專利名稱：一種含氟1-烷氧羰基-2h-異吲哚衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體及其制備方法，尤其涉及一種含氟1-烷氧羰 基-2H-異吲哚衍生物及其制備方法
背景技術：
異吲哚衍生物既是一種很重要的醫、農藥物中間體，也是靛青染料的核心部分。由 于其特有的光譜特征和較高的穩定性，以其為母核的酞青類化合物，已經在染料(顏料)和 催化等領域得到了應用。同時，異吲哚也是具有及其重要研究價值卟啉及其卟啉衍生物的 結構片段。近年來，這一類以異吲哚為核心的卟啉金屬配合物所顯示的光，電，磁，生化等特 性以及作為分子器元件，特別是含氟卟啉的衍生物，其特殊的生理、物理性質，得到了越來 越多的研究和運用。由于其氟原子的化學特殊性，在一般脂肪環上氟原子一直是需要較特 殊的方法才能引入的。這給研究和合成帶有含氟脂肪環結構的卟啉衍生物帶來了很大的挑 戰。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍 生物，使其能作為合成含氟卟啉及其衍生物的中間體，靛青染料和酞青類化合物的核心部 分。本發明還提供了所述的含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物的合成方法，該方法首次 使用了由氟代芳烴轉化成氟代酯環的方法，提供了一種合成路線簡單，原料易得，產率高， 適于工業化生產的氟代酯環異吲哚的制備方法。本發明提供了一種含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I，其中R為甲基或乙基； 氟原子可以位于異吲哚環的4、5、6和7位中的任一位置上。 本發明還提供了所述的含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I的制備方法，其為 將化合物II進行氫化還原反應，即得化合物I。 其中，R為甲基或乙基。本發明所述的氫化還原反應可采用本領域常規的此類氫化還原反應的方法和條 件，較佳地采用下述反應方法和條件有機溶劑中，在催化劑的作用下，以氫氣為氫源，進行 氫化還原反應。所述的催化劑較佳的為鈀/碳；催化劑的用量較佳的為化合物II重量的 5 10% ；氫氣的用量為使反應體系的壓力較佳的為40 60個大氣壓，更佳的為50個大 氣壓；所述的有機溶劑較佳的為質子性溶劑，更佳的為甲醇和/或乙醇；有機溶劑與化合物 II的體積質量比較佳的為10 50ml/g ；所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，一 般為8 16小時；所述的反應的溫度較佳的為20 80°C，更佳的為30 40°C。本發明中，反應結束后只需要經過簡單的后處理步驟如過濾、濃縮、重結晶、干燥 等即可制得純的產物。本發明的制備方法中，上述各工藝步驟的優選條件可任意組合，即得到本發明的 各較佳實例。本發明的研究開發得到了上海市科委2008年綠色化學項目基金的支持。本發明涉及的原料和試劑均市售可得。本發明的積極進步效果在于本發明提供了一類新的含氟1-烷氧羰基-2H-異吲 哚衍生物，其為含氟卟啉衍生物的中間體，靛青染料和酞青類化合物的核心部分。本發明還 提供了該類化合物的制備方法，其以易得的工業化氟化芳香烴衍生物為原料，通過經典反 應，得到本發明化合物。該制備方法克服了脂肪環上氟原子難引入的缺陷，反應條件溫和， 產率高，且后處理簡單，易于工業化生產。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。實施例17-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2. 06克(IOmmol) 7-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到IOOml的乙醇中，加入 0. 2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在40°C，50個大氣壓下，攪拌反應8小時后，過濾去鈀 /碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.7克灰黃色固體(式I)。Mp:94 97°C，(乙 醇)，產率80%。1H NMR. (CDCl 3) δ = 9. 1 (s，1Η)，6. 6 (s，1Η)，5. 0 5. 1 (dd，1H)，4. 2 (q，2H)， 3. 1 3. 3 (m, 2H)，2. 5 2. 8. 0 (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+I]+，166，138。實施例26-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2. 06克(IOmmol) 6-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到IOOml的乙醇中，加入 0. 2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在40°C，50個大氣壓下，攪拌反應8小時后，過濾去鈀 /碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.6克灰黃色固體(式I)。Mp:94 97°C，(乙 醇)，產率75%。1H NMR-(CDCl 3) δ = 9. 0 (s，1Η)，6. 6 (s，1Η)，5. 0 5. 2 (dd，1H)，4. 2 (q，2H)， 3. 0 3. 3 (m, 2H)，2. 5 2. 8. 0 (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。實施例35-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I
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將2. 06克(IOmmol) 5_氟-1-乙氧基羰基_2H_異吲哚加到IOOml的乙醇中，加入 0. 2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在40°C，50個大氣壓下，攪拌反應10小時后，過濾去 鈀/碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.8克灰黃色固體(式II)。Mp:91 94°C， (乙醇)，產率78%。1H NMR. (CDCl3) δ = 9. 1 (s，1Η)，6. 5 (s，1Η)，5. 0 5. 3 (dd, 1H)，4. 1 (q, 2H)， 3. 1 3. 3 (m, 2H)，2. 4 2. 8. (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。實施例44-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2. 06克(IOmmol) 4-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到IOOml的乙醇中，加入 0.2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在40°C，50個大氣壓下，攪拌反應8小時后，過濾去 鈀/碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.4克灰黃色固體(式III)。Mp:91 94°C， (乙醇)，產率72%。1H NMR. (CDCl3) δ = 9. 1 (s，1Η)，6. 5 (s，1Η)，5. 0 5. 2 (dd，1H)，4. 2 (q，2H)， 3. 1 3. 3 (m, 2H)，2. 4 2. 8. (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。實施例56-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2.06克(IOmmol) 6-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到20ml的甲醇中，加入 0. 2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在30°C，40個大氣壓下，攪拌反應16小時后，過濾 去鈀/碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.6克灰黃色固體(式I)。Mp:94 97°C， (乙醇)，產率75%。1H NMR-(CDCl 3) δ = 9. 0 (s，1Η)，6. 6 (s，1Η)，5. 0 5. 2 (dd，1H)，4. 2 (q，2H)， 3. 0 3. 3 (m, 2H)，2. 5 2. 8. 0 (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。實施例65-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2.06克(IOmmol) 5-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到80ml的乙醇中，加入 0. 2克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在20°C，60個大氣壓下，攪拌反應10小時后，過濾去 鈀/碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.8克灰黃色固體(式II)。Mp:91 94°C， (乙醇)，產率78%。1H NMR. (CDCl3) δ = 9. 1 (s，1Η)，6. 5 (s，1Η)，5. 0 5. 3 (dd，1H)，4. 1 (q，2H)， 3. 1 3. 3 (m, 2H)，2. 4 2. 8. (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。實施例74-氟-4，5，6，7-四氫乙氧基羰基_2H_異吲哚I將2. 06克(IOmmol) 4-氟-1-乙氧基羰基-2H-異吲哚加到IOOml的乙醇中，加入 0. 1克新鮮制備的10%鈀/碳催化劑，在80°C，50個大氣壓下，攪拌反應8小時后，過濾去 鈀/碳，減壓濃縮去大部分溶劑，重結晶。得1.4克灰黃色固體(式III)。Mp:91 94°C， (乙醇)，產率72%。1H NMR. (CDCl3) δ = 9. 1 (s，1Η)，6. 5 (s，1Η)，5. 0 5. 2 (dd，1H)，4. 2 (q，2H)， 3. 1 3. 3 (m, 2H)，2. 4 2. 8. (m, 2H)，1. 8 2. 2 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)。MS. m/e 212 ； [M+l]+，166，138。
權利要求
一種含氟1 烷氧羰基 2H 異吲哚衍生物I；其中R為甲基或乙基。F2009100524453C0000011.tif
2. 一種含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I的制備方法，其包含下述步驟將化合 物II進行氫化還原反應，得化合物I ； 其中，R為甲基或乙基。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的氫化還原反應的方法為有機溶 劑中，在催化劑的作用下，以氫氣為氫源，進行氫化還原反應。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為鈀/碳。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑的用量為化合物II重量 的5 10%。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的氫氣的用量為使反應體系壓力 為40 60個大氣壓。
7.如 權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇和/或乙醇。
8.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的反應的時間以檢測反應完全為 止；所述的反應溫度為20 80°C。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為30 40°C。
全文摘要
本發明公開了一種含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I；其中R為甲基或乙基。本發明的化合物I為一類新的含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物，其為含氟卟啉衍生物的中間體，靛青染料和酞青類化合物的核心部分。本發明還公開了一種含氟1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I的制備方法，其包含下述步驟將化合物II進行氫化還原反應，得化合物I。該方法以易得的工業化氟化芳香烴衍生物為原料，通過經典反應，得到本發明的化合物I。該制備方法克服了脂肪環上氟原子難引入的缺陷，反應條件溫和，產率高，且后處理簡單，易于工業化生產。
文檔編號C07D209/44GK101906062SQ20091005244
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月3日 優先權日2009年6月3日
發明者傅克洪, 唐本剛, 張慈力, 金仲恩 申請人:凱惠科技發展(上海)有限公司;中國科學院上海有機化學研究所