專利名稱：大葉蒟素的化學合成方法
技術領域：
本發明屬化學合成領域，更具體而言，涉及一種天然產物大葉蒴素的化學合成方法。
背景技術：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，患者約占世界總人口的3% 5%。據世界衛生組 織(WHO)報告，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，預計到2020年重型抑郁所導致的功能 殘疾將僅次于缺血性心臟病，居第二位。目前，人們對抑郁癥的確切病因和病理機制尚不十分清楚，一般認為發病主要原 因是中樞單胺類神經遞質如去甲腎上腺素(NA)、5_羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、乙酰膽堿、 Y-氨基丁酸等水平下降。至今為止已發展出了如MAOIs、SSRI、NARI、SNRI等一系列的抗 抑郁藥物。但是，現有的抗抑郁藥起效時間都有一個滯后期，而且只有50% 65%的患者 在首次抗抑郁治療中獲得顯著的療效，因此，仍需發展新的抗抑郁藥。大葉蒴(Piper Iaetispicum C. DC.)為胡椒科胡椒屬植物，主要分布在我國廣 東、廣西、云南及海南省，民間長期將之用于活血、消腫、止痛。2002年，潘勝利等人首先報 道了大葉蒴(Laetispicum)中的數個提取物，其中大葉蒴素(Laetispicine)具有良好的 抗抑郁、鎮靜和鎮痛作用，其抗抑郁強度約為氟西汀的5倍(CN1389462A)。2006年，有報 道指出，大葉蒴素可以抑制大鼠腦的突觸體對5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重攝取 (W02006000158A1)。但是，大葉蒴素在自然界的含量較低，提取率約為萬分之三，也沒有對 其進行化學合成的報道。這些都不利于對其進行進一步的結構改造與其它方面的研究。
發明內容
本發明的目的是提供一種天然產物大葉蒴素的化學合成方法。根據本發明的目的，本發明提供的大葉蒴素的化學合成方法是以化合物7(1-苯 基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑)和化合物10(5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊 醛)為原料，經縮合、脫保護、Swern氧化、Wittig-Horner反應、水解及酰胺化步驟得到。具體的合成步驟如下<formula>formula see original document page 6</formula>步驟1 縮合1-苯基-5-(3，4_亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)與5_(四氫吡喃-2-氧 基)正戊醛(化合物10)在有機堿的作用下縮合，得到1-(四氫吡喃-2-氧基)-7- (3，4-亞 甲二氧苯基)-5E-庚烯(化合物11)；步驟2:脫保護上述步驟1得到的1_(四氫吡喃-2-氧基)-7-(3，4_亞甲二氧苯基)-5E_庚烯 (化合物11)，在對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)的作用下脫去保護基，得到末端為羥基的7-(3， 4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯-1-醇(化合物12)；步驟3: Swern 氧化上述步驟2得到的7-(3，4_亞甲二氧苯基)-5E_庚烯-1-醇(化合物12)經過 Swern氧化成醛，得到末端為醛基的7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(化合物13)；步驟 4 =Wittig-Horner 反應上述步驟3得到的7-(3，4_亞甲二氧苯基)-5E_庚烯醛(化合物13)與4_磷酰 基-2E- 丁烯酸三乙酯在丁基鋰的作用下發生Wittig-Horner反應，得到11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸乙酯(化合物14)；步驟5:水解及酰胺化上述步驟4得到的ll-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(化合物14)在堿性條件下水解，得到末端為羧基的11- (3,4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一 烷三烯酸，將其在縮合劑/活化劑存在下與異丁胺縮合，得到目標化合物大葉蒴素。下面更具體地說明本發明的方法在所述步驟1中，加入的有機堿可以為二異丙基胺基鋰(LDA)、六甲基二硅烷重氮 鋰(LHMDS)或是丁基鋰等；化合物7、化合物10與有機堿的比例為1. 1 1. 5 1 1. 1 1.5 ；反應的溶劑為二甲醚(DME)或者四氫呋喃；反應的條件是_78°C和氬氣保護；反應的 時間為3 12小時；在所述步驟5中，水解反應所使用的堿可以是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲 醇鈉或乙醇鈉等；所采用的縮合劑可以是1-乙基-3-(3' _ 二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽 酸鹽(EDCI)、N，N’ - 二環己基碳二亞胺(DCC)或N，N' - 二異丙基碳二亞胺(DIC)等；采 用的活化劑可以是1-羥基苯并三氮唑(HOBt)或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)等。在本發明提供的方法中，化合物7可以以胡椒醛為原料，經Darzens縮合、水解、脫
羧、還原、縮合及氧化步驟得到。具體地，按如下步驟得到
<formula>formula see original document page 7</formula>以胡椒醛(化合物1)為原料，在醇鈉的作用下，經Darzens縮合，得到α -環氧酸 酯類化合物，即3，4_亞甲二氧苯基環氧丙酸甲酯(化合物2)；其中Darzens縮合反應中的 試劑為氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化堿醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉；3，4_亞甲二氧苯基環氧丙酸甲酯(化合物2)經過水解，得到3，4_亞甲二氧苯 基環氧丙酸鹽；3，4_亞甲二氧苯基環氧丙酸鹽在碳酸鈉的作用下，回流加熱脫羧，得到3， 4-亞甲二氧苯乙醛(化合物4)；3，4_亞甲二氧苯乙醛(化合物4)在還原試劑的還原作用下將羰基還原為羥基，得 到3，4_亞甲二氧苯乙醇(化合物5)；其中所述的還原試劑可以是硼氫化鈉、三甲氧酰基硼 氫化鈉或四氫鋁鋰等；
3，4_亞甲二氧苯乙醇(化合物5)在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸乙酯(DEAD)的作用下，與1-苯基-5-巰基四氮唑發生Mitsunobu反應，得到1-苯 基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)巰基四氮唑(化合物6)；1-苯基-5-(3，4_亞甲二氧苯乙基)巰基四氮唑(化合物6)，經鉬酸銨/過氧化氫的氧化得到1-苯基-5_(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)。在本發明提供的方法中，化合物10可以以戊二醇為原料經羥基保護、氧化步驟得 至IJ。具體地，按如下步驟得到
<formula>formula see original document page 8</formula>以戊二醇(化合物8)為原料，與3，4- 二氫吡喃(DHP)反應得到四氫吡喃(THP) 單保護的戊二醇，即5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醇(化合物9)；5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醇(化合物9)，經過Swern氧化，得到5_(四氫吡 喃-2-氧基)正戊醛(化合物10)。其中，使用的氧化劑為氯鉻酸吡啶(PCC)或二甲亞砜 (DMSO)/草酰氯。本發明以胡椒醛和戊二醇為原料，經十四步反應得到天然產物大葉蒴素。合成路 線的特點是將整個結構分為兩部分，經過匯聚式合成得到目標產物。其中，以胡椒醛為原 料經Darzens縮合、水解、脫羧、還原、縮合、氧化得到關鍵中間體母核部分1-苯基-5-(3， 4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)；以戊二醇為原料，經羥基保護、氧化得到關鍵 中間體側鏈部分5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醛(化合物10)。接著母核部分與側鏈部分 縮合，再經脫保護、Swern氧化、Wittig-Horner反應、水解、酰胺化得到目標產物大葉蒴素。 十四步反應總收率為3. 9%，氫譜、碳譜和紅外譜與天然提取大葉蒴素相一致。
具體實施例方式實施例13，4_亞甲二氧苯基環氧丙酸甲酯(2)的制備將6. 0g(40mmol)胡椒醛(1)與4. 6ml (60mmol)氯甲酸甲酯溶于15ml絕對甲醇中， 冰鹽浴中氬氣保護下緩慢滴入6. 5g(60mmol)甲醇鈉的5ml絕對甲醇溶液，滴加時間約10 分鐘，滴加完畢后，冰鹽浴中攪拌1小時。向反應液加入20ml水與20ml乙醚的混合溶液， 冰浴攪拌lh，大量固體產生，抽濾，乙醚洗，干燥得白色固體3，4-亞甲二氧苯基環氧丙酸甲 酯(2)7. 8g，粗品收率88%，直接進行下一步反應。其中，所述氯甲酸甲酯與甲醇鈉也可用 氯乙酸乙酯與乙醇鈉代替，同時反應溶劑也相應換為絕對乙醇。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :3.45(d，lH，J = 1. 7Hz)，3. 80 (s，3H)，4. 00 (d，1H，J = 1. 8Hz)，5. 96 (s，2H)，6. 68-6. 80 (m, 3H)。實施例23，4-亞甲二氧苯乙醛(4)的制備將14. Og甲醇鈉溶于100ml絕對甲醇中，冰浴中氬氣保護下緩慢滴入 56. 6g(0. 25mol) (2)的50ml無水甲苯溶液中，冰浴攪拌30分鐘，加入6ml水與200ml乙醚， 冰浴攪拌2小時，大量固體產生，抽濾，無水乙醚洗，干燥得粗品3，4-亞甲二氧苯基環氧丙酸鈉64. 9g，不經處理直接進行下一步反應。將64. 9g(0. 28mol)粗品3，4_亞甲二氧苯基環氧丙酸鈉與16. 2ml (0. 28mol)冰 醋酸溶于50ml無水甲苯溶液中，加熱回流2. 5小時(大量C02產生)，冷卻后，2X50ml 水洗有機相兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除甲苯，得黃色油狀物。減壓蒸餾， 100-104°C (0. 46mmHg)得無色油狀物3，4-亞甲二氧苯乙醛(4)18. lg，兩步總收率44. 1%01H-NMR(CDC13,300MHz) 8 :3.60(d，2H，J = 2. 1Hz)，5. 96 (s，2H)，6. 64-6. 82 (m， 3H)，9.71(t，lH)。實施例33，4-亞甲二氧苯乙醇(5)的制備冰浴下，將0. 30g(l. 8mmol) (4)溶于15ml無水甲醇中，緩慢滴加0. 09g(2. 2mmol) 硼氫化鈉的5ml無水甲醇溶液，冰浴攪拌15分鐘。加入20ml水與20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二 氯甲烷洗水相兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得無色油狀物3，4-亞 甲二氧苯乙醇(5)0.28g，收率93%。直接進行下一步反應。1H-NMR(CDC13,300MHz) 8 :2. 79 (t，2H)，3. 83 (t，3H)，5. 94 (s，2H)，6. 67—6. 78 (m， 3H)。實施例41-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)巰基四氮唑(6)將2. 2g(13mmol) (5)、2. 7g(15mmol) 1-苯基-5 巰基四氮唑與 3. 9g(15mmol)三 苯磷溶于150ml無水四氫呋喃中，冰浴下氬氣保護中，將3. 0ml(15mmol)DIAD的50ml無 水四氫呋喃溶液緩慢滴入反應液中，冰浴攪拌1小時，蒸除四氫呋喃，50ml無水乙醚溶解， 2X30ml水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑。得粘稠液體粗品1-苯基-5-(3，4-亞甲 二氧苯乙基)巰基四氮唑(6)4. lg，收率96.0%。直接進行下一步反應。實施例51-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(7)將4. lg(12. 6mmol)粗品(6)溶于15ml無水乙醇中，冰鹽浴下氬氣保護中滴入 4. lg(3. 3mmol)鉬酸銨的5ml過氧化氫溶液，回復至室溫，攪拌48小時。加入50ml水與50ml 乙醚，2 X 30ml乙醚洗水相兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析純化 (乙酸乙酯石油醚=5 1)，得白色固體1-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮 唑(7)4. 5g，收率 100%。1H-NMR(CDC13,400MHz) 8 :3. 19 (t，2H)，3. 96 (t，2H)，5. 96 (s，2H)，6. 72-6. 75 (m， 3H)，7. 62-7. 72(m，5H)。EI(m/z) :358，148，119，91，77，65。實施例65-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醇(9)的制備室溫下，將2. lml (25mmol)DHP的10ml 二氯甲烷溶液緩慢滴入2. 6ml (25mmol)戊 二醇(8)與0. lg(催化量)PPTS的10ml 二氯甲烷溶液中，滴加完畢后，室溫反應6小時，加 入50ml水，3 X 30ml 二氯甲烷溶液洗三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑， 柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=2 1)，得無色油狀物5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醇 (9)3. 3g，收率 70. 0%oiH-NMI^CDCl3，400MHz) 8 1. 50-1. 93 (m，15H)，3. 40 (m，1H)，3. 51 (m，1H)，3. 66 (m， 2H)，3. 76(m，1H)，3. 85(m，1H)，4. 57(m，1H)。EI (m/z) :187，101，85，69。實施例75-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醛(10)的制備_78°C氬氣保護下，將 1. 8ml (25. 7mmol) DMS0 緩慢滴入 1. lml (12. 9mmol)草酰氯的 20ml無水二氯甲烷溶液中，攪拌30分鐘，再緩慢滴加1. 5g(8. Ommol) (9)的10ml無水二氯甲烷溶液，_78°C反應1. 5小時，再將5. 6ml (40mmol)無水三乙胺緩慢滴入反應液，_78°C攪 拌30分鐘，升至室溫再攪拌30分鐘，加入30ml 3%氯化銨水溶液，3 X 30ml 二氯甲烷洗三 次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑。得無色油狀物5-(四氫吡喃-2-氧基) 正戊醛(10)1.3g，收率90. 1%01H-NMR (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 57-1. 74 (m, 12H)，2. 47 (m, 2H)，3. 38 (m, 2H)，3. 75 (m, 2H)，4. 55 (m, 1H)，9. 76 (m, 1H)。實施例81-(四氫吡喃-2-氧基)-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E_庚烯(11)的制備-78 °C氬氣保護下，將0. 35ml (0. 70mmol) LDA (2M，正己烷溶液)緩慢滴入 0. 25g(0. 70mmol) (7)的IOml無水DME溶液中，反應1小時，再緩慢滴入0. 12g(0. 63mmol) (10)的IOml無水DME溶液，-78°C攪拌2小時，再室溫攪拌30分鐘，加入30ml無水乙醚， 30ml飽和食鹽水洗滌，3 X 20ml無水乙醚洗滌水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸 除溶劑，柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=20 1)，得無色油狀物1_(四氫吡喃-2-氧 基)-7-(3，4_ 亞甲二氧苯基)-5E-庚烯(11)0. 15g，收率 67.4%。1H-NMR (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 25-1. 73 (m, 20H)，2. 04 (m, 2H)，3. 23 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，3. 51 (m, 1H)，3. 74 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，4. 57 (m, 1H)，5. 50 (m, 2H)，5. 92 (s,2H)， 6.61-6. 74(m，3H)。EI(m/z) :318，149，135，85，57。實施例97-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E_庚烯-1-醇(12)的制備將0. 5g(催化量)PPTS加入5. 3g(16. 7mmol) (11)的20ml無水甲醇溶液中，室溫 攪拌3小時，蒸除溶劑，加入20ml水與20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二氯甲烷洗水相兩次，合并 有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得無色油狀物7-(3,4-亞甲二氧苯基)-5E-庚 烯-1-醇(12) 3. 6g，收率 93.0%。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)S :1. 45-1. 61 (m, 16H) ,2. 07(m,2H) ,3. 24(d,2H, J = 5. 6Hz)，3. 65 (t, 2H) ,5. 51 (m, 2H)，5. 92 (s, 2H)，6. 64-6. 75 (m, 3H)。實施例107-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E_庚烯醛(13)的制備-78°C氬氣保護下，將 3. 6ml (47. Ommol) DMSO 緩慢滴入 2. 2ml (25. 2mmol)草酰氯的 20ml無水二氯甲烷溶液中，攪拌30分鐘，再緩慢滴加3. 6g(15. 4mmol) (12)的IOml無水二 氯甲烷溶液，_78°C反應1. 5小時，再將10. 5ml (75mmol)無水三乙胺緩慢滴入反應液，_78°C 攪拌30分鐘，升至室溫再攪拌30分鐘，加入30ml 3%氯化銨水溶液，3 X 30ml 二氯甲烷洗 三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析純化(乙酸乙酯石油醚= 10 1)，得無色油狀物7-(3，4_亞甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(13)3.3g，收率93.5%。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ :1· 17-1. 87(m，21H)，2· 07(m，2H)，2· 30(m，2H)，3· 23(m， 2Η)，5. 50 (m, 2H)，5. 91 (s，2H)，6. 45-6. 73 (m, 3H)。實施例llll-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(14)的制備-78°C氬氣保護下，將2. 2ml(3. 5mmol) 丁基鋰(1.6M，正己烷 溶液)緩慢滴入 0. 8ml (3. 5mmol)4-磷酰基-2E- 丁烯酸三乙酯的IOml無水四氫呋喃溶液中，-78V反應30 分鐘后，再緩慢滴加0. 67g(2. 9mmol) (13)的IOml無水四氫呋喃溶液，_78°C攪拌1小時， 升至室溫再攪拌1小時，蒸除四氫呋喃，加入30ml 二氯甲烷和30ml水，2 X 30ml 二氯甲烷 洗水相兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析純化(乙酸乙酯石 油醚=10 l)，得無色油狀物ll-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(14)0. 54g，收率 57. 2%01H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1. 25-1. 58 (m, 10H)，2. 03 (m, 2H)，2. 17 (m, 2H)，3. 28 (m, 2H) ,4. 21 (m，2H)，5. 49(m，2H)，5· 76 (d, 1H, J = 15. 2Hz)，5. 92(s，2H)，6. 13(m，2H)， 6. 60-6. 75(m，3H)，7. 24(m，1H)。EI (m/z) :328，232，149，135，91，77，57。實施例12大葉蒴素的制備將0. 15g(0. 46mmol) (14)溶于5ml無水乙醇中，加入5ml 10%氫氧化鋰水溶液，室溫攪拌過夜，蒸除乙醇，加入20ml 二氯甲烷和20ml水，2 X 30ml 二氯甲烷洗水相兩次，合并 有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到黃色固體11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E， 9E-十一烷三烯酸，不經處理直接進行下一步反應。氬氣保護下，上步產物、0.13g(0. 69mmol)EDCI,0. 09g(0. 69mmol)H0BT 與0. 07ml (0. 69mmol)異丁胺溶于IOml無水四氫呋喃中，室溫攪拌過夜，蒸除四氫呋喃，加入 20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二氯甲烷洗水層兩次，合并有機相， 無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=3 1)，二氯甲烷/ 石油醚重結晶，得到白色晶體大葉蒴素0. 12g，mp. 95-96°C (文獻93-94°C )，兩步總收率 75. 0%。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ :0. 89 (m, 6h), i. 50 (m, 3η) ,1.81 (m, 1η), 2. 02 (m, 2η), 2. 16 (m, 2Η)，3. 16 (t, 2Η, J = 6. 4Ηζ)，3. 23 (d, 2Η, J = 6. 2Ηζ)，5. 49 (m, 2Η, dd J = 15. OHz, j = 15.4Hz)，5.71(d，2h，j = 14. 8ηζ)，5· 92 (s，2η)，6· 08 (m，2η，dd j = 15. ohz, j = 15. OHz)，6· 61-6. 74(m，3H)，7· 18 (m, 1Η)。13C-NMR(DMSO—d6) δ :20· 08,32. 15,32. 52，38. 81， 47. 00，101. 30，108. 42，109. 20，121. 57，123. 70，129. 45，130. 28，131. 41,135. 30，140. 28， 141. 81，146. 26，148. 15，166. 46。IR(KBr) cm-1 :3302，2955，2922，1655，1628，1614，1551， 1506，1487，1250，1043，999，968，924，818。EI (m/z) =355,240,220,135，121，107，91，79，57。由氫譜、碳譜、質譜和紅外譜數據可知，本發明合成的大葉蒴素與天然提取的大葉蒴素相一致。
權利要求
一種具有式(Ⅰ)結構的大葉蒟素的化學合成方法，其特征是，以化合物7和化合物10為原料，經下述反應式所示的縮合、脫保護、Swern氧化、Wittig-Horner反應、水解及酰胺化步驟得到步驟1縮合化合物7與化合物10在有機堿的作用下縮合，得到化合物11；步驟2脫保護化合物11在對甲苯磺酸吡啶鹽的作用下脫去保護基，得到末端為羥基的化合物12；步驟3Swern氧化化合物12經過Swern氧化成醛，得到末端為醛基的化合物13；步驟4Wittig-Horner反應化合物13與4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯在丁基鋰的作用下發生Wittig-Horner反應，得到化合物14；步驟5水解及酰胺化化合物14在堿性條件下水解，得到末端為羧基的11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸；將11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸在縮合劑/活化劑存在下與異丁胺縮合，得到式(Ⅰ)所示的目標化合物大葉蒟素。F2009100460841C0000011.tif
2.根據權利要求1所述的大葉蒴素的化學合成方法，其特征是，在步驟1中所述有機 堿為二異丙基胺基鋰、六甲基二硅烷重氮鋰或丁基鋰；化合物7、化合物10與所述有機堿的 摩爾比為1.1 1.5 1 1. 1 1.5 ；反應溶劑為二甲醚或四氫呋喃；反應條件是-78°C 和氬氣保護；反應時間為3 12小時。
3.根據權利要求1所述的大葉蒴素的化學合成方法，其特征是，在步驟5中水解反 應所使用的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉；所采用的縮合劑是ι-乙 基-3-(3' - 二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N’ - 二環己基碳二亞胺或N，N' -二 異丙基碳二亞胺；采用的活化劑是1-羥基苯并三氮唑或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑。
4.根據權利要求1所述的大葉蒴素的化學合成方法，其特征是，其中的化合物7是以胡 椒醛為原料經下述反應式所述的Darzens縮合、水解、脫羧、還原、縮合及氧化步驟得到的<formula>formula see original document page 3</formula>以化合物1胡椒醛為原料，在醇鈉作用下，經Darzens縮合，得到α-環氧酸酯類化合 物，即化合物2 ；其中，Darzens縮合反應中的試劑為氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化 堿醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉；化合物2水解得到水解產物；水解產物在碳酸鈉的作用下，回流加熱脫羧，得到化合物 4 ；化合物4在還原試劑的作用下，羰基還原為羥基，得到化合物5 ；其中所述的還原試劑 是硼氫化鈉、三甲氧酰基硼氫化鈉或四氫鋁鋰；化合物5在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸乙酯的作用下，與1-苯 基-5-巰基四氮唑發生Mitsunobu反應得到化合物6 ；化合物6經鉬酸銨/過氧化氫的氧化得到化合物7。
5.根據權利要求1所述的大葉蒴素的化學合成方法，其特征是，化合物10是以戊二醇 為原料經下述反應式所述的羥基保護和氧化步驟得到的<formula>formula see original document page 4</formula>戊二醇8與3，4- 二氫吡喃反應得到四氫吡喃單保護的戊二醇化合物9 ； 化合物9通過使用氧化劑氧化得到化合物10。
6.根據權利要求5所述的大葉蒴素的化學合成方法，其特征是，使用的氧化劑為氯鉻酸吡啶或二甲亞砜/草酰氯。
全文摘要
本發明涉及一種天然產物大葉蒟素(Laetispicine)的化學合成方法。本發明以胡椒醛為原料經Darzens縮合、水解、脫羧、還原、縮合及氧化步驟得到關鍵中間體母核部分1-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑；以戊二醇為原料，經羥基保護和氧化步驟得到關鍵中間體側鏈部分5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醛。接著所述母核部分與側鏈部分縮合，再經脫保護、Swern氧化、Wittig-Horner反應、水解及酰胺化得到目標產物大葉蒟素。由氫譜、碳譜和紅外譜可知，本發明合成的大葉蒟素與天然提取的大葉蒟素相一致。
文檔編號C07D317/60GK101798297SQ20091004608
公開日2010年8月11日 申請日期2009年2月11日 優先權日2009年2月11日
發明者么春艷, 姚舒譯, 沈競康, 潘勝利, 王昕 , 胡定宇, 錢伏剛 申請人:中國科學院上海藥物研究所