅱ)，結構式如下化合物Ⅰ 化合物Ⅱ本發明是一種具備大規模制備苯并雙酰胺螺環類藥物模板的合成方法。
文檔編號C07D405/06GK101863838SQ20091005708
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優先權日2009年4月16日
發明者史勇亮, 季麗, 柏祝, 賀學文, 賀海鷹, 陳曙輝, 雷建光 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司