專利名稱：7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種是7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法。
背景技術：
到目前為止，已注冊的化合物有2000多萬個，其中大約有一半都含有雜環結構。許多重 要的物質如維生素、激素、抗生素、生物堿等以及臨床應用的一些有顯著療效合成藥物和農 藥如緩蝕劑、抗衰老藥物等，都含有雜環化合物的結構。這就掀起了人們對雜環化合物的研 究的熱潮。
吡咯垸酮類化合物也是一類應用價值很高的化合物，是重要的醫藥中間體，用以生產腦 復康、馬利蘭等，也是生產聚乙烯基吡咯垸酮的原料。還有一些吡咯烷酮類化合物，用于化 妝品的保濕劑中，如吡咯烷酮羧酸鈉等。咪唑和四氫咪唑的衍生物存在于自然界，是具有重 要生理活性的物質，如維生素H是2—四氫咪唑酮的衍生物。組氨酸是維持生命必需的氨基 酸，失羧后，成為組胺，是一個很強的血管擴張劑，廣泛地存在于自然界。
1989年有文獻(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro, G. D.; Grasso， S.; Trimarchi ，G. R.Met/. Ctem. 1989,32,93-95.)報道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應用于藥物中。這篇文章中所報道的苯并咪唑吡咯酮類衍生物3a位有苯環，且苯環上有吸電 子基團。
此化合物的合成方法，目前尚未有報道。
發明內容
本發明的目的之一在于提供一種新化合物7a- (二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1, 2-a]咪唑 -5(6H)-酮。
本發明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達到上述目的，本發明方法采用了的反應機理為根據上述反應機理，本發明采用如下技術方案
一種7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l,2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于，該化合物的結 構為
該化合物的物性參數
分子式C7H1()F2N20
結構式
o
匸n^
、cf2h h
中文命名7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1, 2-a]咪唑-5(6H)-酮 英文命名7a-(difluoromethyl)tetrahydro畫lH-pyrrolo[l,2-a]imidazol-5(6H)-one 分子量176.16
外觀黃色液體
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法) vmax(cm"): 3311， 2956， 2901， 1726， 1449， 1334， 1217， 723
核磁共振氫譜(500MHz， CDCl3): 5.782， 5.671, 5.559(t， J:24.5Hz， 1H， CF2H); 3.791 3.741(m， 1H， CH2); 3.329， 3.315， 3.301(t， J=7Hz， 2H， CH2); 3.097 3.048(m， 1H， CH2); 2.872 2.797(m， 1H， CH2); 2.522 2.442(m， 2H， CH2); 2.080(s， 1H， NH); 1.863 1.790(m， 1H, CH2)
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13,內標C6F6) : -129. 61, -129. 73 (d, J=56. 4 Hz, 0.3); -130. 21, -130. 33 (d, J=56. 4 Hz, 1); -130. 78， -130. 89 (d， J=51. 7Hz, 1); -131. 37, -131. 49 (d, J=56. 4Hz, 0.3)
n cf2h h
7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l, 2-a]咪唑-5(6H)-酮
4核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 177.02; 117.03， 115.05， 113,08(J=247.5Hz); 84.87， 84.70， 84.51(J=21.25Hz); 47.22; 42.46; 33.74; 27.99
合成上述的7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[l,2-a]咪唑-5(6H)-酮的方法，其特征在于 具有如下步驟將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑 用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20 60分鐘加入l,2-乙二胺，反應10 15小時后再催化劑用 量的對甲基苯磺酸；所述的二氟Y-酮酸乙酯與1，2-乙二胺的摩爾比為U 1.2): 1;回流 反應10 15小時，反應結束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1, 2-a] 咪唑-5(6H)-酮。
在藥物化學領域，氟原子或一個含氟烷基引入到主體分子中被認為是對主體化合物修飾 的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負性，它所形成的C一F鍵鍵能要 比C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機氟化合物的穩定性和生理活性，另外含氟有機化 合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變 化。所以很多含氟醫藥和農藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特 點，這使它在新醫藥農藥品種中所占比例越來越高。本發明創造性的對苯并咪唑環進行結構 修飾，將苯并咪唑環變成四氫咪唑環，且把具有吸電子功能的含氟基團二氟甲基引入到四氫 咪唑吡咯烷酮類衍生物的7a位，來取代原來具有吸電子功能的苯環，使得本發明的7a-(二 氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮應該具有更強的活性，更有利于吸收。并且本
發明所得產物結構穩定、生理活性更強、易于吸收。
本發明具有如下顯而易見的突出性特點和顯著性優點本發明原料易得，操作非常簡單，
一鍋法合成，產率86%，適合大規模生產。
具體實施例方式
實施例一制備7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯0.40克，對甲基苯磺酸0.019 克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時后加入1， 2-乙 二胺0.12克；②反應物在回流下反應液逐漸變成黃色。反應12小時后再加入0.019克對甲 基苯磺酸。繼續反應12小時，然后停止反應。反應完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。 ③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑， 得黃色液體0.31克，產率為86%。
實施例二制備7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y -酮酸乙酯10克，對甲基苯磺酸0.475
5克，甲苯150毫升，無水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時后加入1，2-乙二 胺3.0克;②反應物在回流下反應液逐漸變成黃色。反應12小時后再加入0.475克對甲基苯磺 酸。繼續反應16小時，然后停止反應。反應完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將 得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得 黃色液體7.21克，產率為82%。
實施例三制備7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y -酮酸乙酯100克，對甲基苯磺酸4.75克， 甲苯1000毫升，無水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時后加入1， 2-乙二胺 30克②反應物在回流下反應液逐漸變成黃色。反應12小時后再加入4.75克對甲基苯磺酸。 繼續反應24小時，然后停止反應。反應完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將得到 的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得黃色 液體69.5克，產率為79%。
權利要求
1.一種7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法，其特征在于該化合物的結構為
2. —種合成根據權利要求1所述的7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮 的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯 磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20 60分鐘加入l,2-乙二 胺，反應10~15小時后再催化劑用量的對甲基苯磺酸；所述的二氟Y-酮酸乙酯與1,2-乙二胺的摩爾比為d 1.2): 1;回流反應10 15小時，反應結束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-IH-吡咯并[I， 2-a]咪唑-5(6H)-酮。
全文摘要
本發明涉及一種7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法，該化合物的結構式為(見圖)該方法具有如下步驟將二氟γ-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20～60分鐘加入1，2-乙二胺，反應10～15小時后再催化劑用量的對甲基苯磺酸；所述的二氟γ-酮酸乙酯與1，2-乙二胺的摩爾比為(1～1.2)∶1；回流反應10～15小時，反應結束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。本發明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產率86％，適合大規模生產。
文檔編號C07D487/04GK101514205SQ20091004836
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月26日 優先權日2009年3月26日
發明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學