一種1,2-二氫異喹啉衍生物及其制備方法

專利名稱：一種1,2-二氫異喹啉衍生物及其制備方法
技術領域：
一種1, 2-二氫異喹啉衍生物及其制備方法，涉及可作為合成天然生物堿的中 間體及其制備方法。屬于醫(yī)藥化工合成技術領域。
背景技術：
異哇琳類生物堿為小栗屬植物中的主要生物堿，有相似的母核結構，具有多 方面的活性加抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抗心律失常等。在心血管用 藥中異哇琳類生物堿一直備受關注，它們被發(fā)現(xiàn)對心律失常、心肌缺血、高血壓 和心力衰竭有顯著的治療作用。
目前，對四氫異哇琳類化合物為基礎的衍生物的研究是國內外的熱點，特 別是對四氫異哇琳類衍生物進行結構改造，進而發(fā)展成為藥品成了當今研發(fā)重 點。中國藥科大學開發(fā)的四氫異哇琳類化合物CPU-86017已被證明有治療各種實
驗性心律失常的作用，并在多國申請專利。上海醫(yī)工院謝美華等人合成了多種二 氫，四氫節(jié)基異哇琳和原小聚堿三大類化合物，并發(fā)現(xiàn)了多個具有活性的化合物， 其長期的研究結果近期將會產生有實用性的藥品。
對四氫異類喹啉化合物的合成方法的研究進而發(fā)現(xiàn)新的有實際應用價值并 符合綠色有機合成的新方法。目前，已經報道的四氫異哇琳類化合物的合成方法 較多，但大多條件苛刻，需要加壓加氫或利用昂貴的有機金屬參與反應方可制得， 或是所用原料不穩(wěn)定，在工業(yè)實施過程中極不方便。
開辟新的異哇琳化合物的合成方法成了眾多研發(fā)人員的方向。 Scott,〗.D.; Williams R. M. a爿m. C^e肌Soc. 2002,"《2951.)報道了如下 面結構式的tetrazomine(抗腫瘤)的合成路線。Chen, J; Chen, X; Michele, B. C., and Zhu J ( / X附.C/7e附.Soc. 2006, "S, 87)報道了如下面結構式ecteinascidin743 (海 洋抗癌藥物)的合成路線,其中合成路線中的四氫異喹啉結構都是帶芳基的仲胺 化合物通過酸催化環(huán)化反應制備得到，反應經過五歩合成四氫異喹啉結構，步驟 較長，產率不是很高。<formula>formula see original document page 4</formula>H OH ecteinascidin 74
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于公開一種1，2-二氫異喹啉衍生物，本發(fā)明的另外一個目的 是提供一種制備1, 2-二氫異喹啉衍生物的方法，該方法原料價廉易得，制備路線 短，操作簡單，易于工業(yè)化生產的合成方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明采用一歩三組分反應獲得1，2-二氫異喹啉衍生 物，本發(fā)明合成的一種1， 2-二氫異喹啉衍生物具有如下式(I)的結構
R3、
(I)
式中，R1為間位或鄰位取代的供電子和弱吸電子芳香族基團或H，
R為甲基或乙基，
4R為H或甲基、異丙基、叔丁基、芐基、9-蒽甲基等垸基， R4為間位或鄰位取代芳香族基團。
本發(fā)明的一種1,2-二氫異喹啉衍生物的制備方法，按如下步驟進行的 先稱取重氮醇(或水)亞胺催化劑(醋酸銠)催化劑(三氟甲磺酸 銀)=1.2: 1.2: 1: 0.01: 0.05摩爾比，然后用溶劑將亞胺和催化劑溶解，并
將醇(或水)也加入其中制成混合溶液，溶劑的用量為lmmol的亞胺需用26mL 溶劑,再將重氮與另一份溶劑混勻制成重氮溶液，溶劑的用量為lmmol的重氮需 用12mL溶劑，然后，通過蠕動泵將重氮溶液用1小時注入上述制備好的混合溶 液中，注射完，40°C-7(TC旋蒸去除溶劑，用石油醚乙酸乙酯體積比為8: 1-50:1 的洗脫劑進行柱層析分離得到目標產物1, 2-二氫異喹啉衍生物的純品。
上述重氮是重氮乙酸乙酯或垸基取代的重氮乙酸乙酯；
上述溶劑是無水二氯甲垸；
上述亞胺是取代或非取代的芳香族亞胺。(制備方法參考文獻Synthesis of 3,4-Disubstituted Isoquinolines via Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of o隱(l-Alkynyl)benzaldimines and Organic HalidesOg. 2001, 3 (25), pp
40354038)。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點和效果
1、 由于本發(fā)明的三種原料分別是價廉易得的重氮乙酸乙酯或烷基取代的重 氮乙酸乙酯、水和亞胺，避免了使用現(xiàn)有技術所采用的價格昂貴的原料，因此用 本發(fā)明獲得的醫(yī)藥化工中間體1, 2-二氫異喹啉衍生物成本價廉。
2、 本發(fā)明采用一步三組分反應獲得l,2-二氫異喹啉衍生物，與現(xiàn)有的制備 方法相比，具有工藝簡單，操作方便， 一步到位，原子經濟性的特點，符合綠色 化學的要求的優(yōu)點。
3、 由于本發(fā)明采用的催化劑容易制備、比較穩(wěn)定，而且反應條件溫和、容 易操作，因此容易擴大工業(yè)化生產1, 2-二氫異喹啉衍生物。
4、 本發(fā)明中的反應所需時間短，通常只需要l小時左右，這將有助于縮短 工業(yè)化后的生產周期。
具體實施例方式
實施例1
2- (1，2-二氫-2,3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基-2-苯乙酸甲酯的制備 混合溶液的制備是稱取2-苯乙炔基-N-苯基苯甲醛亞胺(87.1mg ， 0.31
mmol )、用微量進樣器量取水(6.3|al，0.35mmol )、再稱取醋酸銠 (1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017mmo1)，將它們放入25ml兩
口瓶中，加入8ml無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備稱取苯基重氮乙酸乙酯(61.6mg,0.35mmo1)加入4ml無水
二氯甲垸。
用5ml注射器吸取重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中，40 。C旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=50: 1體積 比)分離出如4a所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分 不開)；
'H麗R (CDC13, 500 MHz): 5 7.89-7.87 (dd, J = 0.9， 8.5 Hz， 0.8 H), ,'COOCH3 7.75-7.73 ((!(!， /= 0.9， 8.5 Hz， 1.2 H)， 7.60-7.58 (d, J= 8.5 Hz， 1.2 H)， 》 7.45-7.42 (m， 2 H)， 7.34-6.97 (m, 10.4 H), 6,94(s， 0.6 H)， 6.89-6.77 (m， 、2.4 H), 6.75 (s， 0.4 H)， 6.61-6.59 (d, J= 8.0 Hz， 0.4 H), 6.07-6,06 (d， ■/= > 8.0 Hz, 0.6 H), 5.63 (s, 0.6 H), 5.39 (s, 0.4 H)， 4.01 (s， 1.8 H)， 3.90 (s， 0.4H)，3.60(s, 1.2 H), 3.54 (s, 0.6 H)收率83%， d. r.值60: 40
實施例2
2- (1，2-二氫-2,3-二苯基異喹啉-1-基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲 酯的制備
混合溶液的制備與實施例1相同。
重氮溶液的制備稱取4—甲氧基苯基重氮乙酸乙酯(72.2mg,0.35mmo1)加 入4ml無水二氯甲烷。
用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=30: l體積 比)分離出如4b所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分
6不開)；
H3CO^
NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.77-7.75 ((!, /= 8.3 Hz, 0.9 H), 7,64-7.62 ((!，■/= 8.3 Hz, 1.1 H), 7.58-7.57 (d, ■/= 8.3 Hz， 1.1 H)， 7.47-7.45 (d， J= 8.3 Hz, 0.9 H), 7.26-6.77 (m, 13.6 H)， 6.72 (s, 0.4 H), 6.58-6.56 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.4 H), 6.12-6.11 (d, ■/= 7.5 Hz， 0.6 H)， 5.57 (s， 0.6 H), 5.32 (s， 0.4 H), 3.96 (s， 1.8 H), 3.91 (s， 0.4 H)， 3.83 (s， 1.2 H), 3.77 (s, 1.8 H), 3.53 (s， 1.2 H)， 3.49 (s, 0.6 H) 收率90%， d. r.值56: 44 實施例3
2- (1，2-二氫_2,3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯 的制備
混合溶液的制備與實施例1相同。
重氮溶液的制備稱取4-甲基苯基重氮乙酸乙酯(66.6mg,0.35mmo1)加入 4ml無水二氯甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注 入混合溶液中，40'C旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸 乙酯=40: l體積比)分離出如4c所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混 合物，柱層析分不開)；
'H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.72-7.7(d, /= 8.0 Hz, 0.8 H), 7.59-7.58 (d， 《/= 8.0 Hz， 1.2 H)， 7.56-7.54 (d， /= 8.0 Hz, 1.2H)， 7.43-7.42(d, ■/= 8.0 Hz, 0.8 H), 7.25-6.94 (m， 10.6 H), 6.91 (s, 0.6 H), 6.84-6.75 (m， 2.4 H), 6.71 (s, 0.4 H), 6.58-6.57 (d, /= 7.5 Hz, 0.4 H)， 6.09-6.07 (d， ■/= 7.5 Hz， 0.6 H), 5.59 (s， 0.6 H), 5.35 (s， 0.4 H), 3.94 (s， 1.8 H)， 3.85 (s， 0.4 H)， 3.53 (s， 1.2 H)， 3.47 (s， 0.6 H)， 2.38 (s， 1.2 H), 2.32 (s， 1.8 H) 收率84%， d.r.值58: 42 實施例4
2-(3-溴苯基)-2- (1，2-二氫-2，3-二苯基異喹啉-1-基)-2-羥基乙酸甲酯的 制備?；旌先芤旱闹苽渑c實施例l相同。重氮溶液的制備稱取3 —溴苯基重氮乙 酸乙酯(89.3mg,0.35mmo1)加入4ml二氯甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用l小時注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析 (洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=40: l體積比)分離出4d所示結構的目標產物純品 (非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.85 (s, 0.5 H), 7.75-7.72 (m, 1.5 H), 7.58-7.57 (d， 《/= 8.3 Hz, 0.5H), 7.44-7.43 (m, 1.5 H)， 7.30-7.28 (m, 1.5 H)， 7,24-6.80 (m, 12 H), 6.75 (s, 0.5 H), 6.64-6.62 (d, /= 10.0 Hz, 0.5 H), 6.15-6.13 (d, ■/= 10.0 Hz, 0.5 H), 5.54 (s, 0.5 H)， 5.33 (s， 0.5 H)，楊(s， 1.5 H), 3.89 (s, 0.5 H), 3.60 (s, 1.5 H)， 3.60 (s， 0.5 H);收率80%， d. r. 值52: 48
實施例5
2-(3-氯苯基)-2- (1，2-二氫-2，3-二苯基異喹啉-1-基)-2-羥基乙酸甲酯的
制備
混合溶液的制備與實施例1相同。重氮溶液的制備稱取3 —氯苯基重氮乙 酸乙酯(73.7mg,0.35mmo1)加入4ml無水二氯甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶 液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通 過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=40: 1體積比)分離出4e所示結構的目 標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.87 (s, 0.5 H)， 7.79-7.77 (d， /= 8.3 Hz, COOCH30.5 H), 7.71 (s, 0.5 H), 7.65-7.63 (d, J= 8.3 Hz, 0.5 H)， 7.58-7.57 (d， /= 8.3 Hz， 1 H), 7.45-7.43 (d， ■/= 8.3 Hz, 1 H), 7.38-6.80 (m, 13.5 H)， 6.75 、(s, 0.5 H), 6.62-6.61 (d， /= 7.5 Hz, 0.5 H)， 6.14-6.13 (d， /= 7.5 Hz, 0.5 H), 5.55 (s, 0.5 H), 5.33 (s, 0.5 H), 4.00 (s， 1.5 H), 3.92 (s， 0.5 H)， 3.61 (s, 0,5 H), 3.60 (s, 1.5 H)收率:84%， d. r.值:95: 5
實施例6
2-(4-溴苯基)-2- (1,2-二氫-2，3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基乙酸甲酯的
制備
混合溶液的制備與實施例1相同'
8重氮溶液的制備稱取4一溴苯基重氮乙酸乙酯(89.3mg,0.35mmo1)加入4ml 無水二氯甲垸，用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入亞 胺、醋酸銠和水的二氯甲烷的混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱 層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=40: 1體積比)分離出4f所示結構的目標產 物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
Br--^/^ OH !H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.77-7.75 (d，J =8.3 Hz， 0.8 H),
H)， 3.99 (s, 1.8 H)收率65%， d. r.值:57: 43
實施例7
2-(2-(3-氯苯基)-1 ， 2-二氫-3-苯基異喹啉-l-基)-2-羥基-2-苯乙酸甲酯的
制備
混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(3 —氯苯基)一苯甲酸亞胺(97.9mg ， 0. 31mmo1)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3f40.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備稱取苯基重氮乙酸乙酯(61.6mg,0.35mmo1)加入4ml無水 二氯甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶 液中，4(TC旋蒸去除二氯甲垸，再通過柱層析(洗脫劑體積比為40: 1的石 油醚乙酸乙酯)分離出4g所示結構的目標產物純品(非對應異構體 的混合物，柱層析分不開)；
2.4 H)， 6.78 (s， 0.4 H), 6.59-6.58 (d， /= 7.5 Hz， 0.4 H)， 6.16-6.14
(d, /= 7.5 Hz, 0.6 H), 5.59 (s， 0.6 H), 5.33 (s， 0.4 H), 4.04 (s， 0.4
7.65-7.60 (m, 2.4 H), 7.57-7.55 (d， ■/= 8.3 Hz, 0,8H)， 7.49-7.47(d， ■/
=8.3 Hz, 2 H), 7.32-7.03 (m， 8.6 H), 6.95 (s， 0.6 H), 6.92-6.86 (m:
-6.74 (m, 14.4 H), 6.66-6.61 (m， 0.8 H)， 6.07-6.06 (d, /= 7.5 Hz， 0.6
7.73-7.72 (d, /= 7.0 Hz, 1.2 H)， 7.56-7.54 (d, /= 7.0 Hz， 1.2 H), 7.45
H)， 5.59 (s, 0.6 H)， 5.35 (s， 0.4 H), 3.98 (s， 1.8 H), 3.87 (s, 0.4 H),
3.58 (s, 1.2 H)， 3.51 (s,0.6H)收率65%， d. r.值56: 44
H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7,88-7.86 7.0 Hz, 0.8 H)，實施例8
2-(2-(4-氯苯基)-1 ， 2-二氫-3-苯基異喹啉-l-基)-2-羥基-2-苯乙酸甲酯的
制備
混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(4—氯苯基)一苯甲醛亞胺(97.9mg ， 0.31,1)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3|A0.35mmol)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備與實施例7相同。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動 泵控制用1小時注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗 脫劑為石油醚乙酸乙酯=40: 1體積比)分離出4h所示結構的目標產物純品(非 對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.77-7.75 (d, ■/= 7.5 Hz, 0.8 H), 7,71-7.69 (d, ■/= 7.5 Hz, 1.2 H), 7.54-7.52 (d， /= 7.5 Hz， 1.2 H)， 7,42-7.38 (m， 2 H), 7.32-7,02 (m, 9.4 H), 6.92-6.89 (m, 1.4 H), 6.77-6.70 (m, 2 H)， 6.60-6.58 (d, J= 7.5 Hz， 0.4 H)， 6.04-6.02 (d， >/ =7.5 Hz, 0.6 H), 5.53 (s, 0.6 H), 5.30 (s, 0.4 H), 3,95 (s， 1.8 H)， 3.85(s，0.4H)，3.57(s， 1.2 H)， 3.47 (s， 0.6 H)收率67%， d. r.值:56: 44 實施例9
2-(2-(4-溴苯基)-1 ， 2-二氫-3-苯基異喹啉-1-基)-2-羥基-2-苯乙酸甲酯的
制備
混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N- ( 4 —溴苯基) 一苯甲醛亞胺(111.7mg ， 0. 31咖o1)、醋酸銠(L50mg,0細5mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3j^,0.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備與實施例7相同。用5ml注射器吸取該混合溶液，通過蠕動 泵控制用1小時注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗
脫劑體積比為40: 1的石油醚乙酸乙酯)分離出4i所示結構的目標產物純 品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.86-7.85 ((!，■/= 7.0 Hz, 0.8 H), 7.72-7.70 (d， ■/= 7.0 Hz， 1.2 H)， 7.55-7,54 ((!, /= 7.0 Hz, 1.2 H)， 7.43-7.38 (m, 2 H)， 7.32-7.03 (m， 9.4 H), 6.94 (s， 0.6 H), 6.78-6.74 (m， 1.2 H), 6.69-6.67 (d, /= 9.0 Hz， 2 H), 6.61-6.60 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.4 H)， 6.06-6.04 (d, ■/= 7.5 Hz， 0.6 H)， 5.56 (s， 0.6 H)， 5.33 (s， 0.4 H),3.95(s, 1.8 H), 3.86 (s， 0.4 H), 3.58 (s， 1.2 H), 3.49 (s， 0.6 H)收率60%， d. r.值59: 41 實施例IO
2-(l, 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同。
重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯(39.9mg,0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4CrC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=20: l體積 比)分離出4j所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不 開)；
H0^C00CH2CH;j 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.55-7.51 (m, 2 H)， 7.23-7.00 (m, ^<^JLN_^^ 10.5 H), 6.99-6.97 (m, 0.5 H), 6.81-6,78 (m, 1 H), 6.59 (s, 0.5 H), 6.56
(s, 0'5 H), 5.19-5.18 (d， ■/= 6.5 Hz, 0.5 H), 5.07-5.06 (d, ■/= 6,5 Hz， 0,5 H)， 4.41-4.40 (t， ■/= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.30-4.29 (t， ■/= 7.0 Hz， 0.5 H)，
4j
4.14-4.12 (m， 0.5 H), 4.08-4.06 (m, 0.5 H), 3.98-3.96 (m, 0.5 H), 3.83-3.81 (m， 0.5 H)， 3.01 (br, 0.5 H), 3.00 (br, 0.5 H)， 1.10-1.07 (t， J= 7.0 Hz, 1.5 H), 0.98-0.95 (t， ^^7.0Hz，1.5H)收率92%， d. r.值49: 51
實施例ll
2-(1，2-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-3-苯基異喹啉-l-基)-2-羥基乙酸乙酯的
制備
混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(4-甲氧基苯基)一苯甲醛亞胺 (96.0mg ， 0.31 mmol)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀 (4.4mg,0.017mmo1)，用微量進樣器量取水(6.3(al，0.35mmo1)，將它們放入25ml 兩口瓶中，加入8ml無水二氯甲垸。
11重氮溶液的制備與實施例7相同。
用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=15: l體積 比)分離出4k所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不 開)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.56-7.51 (m， 2 H), 7.26-7.18 (m, 6.5 H), 7.15-7,05 (m, 1 H)， 6.99-6.95 (m, 2.5 H), 6.63-6.59 9.0 Hz, 1 H)， 6.57 (s, 0.5 H)， 6.54 (s, 0.5 H), 5.10-5.09 (d, J= 6.0 Hz, 0.5 H), 4.97-4.96 (d, /= 6.0 Hz, 0.5 H), 4,40-4.39 (t, /= 7.0 Hz， 0.5 H), 4.29-4.28 (t， 《/= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.18-4.16 (m， 0.5 H), 4.09-4.07 (m, 0.5 H), 4.03-4.01 (m， 0.5 H)， 3.86-3.83 (m, 0.5 H), 3.64 (s, 1.5 H), 3.63 (s， 1.5 H)， 3.07 (br， 0.5 H), 3.05 (br, 0.5 H)， 1.14-1.11 (t,J-7.0Hz， 1.5 H)， 1.02-0.99 (t, /= 7.0 Hz, 1.5 H); 收率93%， d. r.值54: 46 實施例12
2-(1,2-二氫-2-(3-氯苯基)-3-苯基異喹啉-1-基)-2-羥基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(3-氯苯基)一苯甲醛亞胺(97.9mg ， 0. 31隱o1)、醋酸銠(1.50mg，0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017tnmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3nl,0.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲烷。重氮溶液的制備與實施例7相同。
用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 40。C旋蒸去除二氯甲垸，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=10: l體 積比)分離出41所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分 不開)；
HO vCOOCH2CH3 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.61-7.56 (m， 2 H)， 7.32-7.25 (m， 5.5
、J、/) H)， 7,17-7.15 (m， 2 H)， 6.99-6.97 (m， 1.5 H), 6.87-6.85 (m, 2 H)， 6.6& N 、 ^J(
、'Cl (s， 0,5 H), 6,65 (s， 0.5 H), 5.25-5.24 (d， 6.5 Hz, 0,5 H), 5.11-5.09 一(d, ■/= 6.5 Hz, 0.5 H), 4.48-4,45 (t， </= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.37-4.34 (t, /= 7.0 Hz, 0,5 H), 4.18-4.14 (m, 1 H), 4.03-4.01 (m, 0.5 H), 3.91-3.90 (m，
120.5 H)， 3.19-3.18 (d, ■/= 7.5 Hz, 0.5 H)， 3.13-3.11 (d, /= 7.5 Hz, 0.5 H), 1.15-1.13 (t, J= 7,0 Hz, 1.5H)， 1.06-1.03 (t，>/= 7.0 Hz， 1.5 H);收率73%， d. r. il: 55: 45 實施例13
2-(1, 2-二氫-2_(4-溴苯基)-3-苯基異喹啉-l-基)-2-羥基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(4-溴苯基)—苯甲醛亞胺Ull.9mg ， 0.31,1)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3(al，0.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備與實施例7相同。
用5ml注射器吸取該混合溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中，
40。C旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑體積比為25: l的石油醚乙
酸乙酯)分離出4m所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析 分不開)；
HO^COOCH2CH3 'HNMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.56-7.54 (m, 2 H)， 7.31-7.14 (m, 9 Br
H)， 7.14-6.95 (m, 2 H)， 6.65 (s， 0.3 H), 6.62 (s, 0.7 H), 5.20-5.19 (d, "^x:;^X^^/^ /= 6.5 Hz, 0.7 H), 5.05-5.04 (d， /= 6.5 Hz， 0.3 H), 4.48-4.45 (t, J =
7.0 Hz， 0,3 H)， 4.35-4.32 (t, /= 7.0 Hz， 0,7 H), 4.17-4.15 (m, 1 H)，
4m
4.01-3.97 (m, 0.7 H)， 3.87-3.84 (m, 0.3 H), 3,13-3.11 (d, /= 7.5 Hz, 0.7 H)， 3.07-3.05 (d, /= 7.5 Hz， 0.3 H)， 1.13-1.10 (t, /= 7.5 Hz, 2.1 H)， 1.03-1.00 (t, ■/= 7.5 Hz, 0.9H);收率71%， d. r.值:76: 24
實施例14
2-(1,2-二氫-2-(4-氯苯基)-3-苯基異喹啉-1-基)-2-羥基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(4-氯苯基)一苯甲醛亞胺(97.7mg ， 0.31mmo1)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg，0.017mmo1)， 用微量進樣器量取水(6.3fil,0.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml 無水二氯甲烷。
重氮溶液的制備與實施例7相同。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動 泵控制用l小時注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=25: l體積比)分離出目標產物純品(非對應異構 體的混合物，柱層析分不開)； 實施例15
2-(1， 2-二氫-2-(4-硝基苯基)-3-苯基異喹啉-l-基)_2-羥基乙酸乙酯的制
備
混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-(4-硝基苯基) 一苯甲醛亞胺 (101.2mg ， 0.31國ol)、醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀 (4.4mg,0.017mmo1)，用微量進樣器量取水(6.3|al,0.35mmol)，將它們放入25ml 兩口瓶中，加入8ml無水二氯甲垸。
重氮溶液的制備與實施例7相同。用5ml注射器吸取該重氮混合溶液，通過 蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中，4CTC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析 (洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=8: 1:體積比)分離出4o所示結構的目標產物純 品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
'H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.97-7.95 (m, 2 H)， 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.35-6.95 (m， 6 H), 6.75 (s, 0.4 H)， 6.7(s， 0.6 H), 5.42-5.41 (d, /= 6.0 Hz, 0.6 H)， 5.24-5.23 (d, /= 6.0 Hz， 0.4 H), 4.58-4.55 (t， / =6,5 Hz, 0.4 H), 4.43-4.40 (t, ■/= 6.5 Hz， 0.6 H), 4.16-4.12 (m， 1
H), 3.98-3.95 (m, 0.6 H)， 3.88-3.85 (m， 0.4 H), 3.31-3.29 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.6 H)， 3.26-3.24 (d， 7.5 Hz, 0.4 H), 1.12-1.09 (t, ■/= 7.5 Hz， 1.8 H)， 1.03-1.00 0，/= 7.5Hz， 1.2H);收率65%， d. r.值61: 39
實施例16
2-(1，2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-l-基)_2-甲氧基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備稱取2-苯乙炔基-N-苯基苯甲醛亞胺(87.1mg ，0. 31 mmol)、 醋酸銠(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸銀(4.4mg，0.017mmo1)，用微量進樣 器量取甲醇(11.3mg,0.35mmo1)，將它們放入25ml兩口瓶中，加入8ml無水二氯 甲烷，氮氣保護。 重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯G9.9mg,0.35mmd)
加入4ml 二氯甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注 入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲垸，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=20: l體積比)分離出4p所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混 合物，柱層析分不開)； H3CO vcOOCH2CH3 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.26-6,75 (m,
、M"^ j 12.5 H), 6'56 (s, 0'5 H), 5.24-5.22 (d, /= 9.5 Hz, 0.5 H), 5.20-5.18 (d， ■7= 9.5 Hz， 0.5 H), 4.41-4.38 (m, 0.5 H), 4.28-4.26 (m， 0.5 H), 4.12-4.10 (d， 《/= 9.0 Hz， 0.5 H), 3.99-3.97 (m， 0.5 H)， 3.94-3.92 (d， ■/= 9.0 Hz, 0.5 H)， 3.82-3.81 Cm, 0.5 H)， 3.47 (s， 1.5 H), 3.11 (s, 1,5 H), 1.30-1.27 (t,J= 7.5 Hz, 1.5 H), 0.97-0.94 (t，J= 7.5 Hz， 1.5 H);收率60%， d. r.值46: 54 實施例17
2-(1， 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-1-基)-2-異丙氧基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同，將水換為異丙醇(21.0mg,0.35mmo1)，氮 氣保護。
重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯(39.9mg，0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲垸。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=50: l體積 比)分離出4q所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不 開)；
.0 C00CH2CH3 !H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.52-7.48 (m， 2 H)， 7.26-6.95 (m， 10.5 廣、 H)， 6.82-6.79 (m， 0,5 H), 6.77-6.74 (m， 1.5 H), 6.56 (s， 0.5 H)，
.^k^^^k 5.19-5.17 (d， ■/= 9.0 Hz, 0.5 H)， 5.14-5.12 (d, /= 9.0 Hz, 0.5 H),
>4.39-4.37 (m， 0.5 H)， 4.25-4.22 (m， 1 H), 4.00-3.98 (d, /= 9.5 Hz， 0.5 H), 3.89-3.88 (m， 0.5 H)， 3.73-3.71 (m, 0,5 H), 3.66-3.64 (m, 1 H)， 3.09-3.07 (m, 0.5 H), 1.26-1.18 (m， 4.5 H), 0.97-0.95 (d, ■/= 6,5 Hz, 1.5 H), 0.卯-0.87 (t, ■/= 7.0 Hz, 1.5 H), 0.67-0.65 (t，《/= 7.5 Hz, 1.5 H);收率55%， d. r.值:50: 50 實施例18
2-(l， 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-1-基)_2-叔丁氧基乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同，將水換為叔丁醇(26.0mg,0.35mmo1)，氮
氣保護。重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯(39.9mg，0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲烷。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=50: 1體積 比)分離出4r所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不 開)；
'H雨R (CDC13, 500 MHz): S 7.59-7.54 (m， 2 H)， 7,26-6.74 (m, 12.4 H), 6.64 (s， 0.6 H)， 5.19-5.17 (d， /= 9.0 Hz， 0.6 H), 5.13-5.11 (d， /= 9.0 Hz， 0.4 H)， 4.48-4.44 (m, 0.4 H)， 4.39-4.38 (d, /= 9.0 Hz, 0.6 H)， 4.27-4.23 (m, 0.6 H)， 4.18-4.16 (d, /= 9.0 Hz, 0.4 H), 3.92-3.89 (m, 0.4 H), 3.70-3.67 (m, 0.6 H)， 1.30-1.27 (t, /= 7.0 Hz, 1.2 H), 1.25 (s, 5.4 H)， 0.95-0.92 (d, /= 7,0 Hz， 1.8 H), 0.78 (s， 3.6 H);收率51%，
d.r.值:61: 39
實施例19
2-芐氧基-2-(1, 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-1-基)乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同，將水換為芐醇(37.9mg,0.35mmo1)，氮氣 保護。
重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯(39.9mg,0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=60: l體積 比)分離出4s所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不 開)；
Yield: 43%;NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.50-7.48 (m， 2 H), -0、 /COOCH2CH3 7.38-6.85 (m, 16 H), 6.83-6.76 (m， 1 H), 6.73 (s, 0.5 H), 6.57 (s， 、N、 j 0.5H)，5.33-5.31 ((!, /= 9.0 Hz， 0.5 H)， 5.05-5.04 (d，c/= 9.0 Hz， 、0.5 H), 4.65-4.63 (t, /= 11.0 Hz， 0.5 H), 4.55-4.53 (t， /= 11.0 Hz， 0.5 H), 4.36-4,31 (m, 1.5 H)， 4.23-4.22 (m， 0.5 H), 4.18-4.15 (d， ■/= 12.0 Hz， 0.5 H), 4.11-4.09 (d, /= 9.5 Hz, 0.5 H), 3.90-3.88 (m， 0.5 H), 3.76-3.74 (d, 7.5 Hz， 0.5 H), 3.07-3.05 (d, /= 7.5 Hz, 0.3 H), 1.25-1.22 (t, /= 7.0Hz, 1.5 H)， 1,03-1.00 (t,J"= 7.0 Hz, 1.5 H);收率84%， d. r.值97: 3 實施例20
2-(9-蒽甲氧基)-2-(1,2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-l-基)乙酸乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同，將水換為9 —蒽甲醇(72.9mg，0.35mmo1)， 氮氣保護。
重氮溶液的制備稱取重氮乙酸乙酯G9.9mg，0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，通過柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=50: l體積比) 分離出4t所示結構的目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
'H畫R (CDC13， 500 MHz): S 8.50-8.48 (m, 3 H), 8.03-8.01 (d, ■/= 8.0 Hz, 2 H), 7.50-7.48 (m, 4 H), 7.35-7.33 //7""\_^0 vCOOCH2CH3 (d， ■/= 8.0 Hz， 2 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.12-6.82 (m, 9 H),
6.68-6.66 (m， 1 H), 6.58 (s， 1 H), 5.61-5.58 (d， /= 11.0 Hz， 1 H), 5.52-5.50 (d, /= 11.0 Hz, 1 H), 5.32-5.30 (d, /= 8.5 Hz， 1 H), 4.62-4.60 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 4.01-3.97 (m, 1 H), 3.80-3.77 (m， 1 H)， 0.99-0.96 (t， J= 7.0 Hz, 3 H);收率:
54%, d. r.值50: 50
實施例21
2-(1， 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基丙二酸二乙酯的制備 混合溶液的制備與實施例1相同。
重氮溶液的制備稱取丙二酸酸二乙酯重氮(65.2mg，0.35mmd)加入4ml 無水二氯甲垸。用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混 合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通過柱層析(含1%三乙胺的堿性硅膠柱，
洗脫劑為石油醚乙酸乙酯:三乙胺=10: 1: 0. 1體積比)分離出4v所示結構的
目標產物純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
17H。
COOEt NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.57-7.56 (d， </= 7.5 Hz, 1 H)， 7.29-7.09 (m，
、7 COOEt
、，Ph 11 H)， 6.89-6.88 (m, 1 H), 6.78 (s， 1 H)， 6.03 (s， 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H)， N^
4.40-4.39 (m, 1 H), 4.20-4,19 (m, 1 H), 4,09-4.08 (m, 1 H)， 3.96 (s， 1 H),
Ph
1.39-1.36 (t,/= 7.0 Hz， 3 H)， 1.19-1.16 (t, /= 7.0 Hz, 3 H);收率:50%
4v
實施例22
2-(l， 2-二氫-2， 3-二苯基異喹啉-l-基)-2-羥基苯乙酮 混合溶液的制備與實施例1相同。
重氮溶液的制備稱取丙苯乙酮重氮(51.1mg,0.35mmo1)加入4ml無水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取該重氮溶液，通過蠕動泵控制用1小時注入混合溶液中， 4crc旋蒸去除二氯甲垸，再通過柱層析(含1%三乙胺的堿性硅膠柱，洗脫劑為
石油醚乙酸乙酯三乙胺=10: 1: 0. 1體積比)分離出4u所示結構的目標產物
純品(非對應異構體的混合物，柱層析分不開)；
9 NMR (CDCb, 500 MHz): S 7.66-7.64 (d, /= 7.0 Hz， 1 H), 7.53-7.52 (d, /=
HCk人
ph 7.0 Hz， 1 H)， 7.38-6.97 (m， 14.5 H)， 6.84-6.82 (m， 1 H)， 6.70-6.63 (m, 1.5 H), J 6.55-6.54 (d, J= 7.5 Hz, 0.5 H)， 5.96 (s, 0.5 H), 5.46-5.44 (m， 1 H)， 5.24-5.21 (m, 0.5 H)， 5.07-5.05 (d, /= 8.5 Hz, 0.5 H)， 4.36-4.35 (d, J= 7.5 Hz， 0.5 H)， 4U 3.8卜3.80(d，^^7.5Hz，0.5H);收率:74%, d. r.值:55: 45
18
權利要求
1. 一種1，2-二氫異喹啉衍生物，其特征在于，具有以下結構式中，R1為間位或鄰位取代的供電子和弱吸電子芳香族基團或H，R2為甲基或乙基，R3為H或甲基、異丙基、叔丁基、芐基、9-蒽甲基等烷基，R4為間位或鄰位取代芳香族基團。
2.如權利要求1所述的一種1， 2-二氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征在于， 按如下步驟進行先稱取重氮醇或水亞胺催化劑醋酸銠催化劑三氟甲磺酸銀=1. 2: 1.2:1: 0.01: 0.05摩爾比，然后用溶劑將亞胺和催化劑溶解，并將醇或水也加入其中 制成混合溶液，溶劑的用量為lmmol的亞胺需用26mL溶劑；再將重氮與另一份溶 劑混勻制成重氮溶液，溶劑的用量為lmraol的重氮需用12mL溶劑，然后，通過蠕 動泵將重氮溶液用1小時注入上述已經制成的混合溶液中，注射完，4(TC-7(TC旋 蒸去除溶劑，用石油醚與乙酸乙酯體積比為8: 1-50:1的洗脫劑進行柱層析分離得 到目標產物1， 2-二氫異喹啉衍生物的純品；上述重氮是取代的苯基重氮乙酸乙酯或重氮乙酸乙酯；上述溶劑是無水二氯甲烷；上述亞胺是取代或非取代的芳香族亞胺。
全文摘要
一種1，2-二氫異喹啉衍生物及其制備方法，涉及一種可作為合成天然生物堿的中間體及其制備方法。具有式(I)結構，式中R¹為間位或鄰位取代的供電子和弱吸電子芳香族基團或H，R²為甲基或乙基，R³為氫或烷基，R⁴為間位或鄰位取代芳香族基團。取重氮∶醇(或水)∶亞胺∶醋酸銠∶三氟甲磺酸銀＝1.2∶1.2∶1∶0.01∶0.05摩爾比，用溶劑、醇(或水)，亞胺，催化劑制成混合溶液；再將重氮與另一份溶劑混勻制成重氮溶液，將重氮溶液注入混合溶液中，40℃-70℃旋蒸去除溶劑，再進行柱層析分離得到1，2-二氫異喹啉衍生物的純品。1，2-二氫異喹啉通過還原反應可生成具有藥物活性的四氫異喹啉衍生物，是許多天然產物的重要的結構單元，可作為合成天然生物堿的中間體。
文檔編號C07D217/16GK101503391SQ20091004761
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月16日 優(yōu)先權日2009年3月16日
發(fā)明者楊琍蘋, 胡文浩, 媚 蔡, 郭震球 申請人:華東師范大學