專利名稱：14β-氫-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧內酯及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種氫-6e， 7P， 15 0， 二亞甲基-3-氧代-ne-孕甾-4-烯
-21,17-羧內酯及其合成方法。
背景技術：
甾體類化合物是在動植物生命過程中起奇特作用的一類生命物質，R. F. Witzmarm博士曾 將它稱為"生命的鑰匙"，甾體化合物能夠活化染色體、傳遞信息、調控性別和控制遺傳物 質的轉錄，也能調控中樞神經系統的活動，在人類智能活動中起著非常重要的作用。
屈螺酮(Drospirenone)及其類似物，是一種高效、低毒、無副作用的新一代甾體類避 孕藥，最早是由先靈公司于2000年開發的新一代口服避孕藥，已在全球超過100個國家使用， 其通過抑制排卵、使子宮頸黏液變稠、阻止精子穿透受精、改變子宮內膜形狀、使受精卵不 易著床等途徑而達到避孕目的。其所獨有的新型孕激素是從17- a螺內酯衍生而來的屈螺酮， 由于具有最接近女性天然孕酮的藥理學特性而區別于以前人工合成的孕激素，同時具有抗鹽 皮質激素和抗雄激素效果，可有效對抗水鈉潴留和體重增加，改善痤瘡和經前緊張綜合征。 意大利的一項研究表明，含有孕激素屈螺酮的口服避孕藥對骨代謝有良好的影響。另據2006 年9月《美國高血壓雜志》報道，在接受依那普利治療的絕經期后高血壓婦女中，屈螺酮 (drospirenone)和17-倍他-雌二醇(E2)聯合應用具有明顯的降血壓促進作用。鑒于屈螺 酮在藥物研究領域廣闊的應用前景，世界各國對該藥的合成方法進行了深入研究。 一項有關 該藥使用者的生活質量改善的大型調研顯示，使用該藥后的體重下降和不變者占到78%，同 時消極情緒和與水鈉潴留有關的乳房觸痛、四肢脹痛等癥狀有明顯改善。歐洲口服避孕婦藥 檢測研究結果也證明了該藥長期使用的安全性，對以后的受孕無不良影響。屈螺酮的廣闊醫 用價值己吸引了世界的廣泛興趣。
發明內容
本發明的目的之一在于提供一種新化合物140-氫-60 ， 70， 15 e， 16 0-二亞甲基-3-氧代-17 P -孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯。
本發明的目的之二在于提供該化合物及其合成方法。 為達到上述目的，本發明方法采用了的合成路線為<formula>formula see original document page 5</formula>
根據上述合成路線，本發明采用如下技術方案
一禾中14P-氫-6P， 7P， 15 P， 16P-二亞甲基-3-氧代-170-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酉l 其特征在于該化合物的結構式為一種制備上述的14 0-氫-6e， 70， 15 e, 160-二亞甲基-3_氧代-170-孕甾-4-烯 -21, 17-羧內酯的方法，其特征在于該方法具有如下步驟
a.將去氫表雄酮和溴化銅按h (2.2 3.8)的摩爾比溶于無水甲醇中，回流反應20 30小 時；趁熱過濾，濾液用去離子水洗，二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥后，過濾，旋 掉濾液中的溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再用乙醇重結晶白色針狀固體為16-溴-羥基-雄甾-5-烯-17-酮；該化合物的結構式是
分子式C19H27Br02 分子量366.12
中文命名16-溴-3 0-羥基-雄甾-5-烯-17-酮
外觀白色固體
熔點165. 4 165,9度
旋光度一22度(濃度=2.5，氯仿)
紅外光譜(溴化鉀，厘米")v駄1741， 1634。
核磁共振氫譜(500兆赫茲，気代氯仿，ppm) 5 : 0. 928(s， 3H， 18-或19-CH3) ， 1.039(s， 3H, 18-或19-CH3)， 3.543 (m， 1H, 3—H)， 4.542 (m， 1H， 16—H)， 5.381 (m， 1H， 6—H)。 核磁共振碳譜(125兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S: 14.02, 19.50， 20.33， 30.68, 30.80， 31.56， 32.32， 34. 25， 36. 69， 37. 18, 42. 19， 46.39， 47. 64' 48. 35， 50. 10' 71. 56， 120. 69， 141. 14， 213. 65。
b.惰性氣氛下，將上述的16-溴-3日-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、溴化鋰和碳酸鋰按l: (3.5 7.5): (4.2 6.5)溶于二甲基乙酰胺，回流反應5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋酸 溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗，無 水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的溶劑得棕紅色粘稠物，再用乙酸乙酯重結晶得白色晶體 14e-氫-3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮；該化合物的結構式是分子式:C19H2602 分子量286. 19
中文命名14P-氫-3e-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮
外觀白色固體
熔點216. 1 216.7度
旋光度+307度(濃度=2.3，氯仿)
紅外光譜(溴化鉀，厘米—')v最大1686， 1583;
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S : 0.993(s， 3H， 18-或19-CH3)， 1.090(s， 3H， 18-或19-CH3)， 3.492 (m， 1H， 3-H), 5.410 (m， 1H， 6-H)， 6.269 (dd， J刷—制-6赫茲，J剛， =2.25赫茲,1H , 15-H)， 7.799 (dd， J15H—刷=6赫茲，J,甜=2赫茲，1H ， 16-H); 核磁共振碳譜(125兆赫茲，気代氯仿，ppm) S: 17.71， 19.11， 22.84, 29.75， 30.27， 31.18, 33.52， 36.43， 38.54， 41.94， 42.38， 47.63， 53.69， 71.64， 120.87， 134.59， 141.36， 165.43， 216.49。
c.惰性氣氛下，將鈉氫和三甲基碘化亞砜按1: (1 2.2)混合后，室溫下滴加二甲基亞砜， 攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述的氫-3f3-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，其中三甲基碘化亞砜與14e-氫-3e-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮摩爾比為1: (0. 5 2.5),攪拌15 25小時；用乙醚萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的溶劑， 柱層析分離得白色固體14P-氫-3 0-羥基-15P ， 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮；該化合物 的結構式是<formula>formula see original document page 7</formula>分子式C2。H2802
分子量300.21中文命名14P-氫-3e-羥基-i5e ， 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮
外觀白色固體
熔點167. 5 168. 4度，
旋光度+129度(濃度=2.5， 二氯甲烷)
紅外光譜(溴化鉀，厘米—"v最大:3028， 1705;
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氖代氯仿，卯m) S: 0.978 (s， 3H， 18_或19-CH3)， 0.999 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 3.541 (m， 1H， 3-H)， 5.439 (m， 1H， 6-H);
核磁共振碳譜(125兆赫茲，氖代氯仿，ppm) S: 16.55， 17.91， 19.57， 19.95, 23.58， 29.19， 29.25， 29.70， 31.22， 33.92， 36.58， 37.88， 41.35， 41.96， 49.69， 51.25， 71.53， 121.23， 140.95, 220.47。
d.惰性氣氛下，將鎂片、碘粒溶于四氫呋喃中，回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的四 氫呋喃溶液，其中鎂和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩爾比為(1.0 2.5): 1,至碘粒的顏色褪 去時開始攪拌，滴加完畢后再回流2 4小時；冷卻至室溫，再加入上述的14P-氫-3f3-羥 基-150, 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的四氫呋喃溶液反應10 15小時，其中，3-溴丙醛 二甲基縮醛和14e-氫-3P-羥基-15&， 16e-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的摩爾比為(2. 5 6.5): 1;用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機層用無水碳酸鉀千燥過夜，過濾得 濾液，用二氯甲烷重結晶，得S色固體14e-氫-15P ， 16 0-亞甲基-3P ， 17-二羥基-17-(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯；該化合物的結構式是
分子式C2孔A 分子量404.29
中文命名14P-氫-15e， 16 0-亞甲基-3e， 17-二羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯
外觀白色固體
紅外光譜(溴化鉀，厘米—"v最大3457， 3070， 3030, 1632， 1131， 1054， 1019核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S: 0.677 (s, 3H, 18-或19-CH3)， 0.900 (s, 3H, 18-或19-CH3)， 3.204 (s， 3H，兩個OCH3的其中一個)，3.209 (s， 3H，兩個OCH3的其中一 個)，3. 274(m， 1H， 3-H)4. 053 (s， 1H， 17-OH)， 4. 318(t， J=5. 5赫茲，1H ， CH2CH2￡H(0CH2)2)， 4.600 (d， J31H3-。H)=4.5赫茲，1H， 3-0H)， 5,289 (m， 1H， 6-H)
核磁共振碳譜(125兆赫茲，氖代氯仿，ppm) 5: 16.09， 18.95， 19.29, 20.10， 20.96， 25.79， 26.73， 28,64， 29.21， 29.33， 29.96， 31.40， 35.83， 36.66， 42.24， 43.80， 52.17， 52.43， 52.56， 54.99， 69.98， 82.68， 104.90， 120.79， 140.66
e.將上述的氫-15P ， 16P-亞甲基-3P， 17-二羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和環己酮按1: (1. 1 2.5)的摩爾比溶于無水甲苯中，再滴加異丙醇鋁的甲苯溶 液，其中，14e-氫-15P， 16P-亞甲基-3P， 17-二羥基-17- (3，， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和異丙醇鋁的摩爾比為(L5 4.5): 1;滴加完畢后濃縮反應溶液，再將反應溶液 冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，有機層用硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋掉濾液中的 溶劑，剩余物再經水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋掉濾 液中的溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體140-氫-15P， 160-亞甲基 -3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余物可經柱層析分離純 化，也得白色固體氫-15 0 ， 16 6-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯；該化合物的結構式是
分子式C25H3804 分子量402.28
中文命名14 0-氫-15e， 16e-亞甲基-3氧代-17-輕基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄
甾-5-烯 外觀白色固體
熔點143. 7 144.6度
紅外光譜(溴化鉀，厘米_1) v最大3559， 1659， 1123， 1036
pCH3核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S : 0.705 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 1. 114 (s， 3H, 18-或19-CH3)， 3.207 (s， 3H，兩個OCH3的其中一個)，3.212 (s， 3H，兩個0CH3的其中一 個)，4.073 (s， 1H， 17-OH)， 4.318 (t， J=5. 5赫茲，1H ， CH2CH2g](0CHa)2)， 4.322 (m， 1H， 4-H)
f.將上述的14 0-氫-15P ， 16p-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和催化劑濃硫酸溶于丙酮中，回流反應15 45分鐘；冷卻至0 15度，在5 15 分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑；25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，有機層分別 用飽和醋酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的 溶劑，薄層層析分離提純得白色固體化合物14 0-氫-15 0 ， 16 0-亞甲基-3-氧代-17e-孕甾 -4-烯-21,17-羧內酯；該化合物的結構式是
分子式C23H3。03 分子量354.22
中文命名14 3-氫-15P， 16日-亞甲基-3-氧代-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯 外觀白色固體
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S: 0.881 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 1.173 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 5.765 (s， 1H， 4-H);
核磁共振碳譜(125兆赫茲，氘代氯仿，ppm) S: 15.45， 17.82， 19.68， 20.82， 21.01， 26.92， 28.16， 29.44， 29.70， 29.91, 31.99, 32.94, 33.50' 33.88， 38.40' 47,26， 53.99， 55.53， 96.91， 124.02， 170.99， 176.78， 199.48。
g.將上述的14 0-氫-15P, 16 3-亞甲基-3-氧代-17E3-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯和四氯苯 醌按1: (0.5 2.5)的摩爾比溶于叔丁醇中，加熱回流2 6小時；旋掉溶劑后用二氯甲烷 溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的 溶劑，乙酸乙酯重結晶得淺黃色晶體14P-氫-16P-亞甲基-3-氧代-17日-孕甾-4， 6-二烯-21，17-羧內酯；該化合物的結構式是分子式C23H2803 分子量352.20
中文命名14 0-氫-15e， 亞甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內酯
外觀淺黃色固體
核磁共振氫譜(500兆赫茲，気代氯仿，卯m) S : 0.881 (s, 3H， 18-或19-CH3)， 1. 173 (s， 3H, 18-或19-CH3), 5.765 (s， 1H， 4-H)
核磁共振碳譜(125兆赫茲，気代氯仿，卯m) S: 15.45, 17.82， 19.68， 20.82， 21.01, 26.92， 28.16， 29.44， 29.70， 29.91， 31.99， 32.94， 33.50， 33.88， 38.40， 47.26， 53.99， 55.53， 96.91， 124.02， 170.99， 176.78， 199.48。
h.惰性氣氛下，將鈉氫和三甲基碘化亞砜按1: (0.5 1.5)的摩爾比混合后，室溫下滴加 二甲亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述的14P-氫-15P， 1613-亞甲基 -3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21，17-羧內酯，其中三甲基碘化亞砜與氫-15f5 ， 16 P -亞甲基-3-氧代-17 e -孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯的摩爾比為(0. 5 2. 5),室溫攪拌15 25小時；乙醚萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的溶劑，再經柱層析分離 得白色固體14P-氫-， 7e, 15 e， 16 3-二亞甲基-3-氧代--17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧內 酯。該化合物的結構式
分子式C24H3。03 分子量366.22
中文命名14P-氫-6P， 7P， 15 P， 16 0-二亞甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21, 17-羧內 酯《;5:i^《14P—hydro-6卩，7P, 15P' 16P-Dimd;hylen—3-oxo-17P-pregn—4陽ene;—21,17—carbolac:tone
外觀無色晶型固體
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm): 0.885 (s， 3H， 18_或19_CH3)， 1.062 (s， 3H， 18-或19-CH3)， 6.016 (s， 1H， 4-H)
核磁共振碳譜(125兆赫茲，氖代氯仿，ppm): 17.13, 18.03， 18.19, 19.62， 19.94， 20,00, 21.11, 21.14， 27.82， 29.05, 29.20， 30.19， 33.48， 33.96， 37.10， 37.39， 45.93， 54.14, 55.98, 96.43， 125.74， 171.12， 171.04, 198.17。
本發明從廉價易得的去氫表雄酮開始，經八步反應完全可以得到目標產物，全部的原料 均來自國內，原料廉價易得且方法產率高，適合大規模生產。
本發明合成了屈螺酮的氫-17P異構體，該異構體在結構上與屈螺酮相比僅有微小 的差別。屈螺酮的14P-氫-17e異構體及其合成方法至今未見有文獻報道，同時鑒于甾族化 合物一般都具有生理活性，相信它可能成為與屈螺酮具有同等或其他的獨特藥效的新藥，具 有較高的開發價值。
具體實施例方式
實施例一具體步驟如下
1. 向50毫升燒瓶中加入去氫表雄酮0. 8克，溴化酮1. 9克和無水甲醇30毫升，加熱回流約 20 30小時。停止反應，趁熱過濾。剩下的部分再加入去離子水和二氯甲垸萃取3次。分 出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重結晶白色針狀固體，16-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產率62%。
2. 惰性氣體保護下，將前面制備的0.31克16-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、0.44克溴 化鋰和0.38克碳酸鋰溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋酸 溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗， 無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑，得棕紅色粘稠物，乙酸乙酯 重結晶得橙色晶體14P-氫-3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，產率43°/。。
3. 惰性氣體保護下，向IO毫升三頸瓶中加入O. 1克鈉氫和0.37克三甲基碘化亞砜，室 溫下滴加二甲亞砜6毫升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入前面制備的14P-氫-3e-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮0.45克，攪拌15 25小時。中止反應后，用乙醚 萃取，分出的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，柱層 析得白色固體14P-氫-3P-羥基-15e， 16e-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮，產率85%。
4. 惰性氣體保護下，在100毫升三口燒瓶中加入鎂片0.44克，幾顆碘粒和四氫呋喃15毫 升，加熱回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的30毫升四氫呋喃溶液，碘的顏色褪去時 開始攪拌，滴加完畢后再回流三小時。撤掉油浴冷卻至室溫，再加入前面制備的0. 9克14
e -氫-3 e -羥基-is e ， 16 e -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的7.5毫升四氫呋喃溶液反應10
15小時。用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，二 氯甲烷重結晶，得白色固體143-氫-150 ， 亞甲基-3e， 17-二羥基-17- (3，， 3'
-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，產率75%。
5. 在io毫升三口燒瓶中加入o. 14克i4e-氫-15e ， i6e-亞甲基-3e ， n-二羥基-i (3'，
3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和3.5毫升無水甲苯，攪拌使其溶解，其再加入0.70毫 升環己酮。蒸掉一部分甲苯后滴加0. 38克異丙醇鋁的0. 54毫升甲苯溶液。滴加完畢后再 蒸掉一些甲苯，停止反應，反應物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，分液漏斗 中振蕩分層，分出上層有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，旋 不干的剩余物再經水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取分出有機層，硫酸鎂下燥，過濾得濾液，旋 轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲烷得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14 e -氫-l5 e， 16 3-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余 物再經柱層析得白色固體14P-氫-丄5P， 16P-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，產率60%。
6. 在100毫升圓底燒瓶中加入0. 15克濃硫酸和60毫升丙酮，再加入化合物前面制備的0. 58 克14e-氫-15e， 16P-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，加熱回流15 45分鐘。冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑2. 25 毫升。25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，分出有機層，再分別用飽和醋酸鈉 溶液和飽和氯化鈉溶液洗三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓 蒸去有機溶劑，薄層層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固體化合物14 e-氫-15P， 16P-亞甲基-3-氧代-17P-孕留-4-烯-21， 17-羧內酯，產率80%。7. 在10毫升燒瓶中加入前面制備的0.21克14日-氫-15e， 16P-亞甲基-3-氧代-17日-孕 甾-4-烯-21， 17-羧內酯和O. 18克四氯苯醌，再加入6毫升叔丁醇，加熱回流2 6小時。 停反應，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、 水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重結晶得淺 黃色晶體14P-氫-15e ， 16 0-亞甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內酯，產 率38%。
8. 惰性氣體保護下，向三口燒瓶中加入0.06克鈉氫和0.28克三甲基碘化亞砜，室溫下滴加 二甲基亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述制備的14P-氫-15P ， -亞甲基-3-氧代-17e-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯O. 12克，室溫攪拌15 25小時。中 止反應，乙醚萃取，分出乙醚層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去 乙醚，再經柱層析得白色固體氫-60 ， 7e， 15 P， 二亞甲基-3-氧代-17 0-孕 甾-4-烯-21， 17-羧內酯，產率40%。
實施例二具體步驟如下
1. 向500毫升燒瓶中加入去氫表雄酮8克，溴化酮19克和無水甲醇300毫升，加熱回流約 20 30小時。停止反應，趁熱過濾。剩下的部分再加入去離子水和二氯甲垸萃取3次。分 出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重結晶白色針狀固體，16-溴-3p-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產率60%。
2. 惰性氣體保護下，將前面制備的3.1克16-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、4.4克溴 化鋰和3.8克碳酸鋰溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋酸 溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗， 無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑，得棕紅色粘稠物，乙酸乙酯 重結晶得橙色晶體14P-氫-3p-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，產率40% 。
3. 惰性氣體保護下，向250毫升三頸瓶中加入1克鈉氫和4.7克三甲基碘化亞砜，室溫下 滴加二甲亞砜75毫升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入前面制備的14P-氫 -30-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮4.48克，攪拌15 25小時。中止反應后，用乙醚萃取，分出的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，柱層析 得白色固體氫-3P-羥基-15e ， 16e-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮，產率85%。
4. 惰性氣體保護下，在500毫升三口燒瓶中加入鎂片2.2克，幾顆碘粒和四氫呋喃75毫升， 加熱回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的150毫升四氫呋喃溶液，碘的顏色褪去時開 始攪拌，滴加完畢后再回流三小時。撤掉油浴冷卻至室溫，再加入前面制備的4. 5克14
e -氫-3 e -羥基-15 e ， i6 e -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的75毫升四氫呋喃溶液反應10
15小時。用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，二 氯甲烷重結晶，得白色固體140-氫-150 ， 160-亞甲基-30, 17-二羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯,產率75%。
5. 在100毫升三口燒瓶中加入1.36克14P-氫-15P ， 16P-亞甲基-， 17-二羥基-l(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和35毫升無水甲苯，攪拌使其溶解，其再加入7.0毫升 環己酮。蒸掉一部分甲苯后滴加3.8克異丙醇鋁的54毫升甲苯溶液。滴加完畢后再蒸掉
-些甲苯，停止反應，反應物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振 蕩分層，分出上層有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，旋不干 的剩余物再經水蒸汽蒸餾，二氯甲垸萃取分出有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸 發儀減壓蒸去二氯甲烷得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14e-氫-15P ， 16p-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余物再 經柱層析得白色固體14e-氫-15P ， 16f3-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3' -二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯，產率60%。
6. 在1000毫升圓底燒瓶中加入1. 5克濃硫酸和600毫升丙酮，再加入化合物前面制備的5. 8 克140-氫-150, 16P-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，加熱回流15 45分鐘。冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑22. 5 毫升。25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，分出有機層，再分別用飽和醋酸鈉 溶液和飽和氯化鈉溶液洗三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓
蒸去有機溶劑，薄層層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯=2: i)，得白色固體化合物14e-
氫-15e, 16p-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯_21, 17-羧內酯，產率80%。
157. 在100毫升燒瓶中加入前面制備的2.09克14e-氫-15e ， 16 0-亞甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯和1. 8克四氯苯醌，再加入60毫升叔丁醇，加熱回流2 6小時。 停反應，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、 水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重結晶得淺 黃色晶體14e-氫-15 0 ， 16P-亞甲基-3-氧代-孕甾-4， 6-二烯-2丄，17-羧內酯，產 率37%o
8. 惰性氣體保護下，向三口燒瓶中加入0.51克鈉氫和2.8克三甲基碘化亞砜，室溫下滴加 二甲基亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述制備的14 0-氫-15P ， 16P -亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯1.2克，室溫攪拌15 25小時。中 止反應，乙醚萃取，分出乙醚層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去 乙醚，再經柱層析得白色固體14e-氫-6P， 7P， 15 P， 二亞甲基-3-氧代-17P-孕 甾-4-烯-21, 17-羧內酯，產率40%。
實施例三具體步驟如下
1. 向50升反應釜中加入去氫表雄酮800克，溴化酮1.9千克和無水甲醇30升，加熱回流約 20 30小時。停止反應，趁熱過濾。剩下的部分再加入去離子水和二氯甲烷萃取3次。分 出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再 用乙醇重結晶白色針狀固體，16-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產率55%。
2. 惰性氣體保護下，將前面制備的310克16-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、440克溴化 鋰和380克碳酸鋰溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋酸溶液 淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗，無水 硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑，得棕紅色粘稠物，乙酸乙酯重結 晶得橙色晶體氫-3日-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，產率39% 。
3. 惰性氣體保護下，向25升反應釜中加入100克鈉氫和470克三甲基碘化亞砜，室溫下 滴加二甲亞砜7.5升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入前面制備的14e-氫-3
羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮448克，攪拌15 25小時。中止反應后，用乙醚萃取， 分出的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，柱層析得白色固體14e-氫-3 0-羥基-15 0 ， 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮，產率81%。
4. 惰性氣體保護下，在25升反應釜中加入鎂片110克，幾顆碘粒和四氫呋喃3.8升，加熱 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的7. 5升四氫呋喃溶液，碘的顏色褪去時開始攪拌， 滴加完畢后再回流三小時。撤掉油浴冷卻至室溫，再加入前面制備的225克14P-氫-3
e -羥基-is e ， 16 e -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的75毫升四氫呋喃溶液反應10 15小時。
用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，二氯甲烷重結
晶，得白色固體i4e-氫-i5e， i6e-亞甲基-3e, 17-二羥基-n- (3'， 3' -二甲氧基)
丙基-雄甾-5-烯，產率74%。
5. 在10升三口燒瓶中加入136克氫-15 3 ， 16P-亞甲基-， 17-二羥基-1 (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和3.5升無水甲苯，攪拌使其溶解，其再加入700毫升環己 酮。蒸掉一部分甲苯后滴加380克異丙醇鋁的5.4升甲苯溶液。滴加完畢后再蒸掉一些甲 苯，停止反應，反應物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振蕩分層， 分出上層有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，旋不干的剩余物 再經水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取分出有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓
蒸去二氯甲垸得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14e -氫-15e ， 16e-亞
甲基-3氧代-17-羥基-17- (3', 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余物再經柱層 析得白色固體14E3-氫-15e ， 16日-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3', 3， -二甲氧基)丙 基-雄甾-5-烯，產率56%。
6. 在20升圓底燒瓶中加入30克濃硫酸和12升丙酮，再加入化合物前面制備的116克M 0-氫-15 0， 16 0-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加熱回流15 45分鐘。冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑112. 5毫 升。25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，分出有機層，再分別用飽和醋酸鈉溶 液和飽和氯化鈉溶液洗三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸 去有機溶劑，薄層層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固體化合物
-16曰-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯，產率80%。
7. 在3升燒瓶中加入前面制備的62.7克氫-i5P ，16P-亞甲基-3-氧代-17p-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯和54克四氯苯醌，再加入1.8升叔丁醇，加熱回流2 6小時。停反應， 旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲垸溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、水洗，有 機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重結晶得淺黃色晶體 歸-氫-15P， 亞甲基-3-氧代-17p-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯，產率35%。
8.惰性氣體保護下，向三口燒瓶中加入15.3克鈉氣和84克三甲基碘化亞砜，室溫下滴加二 甲基亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述制備的14P-氫-15e， 亞甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯36克，室溫攪拌15 25小時。中止 反應，乙醚萃取，分出乙醚層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙
醚，再經柱層析得白色固體i4e-氫-6e， 7e， ise， 16日-二亞甲基-3-氧代-i7e-孕闡
-4-烯-21, 17-羧內酯，產率38%。
實施例四具體步驟如下
1. 向250升反應釜中加入去氫表雄酮8千克，溴化酮19千克和無水甲醇IOO升，加熱回流 約20 30小時。停止反應，趁熱過濾。剩下的部分再加入去離子水和二氯甲烷萃取3次。 分出有機層，無水硫酸鎂千燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物 再用乙醇重結晶白色針狀固體，16-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產率50%。
2. 惰性氣體保護下，將前面制備的3. l千克16-溴-3日-羥基-雄甾-5_烯-17-酮、4.40千克 溴化鋰和3. 80千克碳酸鋰溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小時，冷卻后的反應物溶液用 醋酸溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液 洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑，得棕紅色粘稠物，乙酸 乙酯重結晶得橙色晶體Hp-氫-3f5-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，產率38% 。
3. 惰性氣體保護下，向100升反應釜中加入500克鈉氫和2.35千克三甲基碘化亞砜，室
溫下滴加二甲亞砜35升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入前面制備的14e-
氫-33-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮2.24千克，攪拌15 25小時。中止反應后，用乙 醚萃取，分出的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，柱 層析得白色固體14P-氫-3P-羥基-15P ， 16P-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮，產率Sll4. 惰性氣體保護下，在100升反應釜中加入鎂片550克，少量碘粒和四氫呋喃15升，加熱 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的30升四氫呋喃溶液，碘的顏色褪去時開始攪拌， 滴加完畢后再回流三小時。撤掉油浴冷卻至室溫，再加入前面制備的1. 12千克
-3 e -羥基-15 e ， 16 P _亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的800毫升四氫呋喃溶液反應10~15小 時。用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲垸萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，二氯甲垸 重結晶，得白色固體14 0-氫-15P, 16P-亞甲基-3P， 17-二羥基-17- (3，， 3' -二甲 氧基)丙基-雄留-5-烯,產率74%。
5. 在50升反應釜中加入680克14 0-氫-15P， 16 5_亞甲基-3 0， 17-二羥基-1 (3', 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和15升無水甲苯，攪拌使其溶解，其再加入3.5升環己酮。 蒸掉一部分甲苯后滴加1. 9千克異丙醇鋁的25升甲苯溶液。滴加完畢后再蒸掉一些甲苯， 停止反應，反應物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振蕩分層，分 出上層有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，旋不干的剩余物再 經水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取分出有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸 去二氯甲垸得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14e-氫-15日，亞甲 基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余物再經柱層析 得白色固體14P-氫-150 ， 16{5-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基 -雄甾-5-烯，產率55%。
6. 在100升反應釜中加入150克濃硫酸和60升丙酮，再加入化合物前面制備的580克14 P-氫-15e， 亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加熱回流15 45分鐘。冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑560毫升。 25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，分出有機層，再分別用飽和醋酸鈉溶液和 飽和氯化鈉溶液洗三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去有 機溶劑，薄層層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固體化合物14 0-氫-15 0 ，
亞甲基-3-氧代-17 3-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯，產率75%。
7. 在15升燒瓶中加入前面制備的310克14 3-氫-15P ，16P-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21,17-羧內酯和270克四氯苯醌， 再加入9升叔丁醇，加熱回流2 6小時。停反應， 旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲烷溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲垸，乙酸乙酯重結晶得淺黃色晶體 14P-氫-15P， 16P-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4, 6-二烯-21, 17-羧內酯，產率35%。
8.惰性氣體保護下，向三口燒瓶中加入80克鈉氫和420克三甲基碘化亞砜，室溫下滴加二
甲基亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述制備的i4e-氫-i5e， iee-亞
甲基-3-氧代-17 e -孕甾-4, 6-二烯-21， 17-羧內酯180克，室溫攪拌15 25小時。中止反應， 乙醚萃取，分出乙醚層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，再經 柱層析得白色固體140-0 ，7P ， 15 0 ， 16P-二亞甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4-烯-21， ]7-羧內酯，產率36%。
實施例五具體步驟如下
1. 向500升反應釜中加入去氫表雄酮40千克，溴化酮95千克和無水甲醇350升，加熱回流 約20 30小時。停止反應，趁熱過濾。剩下的部分再加入去離子水和二氯甲烷萃取3次。 分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物 再用乙醇重結晶白色針狀固體，16-溴-30-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產率50%。
2. 惰性氣體保護下，將前面制備的31千克16-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、44千克溴 化鋰和38千克碳酸鋰溶于二甲基乙酰胺，回流5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋酸 溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗， 無水硫酸鎂千燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑，得棕紅色粘稠物，乙酸乙酯 重結晶得橙色晶體氫-3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮，產率38% 。
3. 惰性氣體保護下，向100升反應釜中加入750克鈉氫和3. 5千克三甲基碘化亞砜，室溫 下滴加二甲亞砜50升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入前面制備的140-氫
羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮33.6千克，攪拌15 25小時。中止反應后，用乙醚 萃取，分出的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，柱層 析得白色固體14 0-氫-3P-羥基-15P ， 16e-亞甲基-雄留-5-烯-17-酮，產率81%。
4. 惰性氣體保護下，在100升反應釜中加入鎂11千克，少量碘粒和四氫呋喃20升，加熱 回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的40升四氫呋喃溶液，碘的顏色褪去時開始攪拌，
20滴加完畢后再回流三小時。撤掉油浴冷卻至室溫，再加入前面制備的22. 4千克14P-氫 -3 3 _羥基-15 P ， 16 e -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的15升四氫呋喃溶液反應10 15小時。 用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，二氯甲烷重結 晶，得白色固體氫-15P ， 亞甲基-3P, 17-二羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)
丙基-雄甾-5-烯,產率74%。
5. 在100升反應釜中加入13.6千克14e-氫-15P， 亞甲基-3e， 17-二羥基-1 (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和25升無水甲苯，攪拌使其溶解，其再加入40升環己酮。 蒸掉一部分甲苯后滴加38千克異丙醇鋁的55升甲苯溶液。滴加完畢后再蒸掉一些甲苯， 停止反應，反應物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，分液漏斗中振蕩分層，分 出上層有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去乙醚，旋不干的剩余物再 經水蒸汽蒸餾，二氯甲垸萃取分出有機層，硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸 去二氯甲烷得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14e-氫-15P， 16P-亞甲 基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余物再經柱層析 得白色固體14 0-氫-15P ， 16 0-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基 -雄甾-5-烯，產率55%。
6. 在100升反應釜中加入1.50千克濃硫酸和60升丙酮，再加入化合物前面制備的11.6克14 e-氫-15f3， 16P-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯， 加熱回流15 45分鐘。冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑11. 2升。 25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，分出有機層，再分別用飽和醋酸鈉溶液和 飽和氯化鈉溶液洗三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，旋轉蒸發儀減壓蒸去有 機溶劑，薄層層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯=2: 1)，得白色固體化合物14e-氫-15曰， 16 0-亞甲基-3-氧代-17 0-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯，產率75%。
7. 在50升燒瓶中加入前面制備的6.2千克140-氫-153， 16 P-亞甲基_3-氧代-17 e-孕甾 -4-烯-21, 17-羧內酯和5.4千克四氯苯醌，再加入30升叔丁醇，加熱回流2 6小時。 停反應，旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲烷溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、 水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重結晶得淺 黃色晶體氫-15P ， 16P-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內酯，產率35%。
8.惰性氣體保護下，向三口燒瓶中加入3.2千克鈉氫和16.8千克三甲基碘化亞砜，室溫下 滴加二甲基亞砜50升，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述制備的14P-氫-15 e， 亞甲基-3-氧代-17e-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯7.2千克，室溫攪拌15 25
小時。中止反應，乙醚萃取，分出乙醚層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發儀減 壓蒸去乙醚，再經柱層析得白色固體14P-氫-6e， 7e， 15 e， 16P-二亞甲基-3-氧代-17 6-孕甾-4-烯-21,17-羧內酯，產率36%。
權利要求
1.一種14β-氫-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21，17-羧內酯，其特征在于該化合物的結構式為
2. —種制備根據權利要求1所述的14p-氫-6e， 7P， 15P， 二亞甲基-3-氧代-170-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯的方法，其特征在于該方法具有如下步驟a. 將去氫表雄酮和溴化銅按1: (2.2 3.8)的摩爾比溶于無水甲醇中，回流反應20 30 小時；趁熱過濾，濾液用去離子水洗，二氯甲垸萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥后，過 濾，旋掉濾液中的溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再用乙醇重結晶白色針狀固體為16-溴 -3 0 -羥基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 惰性氣氛下，將上述的16-溴-3 3-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、溴化鋰和碳酸鋰按l: (3.5 7.5): (4.2 6.5)溶于二甲基乙酰胺，回流反應5 10小時，冷卻后的反應物溶液用醋 酸溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機層用5%的碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液 洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的溶劑得棕紅色粘稠物，再用乙酸乙酯重結晶 得白色晶體14 0 -氫-3 0 -羥基-雄甾-5 ， 16-二烯-17-酮；c.惰性氣氛下，將鈉氫和三甲基碘化亞砜按1: (1 2.2)混合后，室溫下滴加二甲基亞砜， 攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述的14 0-氫-3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯 -17-酮，其中三甲基碘化亞砜與14P-氫-3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮摩爾比為1: (0.5 2.5)，攪拌15 25小時；用乙醚萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾 液中的溶劑，柱層析分離得白色固體14P-氫-3P-羥基-15e , 16 3-亞甲基-雄甾-5-烯 -17-酮；d.惰性氣氛下，將鎂片、碘粒溶于四氫呋喃中，回流下慢慢滴加3-溴丙醛二甲基縮醛的四 氫呋喃溶液，其中鎂和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩爾比為(L0 2.5): 1，至碘粒的顏色 褪去時開始攪拌，滴加完畢后再回流2 4小時；冷卻至室溫，再加入上述的14P-氫-3 e-羥基-150， 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的四氫呋喃溶液反應10 15小時，其中， 3-溴丙醛二甲基縮醛和14 0-氫-3 0-羥基-15 0 ， 16 0-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮的摩爾 比為(2.5 6.5): 1;用碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機層用無水碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，用二氯甲烷重結晶，得白色固體氫-15P， 亞甲基-3 e， 17-二羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯；e. 將上述的14P-氫-15 6 ， 16P-亞甲基-3e， 17-二羥基-17- (3'， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和環己酮按1: (1.1 2.5)的摩爾比溶于無水甲苯中，再滴加異丙醇鋁的甲苯 溶液，其中，HP-氫-15e, 16e-亞甲基-3P， 17-二羥基-17- (3'， 3' -二甲氧基)丙 基-雄甾-5-烯和異丙醇鋁的摩爾比為d.5 4.5): 1;滴加完畢后濃縮反應溶液，再將 反應溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入硫酸水溶液，有機層用硫酸鎂干燥，過濾得濾液，旋 掉濾液中的溶劑，剩余物再經水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾得 濾液，旋掉濾液中的溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物用甲醇重結晶得白色晶體14P-氫-15 P， 16P-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯，母液殘余 物可經柱層析分離純化，也得白色固體He-氫-, 亞甲基-3氧代-17-羥基-17-(3'， 3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯；f. 將上述的14P-氫-15e ， 16 0-亞甲基-3氧代-17-羥基-17- (3，， 3， -二甲氧基)內基-雄甾-5-烯和催化劑濃硫酸溶于丙酮中，回流反應15 45分鐘；冷卻至0 15度，在5 15分鐘內邊攪拌邊滴加瓊斯試劑；25 55分鐘后，反應混合物加入乙酸乙酯稀釋，有機 層分別用飽和醋酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉 濾液中的溶劑，薄層層析分離提純得白色固體化合物螺14 0-氫-15P， 亞甲基-3-氧代-17e-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯；g. 將上述的氫-15P， 16e-亞甲基-3-氧代-17P-孕甾-4-烯-21, 17-羧內酯和四氯苯 醌按l: (0.5 2.5)的摩爾比溶于叔丁醇中，加熱回流2 6小時；旋掉溶劑后用二氯甲 烷溶解，再依次用水、5%的氫氧化鈉溶液、水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾 液中的溶劑，乙酸乙酯重結晶得淺黃色晶體氫-16e-亞甲基-3-氧代-l7曰-孕甾-4， 6-二烯-21, 17-羧內酯；h. 惰性氣氛下，將鈉氫和三甲基碘化亞砜按1: (0.5 1.5)的摩爾比混合后，室溫下滴加二 甲亞砜，攪拌至無氣泡冒出且反應物溶液澄清后加入上述的14e-氫-亞甲基 -3-氧代-17 0-孕甾-4， 6-二烯-21,17-羧內酯，其中三甲基碘化亞砜與氫-15P，亞甲基-3-氧代-17[3-孕甾-4， 6-二烯-21， 17-羧內酯的摩爾比為(0. 5 2. 5)，室溫 攪拌15 25小時；乙醚萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉濾液中的溶劑，再經柱層析分離得白色固體i4e-氫-6e, 7e， ise， 16P-二亞甲基-3-氧代-ne-孕甾-4-烯-21， 17-羧內酯。
全文摘要
本發明涉及一種14β-氫-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21，17-羧內酯及其合成方法，該化合物的結構式為如右所示。本發明從廉價易得的去氫表雄酮開始，經八步反應完全可以得到目標產物，全部的原料均來自國內，原料廉價易得且方法產率高。本發明合成了屈螺酮的14β-氫-17β異構體，該異構體在結構上與屈螺酮相比僅有微小的差別。屈螺酮的14β-氫-17β異構體及其合成方法至今未見有文獻報道，同時鑒于甾族化合物一般都具有生理活性，相信它可能成為與屈螺酮具有同等或其他的獨特藥效的新藥，具有較高的開發價值。
文檔編號C07J53/00GK101560237SQ200910052019
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月26日 優先權日2009年5月26日
發明者文 萬, 磊 李, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學