專利名稱：一類四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一類中間體化合物，具體涉及用于合成一類新的四氫噻吩核苷類似物 的中間體化合物及其制備方法。
背景技術：
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一種常見疾病，盡管迄今尚未發現根治腫瘤的藥 物，但幾十年來抗癌化療已經取得了相當大的進展，抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物就 是其中一類重要的抗腫瘤化療藥物。核苷類抗腫瘤藥物包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。這類化合物作為抗代謝 物，從三方面產生細胞毒作用1)核苷類化合物在生化反應中作為偽底物，抑制核苷酸從 頭合成的相關酶，干擾三磷酸脫氧核糖核苷核酸(dNTPs)庫，從而抑制DNA的復制；2)核苷 類化合物摻入DNA和RNA。中斷DNA和RNA鏈的延伸；3)抑制核酸合成的相關酶，如DNA聚 合酶和核酸還原酶等，從而抑制核酸大分子的合成和修復。目前，已經上市的抗腫瘤核苷類藥物有克拉曲濱、卡培他濱等，它們都是呋喃糖基 的嘌呤或嘧啶核苷類化合物，而硫原子作為氧原子的電子等排體，由此而衍生的四氫噻吩 基的嘌呤或嘧啶核苷類化合物及其在抗腫瘤藥物方面的研究，文獻報道較少。
發明內容
因此，本發明要解決的技術問題就是針對現在四氫噻吩核苷類化合物的合成存在 的反應路線長，成本高，條件苛刻等不足，提供一種合成一類新的四氫噻吩核苷類似物的中 間體化合物及其制備方法。本發明中，通式1的化合物為本發明新合成的化合物，是用于合成四氫噻吩核苷 類似物的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。本發明還提供所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將 通式16所示的化合物在非質子性溶劑中，其中甲苯為優選溶劑，與三丁基錫氫在偶氮二異 丁腈催化下反應，形成通式1所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。該反應中，投料摩爾比為化合物16 三丁基錫氫 偶氮二異丁腈=1 1 0.05-1 1.5 0.05 ；反應溫度為較佳的為60°C 110°C，優選 110°C。所述的通式16所示的化合物可由下列方法制得將通式15所示的化合物在甲苯 中，用三苯基膦做催化劑與碘反應，以在5-位引入碘，形成通式16所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。該反應中，反應溫度較佳的為60 110°C，優選 Iio0C ；投料摩爾比為化合物15 碘三苯基膦咪唑=1 2 2. 5 3。所述的通式15所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式14所示的化合物 在四氫呋喃中，與四丁基氟化銨反應，可將叔丁基二甲基硅基脫除。 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應中，反應溫度 較佳的為10 60°C，優選25°C;投料摩爾比為化合物14 叔丁基氟化氨=1 1-1 1.2。所述的通式14所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式13所示的化合物 在醋酐中進行加熱，可以形成通式14所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應的反應的優選 溫度為100°c。所述的通式13所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式12所示的化合物在二氯甲烷中，用間氯過氧苯甲酸氧化成化合物13。
上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。-78 -10°C為優選溫度，而更優選 的為-78 -50°C ；投料摩爾比為化合物12 間氯過氧苯甲酸=1 1.所述的通式12所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式11所示的化合物 在N，N- 二甲基甲酰胺中，與水合硫化鈉反應，形成通式12所示的化合物。 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。反應溫度為80 120°C，優選的溫度為100°C ；投料摩爾比為化合物11 水合硫化鈉=1 1-1 1.2。通式11的化合物是已知化合物，通式12 16和1的化合物是本發明新發明的新 化合物。其他未作特別說明的原料化合物或試劑，均市售可得。本發明中，未作特別說明的反應原料或溶劑的用量為本領域常規用量。相比于現有技術。本發明的有益效果如下本發明的上述中間體化合物可用于合 成一類新的四氫噻吩核苷類似物。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。下列實施例中未注 明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。本發明中所稱 “室溫”是指溫度為15 35°C。實施例中，化合物的熔點用毛細管熔點測定儀測定，溫度計未校正；1HNMR由 Varian AM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內標，化學位移以δ (ppm)表示；質譜用Q-TOF 型質譜儀測定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘 實驗化工廠生產的HSGF 254型。實施例1 :(25，35，4幻-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-0-亞異丙基-四氫噻吩(化 合物12)化合物11 (32. Ig, 0. 07mol)溶于700mL的二甲基亞砜，在室溫下加入水合硫化鈉 (20g，0. 08mol)，100°C機械攪拌，TLC監測至原料消失。降至室溫后，反應體系倒入冰水中， 攪拌5分鐘后，用乙醚提取5次(200mL/次)。合并有機層，用水洗有機層3次(200mL/次)，將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得黃色油狀物粗品。將該粗品經柱層析純化(石油醚 /乙酸乙酯20/1)，得黃色油狀物13. 8g收率65%。[a]D2CI=194° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :305(M++1). 1HNMR(CDC13) 6 (ppm) :0.89(s，9H) ；0.08(s，6H) ；1. 29(s, 3H) ；1. 41(s，3H) ；2. 86 (t J = 2. 0 ;J = 1. 6，2H) ；3. 32 3. 37 (m, 1H) ；3. 78(dd, J = 7. 2 ;J =10. 0,1H) ；4. 03 (dd, J = 7. 6 ;J = 10. 4，1H) ；4. 69 4. 72 (m, 1H) ；4. 84 4. 87 (m, 1H)。實施例2 (2S，3S，4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g，24. 3mmol)溶于 150mL 二氯甲烷中。在 _78°C下滴加 0. 49mol/L 的間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應1小時后，升至室溫，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，將水層用二氯甲烷萃取三次(30mL/次)，合并有 機層，用飽和食鹽水洗有機層。無水硫酸鎂干燥，濃縮后得白色固體。經柱層析純化(石油 醚/乙酸乙酯3/1)，得3. 97g白色固體，收率51 %。[a]D20 = 153° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ； 1H) 實施例3 (2S，3S，4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7.4g，24.3mmol)溶于 150mL 二氯甲烷中。在-10°C下滴加 0. 49mol/L 加間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應1小時后升至室溫，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，用二氯甲烷萃取水層三次(30mL/次)，合并有機層 后用飽和食鹽水洗有機層。無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得白色固體。經柱層析純化(石 油醚/乙酸乙酯3/1)，得白色固體，收率48%。[a]D2CI=153° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ； 1H)實施例4 :(3R，4S，5S)-2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_叔丁基二甲硅氧甲 基-四氫噻吩(化合物14)將化合物13(2. 89g,9mmol)溶于10mL的醋酐中，在100°C下加熱攪拌3小時。減 壓蒸除醋酐，用10ml乙酸乙酯溶解殘留物，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗有 機層。無水硫酸鎂干燥、濃縮后得油狀物3. 10g(化合物14的粗品)，粗品經柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯3/1)可得化合物14的非對應異構體。粗品可不經純化直接投下一步 反應。化合物14aMS m/z :422 (M++23) 屯匪1 (0)(13) 8 (ppm) :0.83(s，9H) ；0. 00 (S，6H) 1. 22 (S，3H)； 1. 40(S，3H) ；1. 97(S，3H) ；3. 68 3. 72 (m, 1H) ；3. 74 3. 78 (m, 1H) ；3. 93 3. 97 (m, 1H)； 4. 71 4. 73 (m, 1H) ；4. 79 4. 81 (m, 1H) ；5. 88 (S, 1H)。
化合物14bMS m/z :422(M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :0.90(s，9H) ；0.07(S，6H) ；1. 33(S, 3H) ；1. 54(S，3H) ；2. 10(S，3H) ；3. 71 3. 76 (m, 1H) ；3. 52 3. 58 (m, 1H) ；4. 07 4. 11 (m, 1H) ；4. 83(t, J = 5. 6 ;J = 6. 0 ； 1H) ；4. 92 (t，J = 6. 4 ;J = 6. 4 ;1H) ；5. 98 (d，J = 6. 4 ;1H)。實施例5:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)將化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于100mL的四氫呋喃中，加入 四丁基氟化銨，10°c下攪拌3小時。減壓蒸除溶劑，用30mL乙酸乙酯溶解殘留物，水洗有機 層。無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得化合物15的粗品5g。純化后得異構體的混合物，粗品 也可不純化直接投下一步反應。MS m/z 271 (M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :1.32(s，3H) ；1. 37 (S, 1H) ；1. 504(S, 3H) ；1. 57 (S, 1H) ；2. 06(S,3H) ；2. 12 (s, 1H) ；3. 60 (b, 1H) ；3. 60 3.64(m，0.3H) ；3. 72 (b, 0.3H) ；3. 81 3. 85 (m, 1H) ；3. 96 3. 97 (m, 2. 2H) ；4. 06 4. ll(m，0. 3H) ；4.82 (d，J = 6. 0 ； 1H) ；4. 87 4. 90(m，0. 3H) ；4. 96 4. 99 (m ； 1H) ；5. 08 5. ll(m，0. 3H)。5. 98 (s, 0. 3) ；5. 99 (s，1H)實施例6:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)將化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于100mL的四氫呋喃中，加入 四丁基氟化銨，60°C下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，殘留物用30mL乙酸乙酯溶解，水洗有機 層。無水硫酸鎂干燥，濃縮后得化合物15的粗品4. 8g。該粗品不純化直接投下一步反應。實施例7:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)將化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫下分別加入三苯基膦(13. 2g， 50. 5mmol)、咪唑(4. 12g,60. 6mmol)和碘(10g，40. 4mmol)。攪拌均勻后 60°C反應 1 小時， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取三次(30mL/次)，合 并有機層，用10 %的硫代硫酸鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，殘留物經柱層析 純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物3. 82g(化合物16)，三步收率38%。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ； 1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84 4. 89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實施例8:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)將化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫條件下分別加入三苯基膦 (13. 2g，50. 5mmol)、咪唑(4. 12g，60. 6mmol)和碘(10g，40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至回 流，20分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取三次 (30mL/次)，合并有機層，用10 %的硫代硫酸鈉水溶液洗有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾后 濃縮，將殘留物進行柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物4. 05g(化合物 16)，兩步收率41%。
[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ； 1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84
4.89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實施例9 (3R，4S，5S) _2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_甲基-四氫噻吩(化合 物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。110°C攪拌20分鐘，減壓蒸除溶劑，殘留物 溶于乙酸乙酯，水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層析(石油 醚/乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為67%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255 (M++23) ^NMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)；
5.94 (S, 1H)。實施例10 (3R，4S，5S) _2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_甲基-四氫噻吩(化 合物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。60°C攪拌1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶 于乙酸乙酯中，水洗有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層析(石油醚 /乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為58%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255(M++23). iHNMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)； 5. 94 (S, 1H)。實施例11 :四氫噻吩核苷類似物2-氯-6-環己胺基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二 羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A7)及2-氯-6-環己胺基-9-[(25，31 ，45，55)-3， 4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A’ 7)的制備將化合物1 (3g，12. 9謹ol)與化合物2，6- 二氯嘌呤(6. llg，32. 3謹ol)及干燥的 乙腈(30ml)置于100ml三頸瓶中，氮氣保護，在冰浴下滴加lmmol/L四氯化錫的二氯甲烷 溶液(15. 5ml, 15. 5mmol)，室溫攪拌過夜。在冰浴下，將反應液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03 水溶液的混合液中，攪拌5min，靜止分層，水層用二氯甲烷萃取三次(10ml/次)，合并有機 層，水洗有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得黃色油狀物。將該黃色油狀物溶于15mL四 氫呋喃中，在20°C滴加環己胺，攪拌6小時后減壓蒸除溶劑，將殘留物和85%的甲酸水溶液 5mL置于10mL反應瓶中，0°C下攪拌，TLC監測反應至原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物經柱 層析純化，可分別得到白色固體化合物2-氯-6-環己胺基-9-[ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥 基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A7)及2-氯-6-環己胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3， 4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A’ 7)。A7 :[a ]D13 = -85. 6° C = 1. 0，甲醇，mp 127 °C (dec)；收率 57 % A，7 [ a ]D13 =-24° C = 1. 0，甲醇，mp :125°C (dec)；收率 22%
化合物A7及A’ 7的核磁及質譜 下面通過效果實施例來進一步說明本發明的有益效果。效果實施例本發明化合物A7及A’ 7的體外抗腫瘤活性試驗結果如下1.試驗方法采用MTT法測定化合物A7及A’ 7在濃度為100 u g/ml時對受試腫 瘤細胞的抑制率及半數抑制濃度(IC5(I)，進行測定。MTT法96孔板每孔加入濃度為4 5X 104個/ml的細胞懸液100 yl，置37°C， 5% C02培養箱內。24h后，加入樣品液，lOiU/孔，設雙復孔，37°C，5% C02作用72h。每孔 加入5mg/ml的MTT溶液20 yl，作用4h后加入溶解液，100 u 1/孔，置培養箱內，溶解后用 MK-2全自動酶標儀測570nm 0D值。2.受試腫瘤細胞人乳腺癌細胞MDA-MB-435、人結腸癌細胞LOVO和人白血病細胞 CEM。3.陽性對照藥為5-氟尿嘧啶和克拉屈濱。化合物A7及A’ 7對三種腫瘤細胞在濃度為100 u g/ml時對受試腫瘤細胞的抑制 率及IC5(I值列于下表中。由表可見，本發明的化合物對人白血病細胞CEM具有好的活性。化合物A7及A’ 7對人體腫瘤細胞的體外增殖抑制作用
10
權利要求
如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合物，上述通式中，Ac代表乙酰基。F2009100505683C0000011.tif
2.一種如權利要求1所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟將通式16所示的中間體化合物在非質子性溶劑中，與三正丁基錫氫在偶氮二異 丁腈催化下反應，形成通式1所示的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的非質子性有機溶劑選自甲苯。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為60 110°C。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物16由下述方法制得將 通式15所示的化合物在甲苯中，用三苯基膦做催化劑與碘反應，以在5-位引入碘基，形成 通式16所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為60 110°C。
7.如通式12，13，14或15所示的用于合成四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物。O
8.—種如權利要求7所述的通式15所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于包括 如下步驟將通式14所示的化合物在四氫呋喃中，與四丁基氟化銨反應，即將叔丁基二甲 基硅基脫除； 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為10 60°C。
10.一種如權利要求7所述的通式14所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式13所示的化合物在醋酐中加熱，即形成通式14所示的化合物； 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為100°C。
12.—種如權利要求7所述的通式13所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下 步驟將通式12所示的化合物在二氯甲烷中，用間氯過氧苯甲酸氧化成化合物13 ； 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
13.如權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為-78 -10°C。
14.一種如權利要求7所述的通式12所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如 下步驟將通式11所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中，與水合硫化鈉反應，形成通式12 所示的中間體化合物； 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為100°C。
全文摘要
本發明公開了一類如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物及其制備方法，上述通式中，Ac代表乙酰基。本發明的上述中間體化合物可用于合成一類新的四氫噻吩核苷類似物。該類甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。
文檔編號C07D495/04GK101880287SQ200910050568
公開日2010年11月10日 申請日期2009年5月5日 優先權日2009年5月5日
發明者叢立慶, 周偉澄, 孫桂芳, 金東哲 申請人:上海醫藥工業研究院