專利名稱：3,3-二甲基環丙烷-1,2-二甲酸酐的合成方法
技術領域：
本發明涉及3，3- 二甲基環丙烷-1，2- 二甲酸酐，具體的說是涉及一種3，3- 二甲 基環丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新藥的重要中 間體。
背景技術：
抗丙肝新藥的研究一直是國內外重要的研究課題，目前化合物(I )已經進入 臨床研究，為治療丙肝帶來了新的希望。3，3_ 二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐是合成化合 物(I )的重要中間體。目前國內外報導的合成3，3_ 二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐的主 要方法有以下幾種(1)專利CN1805931A中介紹了以第一菊酸乙酯為原料，在丙酮中用高 錳酸鉀進行氧化，經亞硫酸鈉，濃硫酸處理再在堿性條件下水解得到3，3-二甲基環丙烷 1，2_ 二甲酸，然后在醋酐中進行環合得到3，3_ 二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐。(2)專利 CN10102680A公開了 3，3- 二甲基環丙烷_1，2- 二甲酸酐合成的改進方法，主要是由焦亞硫 酸鈉代替了亞硫酸鈉，減少了酸的用量，在關環過程中加入了醋酸鈉，降低了反應溫度，對 工業化生產做出了一定的貢獻。但是這些方法都是以第一菊酸酯為原料，反應生成雜質很 多，氧化反應不完全，易停留在氧化的中間階段，不易進行分離純化，丙酮不能回收利用，并 且這些方法都是將原料先溶解在丙酮中，分批加入高錳酸鉀，在這個過程中，反應放熱非常 劇烈，放出大量氧氣，偶爾發生燃燒現象，極易發生爆炸，遠遠不能滿足工業化安全生產的 要求。另外反應收率較低，成本高，這些都不利于工業化生產。 化合物(I )
發明內容
本發明的目的是提供一種工業化安全，收率高，成本低，易于操作的合成3，3- 二 甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐的方法。主要解決現有合成方法存在的收率低、反應生成雜質 多、反應不完全、提純困難和易爆炸等技術問題。為實現上述目的，本發明采用以下的技術方案一種3，3- 二甲基環丙烷-1，2- 二 甲酸酐的合成方法，包括以下步驟以二氯菊酸甲酯為原料，用高錳酸鉀氧化，經后處理生 成3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二甲酸，再在醋酐中關環生成3，3- 二甲基環丙烷-1，2- 二甲 酸酐。本發明在操作氧化反應時將二氯菊酸甲酯滴加到高錳酸鉀的混懸液中。
本發明在氧化反應中的溶劑使用水或丙酮，或者水和和丙酮的混合溶劑，水和丙 酮的體積比為1 0 20。優選的水和丙酮的體積比為1 9。本發明的氧化反應溫度在10-40°C。本發明的合成路線如下 本發明的有益效果是本發明采用二氯菊酸甲酯為原料，收率高，產品易于純化， 對溶劑的要求低。同時可以使用水，丙酮，以及水和丙酮的混合溶劑作為氧化反應的溶劑， 不易發生燃燒。同時本發明改變了物料的加料順序，將二氯菊酸甲酯反過來滴加到高錳酸 鉀混懸液中，可以通過控制滴加二氯菊酸甲酯的速度控制反應溫度，使得反應平穩的進行， 適合工業化大規模安全生產的需要。本發明的另一優點是溶劑可以回收利用，大大降低了 有機溶劑的使用量，既降低了成本，同時對環境的污染較小。綜上所述，本發明是提供了一 個適合工業化安全生產，收率高，成本低，具有商業競爭力的合成3，3_ 二甲基環丙烷-1， 2-二甲酸酐的方法。
具體實施例方式第一步3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸的制備實施例1 在50L的反應釜中，投入15L水和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，冷卻至10_15°C，緩慢滴 加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應4-6小時后原料 消失后，將反應液冷卻至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亞硫酸鈉，攪拌30分鐘， 保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，過濾，濾液用甲基叔丁 基醚進行萃取(5LX 3)，合并有機層，濃縮至2. 5L。然后向濃縮液中滴加重量含量為30%的 氫氧化鈉水溶液6L，加完后在50°C反應2小時，冷卻至5-10°C，滴加濃鹽酸至PH為1_2，反 應液用乙酸乙酯萃取(5LX 3)，合并有機層，濃縮至7L，再加入7L甲苯，濃縮至7L，冷卻至 2_5°C，過濾得到1. 12kg 3，3-二甲基環丙烷1，2-二甲酸，純度98. 5%，收率71.8%。所得 產品為順式和反式異構體的混合物。i-NMR(400MHz，⑶30D)順式異構體Sl.26(s，3H)， 1.40(s，3H)，1.93(s，2H)；反式異構體 S 1. 32 (s，6H)，2. 19 (s，2H)，與文獻一致。實施例2:在50L的反應釜中，投入7. 5L水，7. 5L丙酮和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，冷卻至 10-15°C，緩慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應 4-6小時后原料消失后，將反應液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亞硫酸鈉， 攪拌30分鐘，保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置 后分層，水層再用甲基叔丁基醚萃取(2.5LX2)合并有機層，濃縮至2. 5L。然后向濃縮液 中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉水溶液6L，加完后在50°C反應2小時，冷卻至5-10°C， 滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有機層，濃縮至7L，再加入 7L甲苯，濃縮至7L，冷卻至2-5°C，過濾得到1.20kg 3，3_ 二甲基環丙烷1，2_ 二甲酸，純度98. 6%，收率 76. 9%。實施例3:在50L的反應釜中，投入1. 5L水，13. 5L丙酮和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，冷卻至 10-15°C，緩慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應 4-6小時后原料消失后，將反應液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亞硫酸鈉， 攪拌30分鐘，保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置， 分出有機層，濃縮至2. 5L。然后向濃縮液中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉水溶液6L， 加完后在50°C反應2小時，冷卻至5-10°C，滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃 取(5LX3)，合并有機層，濃縮至7L，再加入7L甲苯，濃縮至7L，冷卻至2-5°C，過濾得到 1.35kg 3，3_ 二甲基環丙烷1，2_ 二甲酸，純度98.7%，收率86.5%。實施例4 在50L的反應釜中，投入0. 7L水，14L丙酮和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，并冷卻至 10-15°C，緩慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應 4-6小時后原料消失后，將反應液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亞硫酸鈉， 攪拌30分鐘，保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置， 分出有機層，濃縮至2. 5L。然后向濃縮液中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉水溶液6L， 加完后在50°C反應2小時，冷卻至5-10°C，滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃 取(5LX 3)，合并有機層，濃縮至7L，再加入7L甲苯，濃縮至7L，冷卻至2-5°C，過濾得到 1.22kg 3，3_ 二甲基環丙烷1，2_ 二甲酸，純度98.5%，收率78.2%。實施例5 在50L的反應釜中，投入15L丙酮和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，冷卻至10_15°C，緩 慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反應氣相色譜監測原料，反應4-6小時后原 料消失后，將反應液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 5kg的亞硫酸鈉，攪拌30分鐘， 保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置，分出有機層，濃 縮至2. 5L。然后向濃縮液中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉溶液6L，加完后在50°C反應 2小時，冷卻至5-10°C，滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有機 層，濃縮至7L，再加入7L甲苯，濃縮至7L，冷卻至2-5°C，過濾得到1. 12kg3，3-二甲基環丙 烷1，2-二甲酸，純度98. 4%，收率71.8%。實施例6 在50L的反應釜中，投入15L上述實施例中回收的丙酮(GC色譜分析的含水量為 10% )和5. 60kg高錳酸鉀，攪拌，冷卻至10-15°C，緩慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后 在25-40°C反應氣相色譜監測原料，反應4-6小時后原料消失后，將反應液冷至10°C，加入 22L的水，分批加入6. 5kg的亞硫酸鈉，攪拌30分鐘，保持溫度在35°C以下，滴加4. 5L濃硫 酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置，分出有機層，濃縮至2. 5L。然后向濃縮液中滴加重量 含量為30%的氫氧化鈉溶液6L，加完后在50°C反應2小時，冷卻至5-10°C，滴加濃鹽酸至 PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有機層，濃縮至7L，再加入7L甲苯，濃縮 至7L，冷卻至2-5°C，過濾得到1. 24kg 3，3- 二甲基環丙烷1，2- 二甲酸，純度98. 4%，收率 79. 5%。對照例1
在5L的反應釜中，投入1. 5L丙酮和560g高錳酸鉀，劇烈攪拌，并冷卻至10_15°C， 緩慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反應，氣相色譜監測原料，待原料反應完 后，冷卻至10°C，加入2. 2L的水，分批加入650g的亞硫酸鈉，攪拌30分鐘，保持溫度在35°C 以下，滴加450ml濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置，分出有機層，濃縮至250ml。然 后向濃縮液中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉溶液600L，加完后在50°C反應2小時，冷卻 至5-10°C，滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃取(500ml X 3)，合并有機層，濃縮 至700ml，再加入700ml甲苯，濃縮至700ml，冷卻至2_5°C，過濾得到118g 3，3_ 二甲基環 丙烷1，2- 二甲酸，純度93. 0%，收率75. 6% . LC-MS進一步分析得一 [M+1]為203. 12的雜 質，即化合物(II ):含量為5.0%。 化合物(II)對照例2 在5L的反應釜中，投入1. 35L丙酮，150ml水和560g高錳酸鉀，劇烈攪拌，并冷卻 至10-15°C，緩慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應 4-6小時后，仍有50%的原料，延長反應時間至24小時，氣相色譜監測原料為10%，冷卻至 10°C，加入2. 2L的水，分批加入650g的亞硫酸鈉，攪拌30分鐘，保持溫度在35°C以下，滴加 450ml濃硫酸，滴加完后繼續攪拌30分鐘，靜置，分出有機層，濃縮至250ml。然后向濃縮液 中滴加重量含量為30%的氫氧化鈉溶液600L，加完后在50°C反應2小時，冷卻至5_10°C， 滴加濃鹽酸至PH為1-2，反應液用乙酸乙酯萃取(500ml X 3)，合并有機層，濃縮至700ml， 再加入700ml甲苯，濃縮至700ml，冷卻至2-5°C，過濾得到95g 3，3-二甲基環丙烷1，2-二 甲酸，純度80.0%，收率60.9% .LC-MS進一步分析得一 [M+1]為203. 12的雜質，即化合物 (II )，含量為7% ； [M+1]為169. 12的雜質，即化合物(III)，含量為8%。 化合物(III)對照例3 在5L的反應釜中，投入750ml丙酮，750ml水和560g高錳酸鉀，劇烈攪拌，并冷卻 至10-15°C，緩慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反應，氣相色譜監測原料，反應 4-6小時后，仍有80%的原料，延長反應時間至24小時，氣相色譜監測原料為70%，繼續延 長反應，原料不再減少。第二步3，3- 二甲基環丙烷-1，2- 二甲酸酐的制備實施例1將1.02kg 3，3-二甲基環丙烷1，2-二甲酸投入5L反應瓶中，加入醋酸酐2. 4L，回 流反應4小時，減壓蒸去乙酸酐，收集108-145°C餾分(20mmHg)，得到粗品720g，在甲基叔丁基醚重結晶得到672g純品，純度99. 5%，收率75. 8%對照例1將1.02kg 3，3_ 二甲基環丙烷-1，2_ 二甲酸投入到5L的反應瓶中，加入1.36kg 乙酸酐和50g醋酐，回流反應半小時，常壓蒸餾出乙酸和乙酸酐，內溫升至180-190°C，停止 加熱，降溫至80-90°C，減壓蒸餾得到粗品680g，用甲基叔丁基醚重結晶得到645g純品，純 度 99. 0%，收率 67. 9%0
權利要求
一種3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，其特征在于包括以下步驟1)以二氯菊酸甲酯為原料，與高錳酸鉀在溶劑中進行氧化反應，經后處理得到3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸，2)3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸在醋酐中脫水關環生成3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于氧化反應的溶劑為水和丙酮中一種或 兩種。
3.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于氧化反應的加料順序是將二氯菊酸甲 酯滴加到高錳酸鉀混懸液中。
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，水和丙酮的體積比為1 O 20。
5.根據權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，氧化反應的反應溫度控制在 10-40 "C。
6.根據權利要求4所述的的合成方法，其特征在于，水和丙酮的體積比為1 9。
全文摘要
本發明涉及一種3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，主要解決現有合成方法存在的收率低、反應生成雜質多、反應不完全、提純困難和易爆炸等技術問題。為實現上述目的，本發明采用以下的技術方案一種3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，包括以下步驟以二氯菊酸甲酯為原料，用高錳酸鉀氧化，經后處理生成3，3-二甲基-1，2-環丙烷二甲酸，再在醋酐中關環生成3，3-二甲基環丙烷-1，2-二甲酸酐。所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新藥的重要中間體。
文檔編號C07D307/93GK101863866SQ20091005708
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優先權日2009年4月16日
發明者施雄偉, 朱樂榮, 王登富, 董艾能, 陳璞 申請人:上海聯友制藥技術有限公司;桑迪亞醫藥技術(上海)有限責任公司;嘉興桑迪亞聯友制藥有限公司