三氟乙酰基取代的環胺及其衍生物的制備方法

專利名稱：三氟乙酰基取代的環胺及其衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學技術領域，具體涉及一種三氟乙酰基取代的環胺及其衍生物 的制備方法。
背景技術：
三氟乙酰基取代的環胺尤其是三氟乙酰基取代的哌啶是新藥研發中一類很重 要的中間體。如John J. Baldwin等人于2007年公開的腎素抑制劑的發明專利中 (WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)就報道了3-三氟乙酰基哌啶結構作 為制備該類抑制劑的一個重要中間體結構。
目前為止，三氟乙酰基取代的環胺及其衍生物的制備方法主要是通過羰基邊 上的碳負離子與三氟乙酸酐或三氟乙酸酯類衍生物反應得到(WO 2008053031 Al; WO2006047528; US2006089496; WO2004064778 A2; WO 9卯6402 Al; Organic Preparations and Procedures International, 26(2)， 249 (1994); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(9), 2253 (2005 ) ， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(15), 4141 (2006) ， ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(21), 5584-5589 (2006) ; Journal of Medicinal Chemistry, 50(22), 5339 (2007))。
該方法的局限性在于一定要有一羰基存在，而且反應后生成的產物中，仍然 保持有額外的羰基。
目前為止，直接從通過轉換醛基，羧基或酯基為三氟乙酰基的方法制備三氟 乙酰基取代環胺衍生物的方法非常有限。而且都要用到同一種價格昂貴的試劑 (三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3).但該方法不需要羰基的存在引導，而且
CF3C02Et
或
(CF3CO)20
(n)
堿LDA, LiH
等；A， B， C=
N原子或
(III)
C原子
4反應后生成的產物中，也不會有有額外的羰基存在。該類方法最早報道于2005 年(US2005234101)。
HC^CF3
1) TMSCF3, CsF, THF, rt —-5。 C 丫 Martin':
CH2Cl2，
、N'
(IV)
-
THF， 1.5 h， -5° C; 1 h， 20° C 、2)HC1， H20,1 h， 20。 C
々
(V)
， 0<^3 。^CF3
人 H2(3bar),10%Pd-C， : 3
Sj^ MeOH，4h，rt， J
、N'
(VI)
(VII)
此后，陸續有兩家研究小組報道利用該方法制備三氟乙酰基取代哌啶
(Bulletin of the Chemical Society of Japan, 79(7), 1133-1145 ( 2006 )， WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)。
Method 1:
R
R=Boc， Ts (VIII)
1) TMSCF3, CsF, THF
2) 4N HCI
R=Boc， Ts (IX)
-
Method 2: TMSCF3， Bu4NOAc， PhMe
2007年，Jonathan J. Reeves報道了利用三氟醋酸酐，吡啶，甲苯體系直接將
羧基轉化為三氟乙酰基的方法(Tetrahedron Letters 48 (2007) 189)，但是目前還
沒有報道直接用于三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備。
o o
(X) (XI)

發明內容
本發明所要解決的技術問題為提供一種三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方 法，尤其是一步法將羧基轉化為三氟乙酰基同時在氮原子上進行保護基或取代基 轉換。
5為此，本發明公開了一種式(I )三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方法，
包括下列步驟
以式II所示化合物為底物，溶于高沸點溶劑或二氯甲垸，加入三氟醋酸酐、 有機堿，反應生成以式I所示化合物，反應式如下
H2 n
仰
(I)
其中，R選自Q-Q垸基，芳香基，芐基，R2CO-， R3OCO-， Cbz, CF3C(0)-;
Ri選自d.d8垸基，羰基；R2選自d.Ci8烷基芳香基，芐基；113選自d.C18 垸基，芳香基，芐基；n=0,l,2,3,4,5;在以上基團中，各自可不被取代或被一個
或多個取代基取代。 在一些實施方式中，所述有機堿為吡啶。 在一些實施方式中，所述高沸點溶劑可為甲苯，二甲苯，三甲苯或甲基叔丁
在一些實施方式中，所述式II所示化合物為4-哌啶甲酸、l-芐基-4-哌啶甲酸、 l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、l-芐氧羰基-4-哌啶甲酸、l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸 或1_芐基_4-吡咯烷甲酸。
在一些實施方式中，所述反應具體步驟為式II所示化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚等高沸點溶劑或二氯甲烷，然后室溫下緩慢滴加三氟乙酸 酐，加畢，冰浴冷卻反應液至0度，緩慢滴加吡啶，滴完后，升溫至40 60攝 氏度，反應24 48小時，反應液降至0攝氏度，滴加水，然后升溫至45 60 度，反應1 4小時。
在一些實施方式中，所述R為H、叔丁氧羰基、芐基或芐氧羰基時，所述反應 式如下
本發明提供的三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方法具有原料，試劑便宜， 路線操作方便，條件溫和，收率高，可放大制備的特點。
具體實施例方式
本發明所提供了制備式I的化合物，或其鹽或水合物的過程。在此描述本發明 的化合物的制備過程。
貫穿這種過程的以下描述中應該可以理解，在合適時，將在各種反應物和中 間體上，以有機合成領域的技術人員可以容易理解的方式增加合適的保護基，隨 后移除。例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)中描述了使用這種保護基的常規步驟以及合 適的保護基的例子。也可以理解，通過化學操控從一種基團或取代基轉換為另 一種基團或取代基可以在向終產物的合成路徑中的任何中間體或終產物上進行， 其中轉換的可能類型只由通往狀態的過程中的分子或轉換中使用的試劑攜帶的 功能的內在不相容性來限制。有機合成領域的技術人員可以容易理解這種內在不 相容性，以及通過適當的順序進行合適的轉換和合成步驟來克服它們的方法。下 文給出了轉換的例子，可以理解，所描述的轉換不僅局限于例示轉換中的通用基 團或取代基。Comprehensive Organic Transformations — A Guide'to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)給出了其它合適轉
7化的參考和說明。有機化學教科書，例如"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGmw Hill, (1994)描
述了其它合適反應的參考和說明。中間體和終產物的純化方法包括例如在柱或轉 板上的正相或反相色譜、重結晶、蒸餾以及液-液或固-液萃取，這些方法都是本 領域技術人員容易理解的。除非有不同的解釋，取代基和基團的定義和式I中一 樣。除非另有說明，術語"室溫"和"環境溫度"表示在16到25。C之間的溫度。 除非另作說明，術語"分餾"表示關于所使用溶劑的溫度達到或超過指定溶劑的 沸點。
縮寫
Boc: (CH3)3COC(0)-，叔丁氧羰基
Bn:PhCH2-，節基
Cbz: BnOC(O)-，節氧羰基
TFAA: (CF3CO)20，三氟醋酸酐
TMSCF3: (CH3)3SiCF3 ，(三氟甲基)三甲基硅烷
以下結合具體實施例，進一步闡明本發明。應理解，這些實施例僅用于說明 本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法， 通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除 非特別說明。
實施例1:制備l，4-二(三氟乙酰基)哌啶
稱量4-哌啶甲酸(70g)加入2L三頸瓶中，加入(200ml)甲苯，室溫下緩慢滴加 三氟乙酸酐(TFAA，415ml)，加畢，冰浴冷卻反應液至0度，緩慢滴加吡啶(350ml),滴完后，升溫至50度，反應48小時，反應液降至O攝氏度，滴加水(750ml)，然后 升溫至45度，反應2小時。
反應液分層后用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和Na2C03溶液、飽和 NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥后濃縮得粗產品103g粗產品，過柱后提純得l,4-二 (三氟乙酰基)哌啶(73g,產品室溫下為淡黃色油狀物).
1H NMR (300 MHz， CDC13) S 4.47 (m, 1H), 4.06 (br.d, 1H), 3.32 (ddd， 1H), 3.22 -3.00 (m, 2H), 2.06 (m， 2H)， 1.71 - 1.88 (m, 2H). 19FNMR(400mHz, CDC13): -68.96, -69.03, -77.21, -82.06ppm. MS-ESI(-): cal. 277; found: 276(M-1)+,
實施例2:制備1，4-二(三氟乙酰基)哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>
制備方法同實驗1.
實施例3:制備l，4-二(三氟乙酰基)哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>
制備方法同實驗1.
實施例4:制備1，4-二(三氟乙酰基)哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>制備方法同實驗1. 實施例5:制備1，3-二(三氟乙酰基)吡咯烷
制備方法同實驗1.
& NMR (300 MHz, CDC13) S 3.58~3.95(m, 5H), 2.14~2.43(m, 2H). MS-ESI: cal. 263; found: 262(M-1)+, 294(M+MeOH-l)+,
實施例6:制備4-三氟乙酰基哌啶
稱量1，4-二(三氟乙酰基)哌啶(31g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸鉀(31g)和水 (10ml)室溫下攪拌2h.濃縮干后用乙酸乙酯洗滌過濾，濾液用硫酸鈉干燥，濃縮 后得粗產品(42g)，過柱提純得4-三氟乙酰基哌啶(18g，淡黃色油狀物).
& NMR (300 MHz， CDC13) 5 3.19(m, 2H), 2.93(m, 1H)， 2.72(m, 2H), 1.80~2.00 (m， 2H), 1.58 一 1.71 (m, 2H). MS-ESI: cal. 181; found: 214(M+Na+),
實施例7:制備l-芐基-4-三氟乙酰基哌啶4-三氟乙酰基哌啶(8g)溶于THF(50ml),加入Et3N(6.7g),緩慢滴加 BnBr(7.6g)，滴完后室溫下攪拌12h.反應液濃縮干，加入少量的水，用乙酸乙酯 萃取，有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥后濃縮干得粗品l-芐基-4-三氟 乙酰基哌啶(12.9g,淡黃色油狀物).
^NMR Hyq-26-l
&雨R (300 MHz, CDC13) 5 7.27~7.36(m， 5H), 3.53(s, 2H), 2.94(ddd, 2H), 2.80(m, 1H)， 2.08 (ddd， 2H), 1.77 - 1.92 (m， 4H). 19FNMR(400mHz， CDC13):陽77.37卯m
MS-ESI: cal. 271; found: 272(M+H)+, 290(M+H+H2O)+， 304(M+H+MeOH)+， 實施例8:制備l-叔丁氧羰基-4-三氟乙酰基哌啶
1，4-二(三氟乙酰基)哌啶(53g )溶于MeOH(350ml)中，加入K2C03(52.9g)和 H2O(10ml)，室溫下攪拌2小時(TLC顯示A反應完)，再緩慢滴加二碳酸二叔丁 酯(46g, Boc20)至反反應液中，加畢，繼續室溫反應3h(TLC顯示B反應完)。
反應液濃縮干，加入H2O(200ml)，用EA萃取，有機層用水，飽和氯化鈉 溶液洗滌，干燥后濃縮得粗品l-叔丁氧羰基-4-三氟乙酰基哌啶(53g,淡黃色固 體).
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.15(br. d， 2H), 2.96(dddd， 1H), 2.85(br. dd, 2H), 1.91(br.d， 2H), 1.59 - 1.71 (m， 2H), 1.47(s， 9H). 19FNMR ()OOmHz, CDC13): 國77.31ppm. MS-ESI(-): cal. 281; found: 280(M-1)+,
實施例9:制備1，3-二(三氟乙酰基)哌啶
11稱量3-哌啶甲酸(70g)加入2L三口瓶中，加入甲苯(200ml)，室溫下緩慢滴 加三氟乙酸酐(TFAA, 415ml),加畢，冰浴冷卻反應液至0度，緩慢滴加吡啶 (350ml)，滴完后，升溫至50度，反應24小時，反應液降至O度，滴加水(750ml)， 然后升溫至45度，反應2小時。
反應液分層后用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和碳酸氫納溶液洗滌， Na2S04干燥后濃縮得粗產品(121g)，粗產品過柱后提純得1，3-二(三氟乙酰基) 哌瞎(108g,產品室溫下為淡黃色油狀物).
NMR (300 MHz, CDC13) S 4.49 4.57(m, 1H), 3.96~4.16(m, 1H)， 2.83~3.39 and 3.76 (each m, 3H)， 2.25(m， 1H), 1.59 — 2.00 (m, 3H).
MS-ESI(-): cal. 277; found: 276(M-l)+，
實施例10:制備3-三氟乙酰基哌啶
稱量1，3-二(三氟乙酰基)哌啶(35g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸鉀(34.9g) 和水(15ml)室溫下攪拌2h. (TLC1顯示A反應完)
濃縮干后用乙酸乙酯(200ml)溶解產品過濾，濾液用硫酸鈉干燥，濃縮后得粗 產品(44g)，過柱提純得3-三氟乙酰基哌啶(19.1g,淡黃色油狀物).
MS-ESI: cal. 181; found: 204(M+Na)+.
實施例ll:制備l-芐基-3-三氟乙酰基哌啶
3-三氟乙酰基哌啶(9.1g)溶于THF(50ml)，加入Et3N(7.62g),緩慢滴加 BnBr(8.65g)，滴完后室溫下攪拌1211..反應液濃縮干，加入水(30ml)，用乙酸乙酯 (50ml)萃取三次，有機層用水(20ml)洗滌三次和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干
12燥后濃縮干得粗品l-芐基-3-三氟乙酰基哌啶(12.1g，淡黃色油狀物).
iH雇R (300 MHz， CDC13) S 7.15~7.36(m, 5H)， 3.31~3.63(M, 3H), 3.51(S, 2H)，
1.93~2.34 (m, 4H), 1.38~1.80(m, 2H). 19FNMR(CDC13， 400mHz): -77.49, -83.58j5pm.
MS-ESI: cal. 271; found: 272(M+H)+， 290(M+H2O+H)+, 304(M+MeOH+H)+. 實施例12:制備l-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基哌啶
1，l'-(piperidine陽l，3-diyl)bis(2，2,2-trifluoroethanone) (73g)溶于MeOH(500ml) 中，加入K2CO3(72.8g)和水(30ml)，室溫下攪拌2小時(TLC顯示反應完)，再緩 慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc20, 63.2g)至反反應液中，加畢，繼續室溫反應 3h(TLC跟蹤反應)
反應液濃縮干，加入水(250ml)，用乙酸乙酯(500mol)萃取三次，有機層用 水(100ml)洗滌三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥后濃縮得粗品(70g)，柱層析得 純品l-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基哌啶(61g,淡黃色油狀物).
'H NMR (300 MHz， CDC13) S 4.17(m, 1H)， 3.95(ddd, 1H), 2.84 3.13(each m， 3H), 2.10 (m, 1H), 1.75~1.83(m， 1H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.47(s, 9H). 19FNMR(CDC13, 400mHz): -77.84ppm.
MS-ESI: cal. 281; found: 304(M+Na)+，
實施例13:制備l-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基吡咯垸
<formula>formula see original document page 13</formula>
稱量1，3-二(三氟乙酰基)吡咯垸(100mg)溶于甲醇(5ml)中，加入水(0.5ml)， K2CO3(105mg)，室溫下反應2h, (TLC跟蹤原料反應完全)。加入Boc20(83mg )， 繼續反應lh 。反應液濃縮干，加入乙酸乙酯(15ml)，用水(5mL)洗滌三次，在用飽和NaCl 溶液洗滌，干燥后濃縮得l-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基吡咯烷(98mg,淡黃色油狀 物)。
NMR (300 MHz, CDC13) S 3.44~3.73(m, 5H), 2.19~2.30(m, 2H), 1.48(s， 9H). MS陽ESI(-): cal. 267; found: 266(M-1)+,
實施例14:制備4-三氟乙酰基哌啶草酸鹽
稱量4-三氟乙酰基哌啶(6.7g)加入250ml乙酸乙酯，室溫攪拌至溶解，滴加 9.6g草酸在100ml乙酸乙酯的溶液。加完，攪拌12 h (至不再有固體析出)。固 體過濾干燥后得4-三氟乙酰基哌啶草酸鹽(8.3g,白色固體).
NMR (300 MHz, D20) S 3.33(br. d， 2H)， 2.82(br.dd, 2H), 1.90~2.04(m, 3H), 1.45~1.59(m, 2H).
本發明的范圍不受所述具體實施方案的限制，所述實施方案只欲作為闡明本發 明各個方面的單個例子，本發明范圍內還包括功能等同的方法和組分。實際上， 除了本文所述的內容外，本領域技術人員參照上文的描述和附圖
可以容易地掌握 對本發明的多種改進。所述改進也落入所附權利要求書的范圍之內。
1權利要求
1.一種式(I)三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方法，包括下列步驟以式II所示化合物為底物，溶于高沸點溶劑或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有機堿，反應生成以式I所示化合物，反應式如下其中，R選自C1-C6烷基，芳香基，芐基，R2CO-，R3OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R1選自C1-C18烷基，羰基；R2選自C1-C18烷基，芳香基，芐基；R3選自C1-C18烷基，芳香基，芐基；n＝0，1，2，3，4，5；在以上基團中，各自可不被取代或被一個或多個取代基取代。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機堿為吡啶。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述高沸點溶劑可為甲苯，二 甲苯，三甲苯或甲基叔丁基醚。
4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述式II所示化合物為4-哌啶 甲酸、l-芐基-4-哌啶甲酸、l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、l-芐氧羰基-4-哌啶甲酸、 1 -叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸或1 -芐基-4-吡咯烷甲酸。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應具體步驟為式II所示 化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚或二氯甲烷，然后室溫下緩慢 滴加三氟乙酸酐，加畢，冰浴冷卻反應液至0度，緩慢滴加吡啶，滴完后，升溫 至40 60攝氏度，反應24 48小時，反應液降至O攝氏度，滴加水，然后升溫 至45 60度，反應1 4小時。
6. 如權利要求l所述的制備方法，其特征在于所述R為H、叔丁氧羰基、芐基 或芐氧羰基時，所述反應式如下-
全文摘要
本發明涉及化學技術領域，具體涉及一種三氟乙酰基取代的環胺及其衍生物的制備方法。一種式I三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方法，包括下列步驟以式II所示化合物為底物，溶于高沸點溶劑或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有機堿，反應生成以式I所示化合物，其中，R選自C1-C18烷基，芳香基，芐基，R₂CO-，R₃OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R₁選自C₁-C₁₈烷基，羰基；R₂選自C₁-C₁₈烷基，芳香基，芐基；R₃選自C₁-C₆烷基，芳香基，芐基；n＝0，1，2，3，4，5；本發明提供的三氟乙酰基取代環胺衍生物的制備方法具有原料，試劑便宜，路線操作方便，條件溫和，收率高的特點。
文檔編號C07D227/06GK101492421SQ20091004538
公開日2009年7月29日 申請日期2009年1月15日 優先權日2009年1月15日
發明者盧壽福 申請人:艾琪康醫藥科技(上海)有限公司