專利名稱：一種comt抑制劑5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基異黃酮的制備方法
技術領域：
本發明屬化學藥物的制備領域，特別是涉及一種COMT抑制劑5,6,7,3',4'-五甲氧基異 黃酮的制備方法。
背景技術：
多巴胺(DA)為公認的腦內神經遞質，其重要性表現在DA上行神經通路與調節人體的 軀體運動和精神活動的密切性關系，當這些DA神經系統功能失常時，即出現運動障礙帕 金森病和精神障礙的精神分裂癥或抑郁癥。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)是一種在人體 內廣泛存在的酶，它通過催化兒茶酚胺在3位羥基上甲基化而降解，是具有生物活性或者毒 性的兒茶酚胺的主要代謝酶。它與單胺氧化酶-B(MAO-B)共同作用，將DA代謝為高香草 酸(HVA)。
1982年Gandhi Dasan等報道從植物Dalbergia spinosa的根中分離得到5,6,7,3',4'-五甲氧基 異黃酮(1)及其類似物(Gandhi Dasan R, Nagamjan NS, Narayanan V, " a/. Dalspinin and Dalspinosin, two new isoflavones from Dalbergia spinosa roots, J C7ze附.，1982, 2IB:
385-386)。隨后Sethi等報道從植物Juniperus macropoda等的葉子中，分離得到5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮(1)及其類似物(SethiM.L,TanejaS. C，DharK.L,W"/. Threeisoflavone glycosides from Juniperus macropoda,尸/2少toc/zewk^y， 1983, 22: 289-292; Veitch NC, Sutton PSE, Kite GC， " a/. Six new isoflavones and a 5-deoxyflavonol glycoside from the leaves of Ateleiaherbert-smithii， 乂 iVa/. /Vod, 2003, 66: 210-216)。
Chimura等研究了異黃酮(1)及其結構類似物對于鏈球菌中的COMT的抑制作用， 發現該類異黃酮可能成為一類新型的優異的COMT抑制劑(Chimura H, SawaT, KumadaY, e/" a/. New isoflavones, inhibiting catechol-O-methyltransferase, produced by Streptomyces, ^油曙Woria, 1975, 28: 619-626)。但是，迄今有關5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮(1)的化學合 成方法尚未見報道。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種COMT抑制劑5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制 備方法，該制備方法所用的原料簡單易得，操作簡單，反應時間短，反應條件溫和，對環 境友好，產率高達76%，適合工業化生產。本發明的化學反應方程式如下:
本發明的一種COMT抑制劑5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，包括
(1) 將3,4-二甲氧基苯乙酸與草酰氯按摩爾比1: 1~1.5混合，加入2.0mol/L的 二氯甲烷溶液，于40 6(TC回流反應2 3h，冷卻至室溫，回收溶劑，得褐色油狀物 3，4-二甲氧基苯乙酰氯；
(2) 將3,4-二甲氧基苯乙酰氯與3,4,5-三甲氧基苯酚鈉按摩爾比1~1.5: 1混合，于 四氫呋喃中進行酯化反應，于60 7(TC回流反應2 3h，冷卻至室溫，依次經萃取，洗 滌、干燥，得白色針狀晶體3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯；
(3) 3，4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼 乙醚催化下， 于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40 60。C發生Fries重排反應，反應時間2~3h，冷卻 至室溫，依次經萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，得淺黃色針狀晶體羥基脫氧安息 香化合物l-(6'-羥基-2'，3'，4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃，4〃-二甲氧基苯基)乙酮；
(4) 將1-(6'-羥基-2'，3'，4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸 三氟化硼 乙醚存在下與DMF反應，過量DMF兼作溶劑，加熱至50。C，同時加入 甲烷磺酰氯促進Vilsmeier-Haack甲酰化反應及隨后的環合反應，回流2 3h后，依次經 萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，即得淺黃色晶體5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮。所述步驟(1)中的二氯甲垸溶液與3，4-二甲氧基苯乙酸的體積摩爾比為1 1.3mL: lmmol;
所述步驟(2)中的3，4,5-三甲氧基苯酚鈉是將60 % (質量百分數)氫化鈉的礦 物油加到3,4,5-三甲氧基苯酚的四氫呋喃溶液中，在氬氣保護下，混合攪拌30min; 其中，氫化鈉與3,4,5-三甲氧基苯酚的摩爾比為1.5 2.0: 1; 3,4,5-三甲氧基苯酚與 四氫呋喃的摩爾體積比為lmmol: 1.5 1.8mL;
所述步驟(2)中的四氫呋喃與3,4-二甲氧基苯乙酰氯的體積摩爾比為1.2 1.5mL: lmmol;
所述步驟(3)中的3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯與三氟化硼.乙醚的 摩爾比為1: 12~15; 二氯甲烷與3,4-二甲氧基苯乙酸3',4'，5'-三甲氧基苯酯的體積摩爾 比為lmL: 1.2 1.5mmol;
所述步驟(4)中的1-(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮與 三氟化硼.乙醚的摩爾比為1: 5 6; DMF與1-(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮的體積摩爾比為 lmL: 1.0 1.2mmol;甲烷磺酰氯與1-(6'-羥基 -2',3',4'_三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮的摩爾比為3.5 3.7: 1。 有益效果
本發明以3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4,5-三甲氧基苯酚為起始原料，通過酰氯化反應、 酯化反應、Fries重排、以及Vilsmeier-Haack反應等4步反應合成天然產物5,6,7,3',4'-五甲 氧基異黃酮，所用的原料簡單易得，操作簡單，反應時間短，反應條件溫和，對環境友好， 產率高達76%,適合工業化生產。
圖1為5，6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的分子結構式
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術 人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限
定的范圍。實施例1
(1) 3,4-二甲氧基苯乙酰氯2的合成
將草酰氯(5.8 mL， 11.6 mmol)在氬氣保護下滴加到3,4-二甲氧基苯乙酸(l.53 g， 7.8 mmol)的二氯甲烷(2.0 mol/L， 10mL)溶液中，滴加完畢加熱使反應混合物于 40 6(TC回流2h，冷卻至室溫。減壓下除去溶劑和過量的草酰氯，得產物3,4-二甲 氧基苯乙酰氯2，褐色油狀物1.67g，收率100%。產物直接用于下一步反應。
(2) 3，4-二甲氧基苯乙酸3',4'，5'-三甲氧基苯酯3的合成 將氫化鈉(分散于礦物油中，含量60%， 0.42 g， 10.5 mmol)加到3,4,5-三甲氧基
苯酚(1.20g， 6.5 mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在氬氣保護下將反應混合物攪拌 30min。向其中加入歩驟(1)制備的化合物2(1.67 g， 7.8 mmol)的四氫呋喃(IO mL) 溶液，加熱使反應混合物于60 7(TC回流2 h，冷卻至室溫。將反應混合物用飽和碳 酸鈉溶液(30mL)處理，然后用二氯甲垸(30mL x 3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽 水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑可以定量(基于3,4,5-三甲氧基苯酚)，得到產 物3,4-二甲氧基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯3，白色針狀結晶2.36 g; m.p. 126,8 。C。 'H NMR (CDC13， 300 MHz) S 3.79 (s， 2H， CH2)， 3.81 (s, 9H, OCH3), 3.90 (s， 3H, OCH3), 6.31 (s, 2H, 2'-及6'-H), 6.85-6.94 (m, 3H, 2-, 5-及6-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) S 40.7 (CH2), 55.8 (OCH3 x 2), 56.0 (OCH3 x 2), 60.8 (OCH3), 98.9 (2'—及6'—C), 111.2 (5-C), 112.4 (2—C), 121.5 (6—C), 125.6 (1—C), 135.7 (4'—C), 146.7， 148.3, 153.4 (3'—及5'_C)， 170.3 (C=0); Mass spectrum (EI, 70 eV) m/z 363 (M+ + 1)， 335, 303, 289, 261， 215, 185, 153， 151;元素分析 C19H2207 (362.37)理論值C 62.97， H 6.12;實測值C 63.07， H 6.14。
(3) 1-(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮4的合成 用注射器將三氟化硼 乙醚(5.0mL, 5.6g， 39.5 mmol)加入到步驟(2)制備的
化合物3(1.04 g， 2.87 mmol)在新蒸的二氯甲烷(2 mL)的溶液中，在氬氣氛下將反應 混合物于40 6(TC加熱回流2 h，冷卻至室溫。將反應混合物用10%碳酸鈉溶液(150 mL)處理，然后用乙醚(20 mL x 3)萃取。水相用濃鹽酸酸化至pH = 1，然后用二氯 甲烷(20 mL x 4)萃取。合并有機相，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥。蒸除 溶劑，得到的褐色殘余物進行硅膠柱層析，得產物1-(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯 基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮4，淺黃色針狀結晶0.90g，收率87%; m.p.86.4。C。 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s， 6H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s， 2H, CH2), 6.25 (s, 1H, 5'-H), 6,78—6.87 (m, 3H, 2〃-, 5〃-及6〃-H); 13CNMR (CDC13, 75.5 MHz) S 49.0 (CH2)， 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 56.1 (OCH3), 61.1 (OCH3), 61.3 (OCH3), 96.2 (5'-C)，跳l (1'-C)， 111.2 (5〃-C)， 113.0 (2〃-C), 121.8 (6〃-C)， 127.6 (3〃-C), 134.7 (l-C)， 147.9， 148.8， 155.0, 160.2, 203.4 (C=0)。 (4) 5，6,7，3',4'-五甲氧基異黃酮l的合成
將三氟化硼 乙醚(1.52mL, 1.70 g， 12.0 mmol)在氬氣氛下滴加到步驟(3)制 備的化合物4(724 mg，2.0 mmol)在無水DMF(2 mL)的溶液中。將混合物加熱至50 °C 后加入甲垸磺酰氯(0.544 mL, 805 mg， 7.0 mmol)，回流2 h。將反應混合物冷卻至室 溫，用10%碳酸鈉溶液(150 mL)處理，然后用乙醚(20 mL x 3)萃取。水相用濃鹽酸 酸化至pH二l，然后用二氯甲垸(20mL x 4)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的褐色殘余物進行硅膠柱層析，得產物5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮l，淺黃色結晶0.90g，收率87%; m.p. 185°C。
'H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 6H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.69 (s， 1H, 8-H), 6.92 (d, 1H， J= 8.3 Hz， 5'-H), 7.00 (dd, 1H, J= 8.3及1.9 Hz, 6'-H), 7.19 (d， 1H， /= 1.9 Hz, 2'-H)， 7.83 (s, 1H, 2-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) S 55.8 (OCH3 x 2)， 56.1 (OCH3), 61.4 (OCH3), 62.0 (OCH3), 96.0 (8-C), 111.0 (5'-C)， 112.6 (2'-C), 113.4 (IO-C), 121.1 (6'—C), 124.6 (l'—C), 125.3 (3—C), 140.4 (6-C), 148.6 (3'—C), 148.9 (4'_C), 150.6 (2-C), 152.9 (5-C), 154.4 (9-C)， 157.6 (7-C)， 175.0 (OO);元素分析C20H20O7 (372.37) 理論值C 64.51, H 5.41;實測值C 64.32, H 5.42。
權利要求
1.一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，包括(1)將3，4-二甲氧基苯乙酸與草酰氯按摩爾比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反應2～3h，冷卻至室溫，回收溶劑，得褐色油狀物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；(2)將3，4-二甲氧基苯乙酰氯與3，4，5-三甲氧基苯酚鈉按摩爾比1～1.5∶1混合，于四氫呋喃中進行酯化反應，于60～70℃回流反應2～3h，冷卻至室溫，依次經萃取，洗滌、干燥，得白色針狀晶體3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃發生Fries重排反應，反應時間2～3h，冷卻至室溫，依次經萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，得淺黃色針狀晶體羥基脫氧安息香化合物1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；(4)將1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下與DMF反應，過量DMF兼作溶劑，加熱至50℃，同時加入甲烷磺酰氯促進Vilsmeier-Haack甲酰化反應及隨后的環合反應，回流2～3h后，依次經萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，即得淺黃色晶體5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮。
2. 根據權利要求1所述的一種COMT抑制劑5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特 征在于所述步驟(1)中的二氯甲垸溶液與3,4-二甲氧基苯乙酸的體積摩爾比為 l~1.3mL: lmmol。
3. 根據權利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特 征在于所述步驟(2)中的3,4,5-三甲氧基苯酚鈉是將60% (質量百分數)氫化鈉的 礦物油加到3,4,5 _三甲氧基苯酚的四氫呋喃溶液中，在氬氣保護下，混合攪拌3 0 m i n 制得；其中，氫化鈉與3,4,5-三甲氧基苯酚的摩爾比為1.5~2.0: 1; 3,4,5-三甲氧基 苯酚與四氫呋喃的摩爾體積比為lmmol: 1.5 1.8mL。
4. 根據權利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的四氫呋喃與3,4-二甲氧基苯乙酰氯的體積摩爾比為1.2 1.5mL: lmmoL
5. 根據權利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特 征在于所述步驟(3)中的3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯與三氟化硼'乙醚 的摩爾比為l: 12 15; 二氯甲垸與3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯的體積摩 爾比為lmL: 1.2 1.5mmo1。
6.根據權利要求1所述的一種COMT抑制劑5,6,7,3',4'-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征 在于所述步驟(4)中的1-(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮與 三氟化硼'乙醚的摩爾比為1: 5~6; DMF與1-(6'-羥基-2'，3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃，4〃-二甲氧基苯基)乙酮的體積摩爾比為 lmL: 1.0 1.2mmol;甲烷磺酰氯與1_(6'-羥基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮 的摩爾 比 為 3.5~3.7: 1。
全文摘要
本發明涉及一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，包括將3，4-二甲氧基苯乙酸與草酰氯混合于二氯甲烷溶液，回流反應2～3h，冷卻至室溫，加入3，4，5-三甲氧基苯酚鈉進行酯化反應，然后在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，發生Fries重排反應，最后于Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下與DMF反應，并加入甲烷磺酰氯促進Vilsmeier-Haack甲酰化反應及隨后的環合反應，即得淺黃色晶體5，6，7，3′4′-五甲氧基異黃酮。該制備方法所用的原料簡單易得，操作簡單，反應時間短，反應條件溫和，對環境友好，產率高達76％，適合工業化生產。
文檔編號C07D311/36GK101643465SQ20091005651
公開日2010年2月10日 申請日期2009年8月14日 優先權日2009年8月14日
發明者李洪啟, 李金星, 葉 金, 睿 陳, 陳東玲 申請人:東華大學