專利名稱：合成(s)-奧拉西坦的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成(s)-奧拉西坦的方法。
背景技術：
奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是 由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam) 組成的消旋體。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體，化學名為 (S)-4-羥基-2氧代-l-吡咯烷乙酰胺。益智藥奧拉西坦是一種合成的羥基氨基 丁酸(GABOB)衍生物，它是一種能促進學習，增強記憶力，保護受損神經 細胞的中樞神經系統藥物。
目前，文獻報道的合成(S)-奧拉西坦的方法有三種
美國專利US4173569述及了一種(S)-奧拉西坦的合成方法(S)卞氨 基-p-羥基丁酸為起始原料，經甲硅垸基化試劑保護羥基，環合后的產物與 鹵代乙酸乙酯反應，反應產物經脫保護基，氨解，最后得到目標化合物。 此種制備方法不適合于工業化規模生產，因為它有很多缺點，如使用保護 基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使 總收率降低。另外，在此反應過程中，需要對中間體進行柱層析純化，才 能進行下一步的反應。這些缺點對于工業化規模生產來說都是很不利的。
文獻Tetrahedron:Asymmetry 1992，3(11)報道了一種合成該化合物的方 法；以蘋果酸及甘氨酸甲酯為起始原料，乙酰氯保護羥基，經選擇性還原， 去羥基，脫保護基，氨解，得到目標化合物。在這個方法中，需要進行一次選擇性還原致使產生多種副產物，并且每一個中間體都需要柱層析純化， 才能進行下一步反應。這樣的工藝同樣不能滿足工業化規模的要求。
專利WO2005/115978公開的技術，其中(S) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯與 甘氨酰胺反應得到目標化合物，或者與甘氨酸乙酯反應，再經氨解得到目 標化合物。其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘胺酰胺在堿性條件下反應得到最 終產品奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應液的堿性，但由于奧拉西坦 在強堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了奧拉西坦的純度和收率；另外 在純化最終產品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法，使用的洗脫液為有機混 合溶劑，溶劑量大，不易回收，成本高，且硅膠柱層析方法也不適宜工業 化放大生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種合成(S)-奧拉西坦的方法，以克服現有技術存 在的上述缺陷。
本發明的方法，包括如下步驟
(1) 以甘氨酸為起始原料，與手性試劑(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應， 得到中間體I;
(2) 將中間體I與乙醇進行酯化反應，獲得中間體II;
(3) 將中間體II與氨水反應，氨解，得到目標產物(S)-奧拉西坦； 具體的，包括如下步驟
(1)將甘氨酸在水中，pH為8 12的條件下，與(S) -4-鹵-3-羥基丁 酸酯反應，得到中間體I水溶液；
所說的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯為具有如下結構通式的化合物OH
其中X代表Br， C1或I， R代表l-2個碳原子的烷基； 優選的，(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯為(S) -4-氯-3-羥基丁酸甲酯、(S) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯、(S) -4-溴-3-羥基丁酸甲酯、(S) -4-溴-3-羥基丁酸 乙酯、(S) -4-碘-3-羥基丁酸甲酯或(S) -4-碘-3-羥基丁酸乙酯； 所說的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯，可采用市售產品； pH的調節可通過加入堿性物質實現，所說的堿性物質選自5M 10M的 氫氧化鈉水溶液或5M 10M的氫氧化鉀水溶液，反應溫度為60 100°C， 反應時間為5 10小時，甘氨酸與(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯的摩爾比為 甘氨酸(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯=1 : 1 1.4;
優選的，先將甘氨酸與總重量25 35%的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反 應1 3小吋，然后再加入總重量25 35%的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應 1 3小時，然后再加入余量的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應4 10小時， 獲得含有中間體I的水溶液，然后從含有中間體I的水溶液中收集中間體 I ;
優選的，從含有中間體I的水溶液中收集中間體I的方法，包括如下 步驟用重量濃度為35 37X的鹽酸調溶液pH值至l，濃縮，得到中間體 I ;
(2)將從步驟(1)獲得的中間體I ，在溶劑中與乙醇在催化量的催 化劑存在下加熱回流反應5 10小時，反應的同時，分出反應生成的水， 然后收集獲得中間體II;
所說的溶劑并無特殊要求，優選環己垸、苯或甲苯中的一種以上；所說的催化劑選自無機酸或有機酸，優選的無機酸為硫酸或磷酸，優
選的有機酸為苯磺酸或對甲苯磺酸等；
中間體I水溶液中的中間體I與乙醇的摩爾比為
中間體I水溶液中的中間體I :乙醇=1 : 18 20; (3)將步驟(2)得到的中間體II，在20 3(TC下與氨水反應4 8小 時，然后從反應產物中收集目標產物(S)-奧拉西坦；
以氨水中的氨計，中間體II:氨的摩爾比為
中間體II :氨=1 : 12 15;
所述的氨水的重量濃度為25 28%;
優選的，所說的反應產物中收集目標產物(S)-奧拉西坦的方法，包括如 下步驟
將反應產物經強酸性陽離子交換樹脂柱處理，然后用強堿性陰離子交 換樹脂中和，過濾，收集濾液，再濃縮，然后加入乙醇結晶，獲得產物(S)-奧拉西坦。
所述的強酸性陽離子交換樹脂優選732躬雖酸性陽離子交換樹脂，所述 的強堿性陰離子交換樹脂優選711#強堿性陽離子交換樹脂； 強酸性陽離子交換樹的用量為
反應產物強酸性陽離子交換樹脂=1克8 12毫升； 強堿性陰離子交換樹脂的用量為
反應產物強堿性陰離子交換樹脂=1克4 8毫升； 乙醇的用量為
粗產品乙醇=1克1.0 3.0毫升；反應通式如下:
s-奧拉西坦
本發明的方法，所獲得的(S)-奧拉西坦的純度可達到98.5X以上，光學 純度可達到98%以上。
采用本發明上述的方法合成(S)-奧拉西坦，與現有的技術相比，原料價 廉易得，成本較低，操作簡便。
具體實施例方式
實施例1
(1)中間體I的制備 將7.5g( 100mmol)甘氨酸懸浮于17ml水中，加熱至65°C，攪拌使甘氨 酸溶解，滴加入5M的氫氧化鈉溶液，使反應液的pH為8，加入6.1g (36.6mmol)(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，反應溫度控溫在70°C,反應1.5小時， 加入6.1g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，同時滴加入5M氫氧化鈉溶 液控制pH在8，反應1.5小時，待檢測加入的氯代物反應完后，再加入 6.1g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯反應8小時，檢測反應結束后,得中 間體I的水溶液。用重量濃度為35X的鹽酸調溶液pH值至1，濃縮水溶液， 得到中間體l21，2g;(2) 中間體II的制備
將步驟(1)獲得的中間體I 、 140ml乙醇、2.6ml重量濃度為98%的 硫酸和200ml環己烷置于設有分水裝置的反應瓶，攪拌下，加熱回流反應7 小時，冷至室溫，過濾，用乙醇清洗濾餅，濾液中分出水層，用氯仿萃取， 至有機層無色，濃縮水層，獲得lL3g中間體II;
(3) (S)-奧拉西坦的制備
將步驟(2)得到的中間體II中加入45g重量濃度為25%的氨水，25 。C攪拌反應6小時，濃縮，得到粘稠狀物，將稠狀物溶于15mL水，經120mL 732#強酸性陽離子交換樹脂柱處理，合并收集處理液，用60mL711躬雖堿性 陰離子交換樹脂中和，濾除樹脂，濾液濃縮，得到粗品10.6g，粗品采用乙 醇重結晶，得產物4.9gS-奧拉西坦。色譜純度為98.80%。
實施例2
(1) 中間體I的制備
將7.5g甘氨酸懸浮于17ml水中，加熱至65"C，攪拌使甘氨酸溶解，滴 加入5M氫氧化鈉溶液，使反應液的pH為9，加入9.9g(S)-4-溴-3-羥基丁 酸乙酯，反應溫度控溫在70°C，攪拌反應1.5小時，加入9.9g (S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯，滴加入5M氫氧化鈉溶液控制pH在9，攪拌反應1.5小時， 待檢測加入的溴代物反應完后，再加入9.9g(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯，反應 8.5小時，檢測反應結束后，得中間體I的水溶液。用重量濃度為35%的鹽 酸調溶液pH值至l,濃縮水溶液，得到20.0g中間體I。
(2) 中間體II的制備
將步驟(1)獲得的中間體I 、 146ml乙醇，3.3ml重量濃度為98%的硫酸和200ml環己烷，置于設有分水裝置的反應瓶，攪拌下加熱回流分水 反應7小時后，冷至室溫過濾，用乙醇清洗濾餅，濾液中分出水層，濃縮 得ll.Og中間體II。
(3) (S)-奧拉西坦的制備 將步驟(2)得到的中間體II中加入60g重量濃度為25%的氨水，30 'C攪拌反應8小時，濃縮，得到粘稠狀物，稠狀物溶于15mL水，經110mL 732#強酸性陽離子交換樹脂柱處理，合并收集處理液，用50mL71W強堿性 陰離子交換樹脂中和，濾除樹脂后，濃縮濾夜得到粗品9.8g，粗品采用乙 醇重結晶得產物3.9gS-奧拉西坦。
實施例3
(1) 中間體I的制備
將7.5g( 100mmol)甘氨酸懸浮于17ml水中，加熱至6(TC攪拌使甘氨酸 溶解，滴加入10M氫氧化鈉溶液，使反應液的pH為12，加入5.5g(36.6mmo1) (S)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯，反應溫度控溫在100°C，攪拌反應1.5小時，加 入5.5g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯，同時滴加入IOM氫氧化鈉溶液 控制pH在12,攪拌1.5小時，待檢測加入的氯代物反應完后，再加入 5.5g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯攪拌，反應8小時，檢測反應結束 后，得中間體I的水溶液。用重量濃度為35%的鹽酸調溶液pH值至1,濃 縮水溶液，得到19.8g中間體I 。
(2) 中間體n的制備
將步驟(1)獲得的中間體I 、 130ml乙醇、3.2ml重量濃度為98%的 硫酸和200ml環己烷，置于設有分水裝置的反應瓶，攪拌下加熱回流分水反應7小時后，冷至室溫過濾，用乙醇清洗濾餅，濾液中分出水層，用氯 仿萃取，至有機層無色，濃縮水層得10.5g粗品。 (3) (S)-奧拉西坦的制備 將步驟(2)得到的粗品中加入42g重量濃度為25%的氨水，3(TC攪 拌反應8小時，濃縮，得到粘稠狀物，稠狀物溶于12mL水，經90mL732弁 強酸性陽離子交換樹脂柱處理，合并收集處理液，用40mL711弁強堿性陰離 子交換樹脂中和，濾除樹脂后，濃縮濾夜得到粗品9.4g，粗品采用乙醇重 結晶得產物4.0gS-奧拉西坦。
權利要求
1.合成(S)-奧拉西坦的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)以甘氨酸為起始原料，與手性試劑(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯反應，得到中間體I；(2)將中間體I與乙醇進行酯化反應，獲得中間體II；(3)將中間體II與氨水反應，氨解，得到目標產物(S)-奧拉西坦。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步驟(1)包括 如下步驟將甘氨酸在水中，pH為8 12的條件下，與(S) -4-卣-3-羥基 丁酸酯反應，反應溫度為60 10(TC，反應時間為5 10小時。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所說的(S) -4-鹵-3-羥 基丁酸酯為具有如下結構通式的化合物X^S^COOR OH其中X代表Br， C1或I， R代表l-2個碳原子的烷基。
4. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的(S) -4-鹵-3-羥 基丁酸酯為(S) -4-氯-3-羥基丁酸甲酯、(S) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯、(S) _4-溴-3-羥基丁酸甲酯、(S) -4-溴-3-羥基丁酸乙酯、(S) -4-碘-3-羥基丁酸 甲酯或(S) -4-碘-3-羥基丁酸乙酯。
5. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，加入堿性物質調節pH， 所說的堿性物質選自5M 10M的氫氧化鈉水溶液或5M 10M的氫氧化鉀水 溶液，甘氨酸與(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯的摩爾比為甘氨酸(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯=1 : 1 1.4。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，先將甘氨酸與總重量25 35%的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應1 3小時，然后再加入總重量25 35 %的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應1 3小時，然后再加入余量的(S) -4-鹵-3-羥基丁酸酯反應4 10小時，獲得含有中間體I的水溶液，然后從含 有中間體I的水溶液中收集中間體I。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步驟(2)包括 如下步驟將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中與乙醇在催化量的催 化劑存在下加熱回流反應5 10小時，反應的同時，分出反應生成的水， 然后收集獲得中間體II;所說的催化劑選自無機酸或有機酸，優選的無機酸為硫酸或磷酸，優 選的有機酸為苯磺酸或對甲苯磺酸等； 中間體I與乙醇的摩爾比為中間體I :乙醇=1: 18 20。
8. 根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所說的催化劑為硫酸或 磷酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步驟(3)包括 如下步驟將步驟(2)得到的中間體II，在20 3(TC下與氨水反應4 8 小時，然后從反應產物中收集目標產物(S)-奧拉西坦；以氨水中的氨計，中間體II:氨的摩爾比為中間體n :氨=1 :12 15;所述的氨水的重量濃度為25 28%。
10. 根據權利要求9所述的方法，其特征在，所說的反應產物中收集 目標產物(S)-奧拉西坦的方法，包括如下步驟將反應產物經強酸性陽離子交換樹脂柱處理，然后用強堿性陰離子交換樹脂中和，過濾，收集濾液，再濃縮，然后加入乙醇結晶，獲得產物(s)-奧拉西坦。
全文摘要
本發明公開了一種合成(S)-奧拉西坦的方法，包括如下步驟(1)以甘氨酸為起始原料，與手性試劑(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯反應，得到中間體I；(2)將中間體I與乙醇進行酯化反應，獲得中間體II；(3)將中間體II與氨水反應，氨解，得到目標產物(S)-奧拉西坦。本發明的方法，所獲得的(S)-奧拉西坦的純度可達到98.5％以上，光學純度可達到98％以上。采用本發明上述的方法合成(S)-奧拉西坦，與現有的技術相比，原料價廉易得，成本較低，操作簡便。
文檔編號C07D207/00GK101575309SQ20091005011
公開日2009年11月11日 申請日期2009年4月28日 優先權日2009年4月28日
發明者于媛媛, 原 平, 坤 李, 榮祖元, 陳宇瑛 申請人:中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所