專利名稱：一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物，特別是一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它們具有良好的抗小RNA病毒性能，可應用于抗病毒藥物的研制。
背景技術：
病毒感染性疾病嚴重威脅人類健康和生命，已成為醫學界的一大難題，據統計，流行性傳染病近70％是由病毒感染引起的。由腸道病毒(enteroviruses)引起的傳染病在世界范圍內時有發生。腸道病毒屬小RNA病毒科，包括脊髓灰質炎病毒(Polio viruses)、柯薩奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Entericcytopathogenic human orphan virus)和新腸道病毒(New enteroviruses)，每類病毒有多種血清型，至少有70型以上，侵犯多種組織，如神經、心肌、肌肉、皮膚和眼結膜等，在全世界引起多種傳染性疾病。柯薩奇病毒分類較多，其傳播途徑及致病過程與脊髓灰質炎病毒相似，以隱性感染多見。表現為輕微上感或腹瀉等癥狀，偶爾可侵犯中樞神經系統，損害脊髓前角運動神經細胞，引起遲緩性肢體麻痹，但癥狀一般較輕。柯薩奇病毒可侵犯多種組織系統，如呼吸道、腸道、皮膚、肌肉、心臟、肝、腎上腺及中樞神經系統，導致臨床表現多樣化。臨床常見有(1)呼吸道感染(2)皰疹性咽峽炎(3)熱性皮疹(4)手足口病(5)小兒腹瀉(6)中樞神經系統綜合癥(7)心肌炎和心包炎(8)流行性胸痛或肌肉痛(9)流行性結膜炎(10)柯薩奇病毒性肝炎(11)其他。
我們在以前的研究Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15267-269)、ZL 200410084296.6中發現如下結構系列化合物具有優良的抗柯薩奇病毒效果。
式中X為
Y為
-CH2CH2OH或
其中，R可以分別代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在前期申請的專利200810040925.3中
式中X為F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H； Y為H、
其中R為F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在申請的專利200810042783.4中，
式中X為
Y為H、
其中R1為F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H； R2為F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在前期申請的專利200810042790.4中，
式中X為
Y為H、
其中R為F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
J.Med.Chem.(1990，33814-819)報道了如下結構的系列化合物，并指出其具有潛在的抗腫瘤效果。
式中R為
專利US6100283中報道合成了如下結構的系列化合物，并且指出它們是良好的PARP[多聚(ADP-核糖)聚合酶]抑制劑，具有優良的抗癌效果。
發明內容
本發明一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的結構式如下
其中 X為烷基、芳基或雜環基； Y為氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基。
本發明的一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其結構式中的X和Y如下 X為
其中n＝0-5， R1、R2、R3、R4和R5分別為H、CH3、F、Cl、Br、I、OR6、NO2、
或
其中R6為H、CH3或CH2CH3，R7和R8分別為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5分別為F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、ORa、CH2CH2OH、NO2、N(Rb)2、CN或COORc，其中Ra為H、CH3或CH2CH3，Rb為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Rc為H、CH3、CH2CH3或C6H5， R9、R10、R11、R12和R13分別為H、CH3、CH2CH3、COOR14、OR15、CN、F、Cl、Br、I或N(R16)2，其中R14、R15和R16分別為H、CH3或CH2CH3， R17、R18、R19、R20、R′17、R′18、R′19、R′20、R″17、R″18、R″19和R″20分別為H、CH3、CH2CH3、OR21、CF3、CCl3、CBr3、N(R22)2、NO或NO2，其中R21為H、CH3或CH2CH3，R22為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH， R23、R24、R25、R′23、R′24和R′25分別為H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、I、OR26、NO2、N(R27)2或COOR28，其中R26和R28分別為H、CH3、CH2CH3，R27為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH， R29、R30、R31和R32分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R33)2，其中R33分別為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH， R34和R36分別為H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)2或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，R35、R37和R38分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R′33)2，其中R′33為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH， R39、R40、R42和R43分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R″33)2，其中R″33為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R41為H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5， Z為N、O、S，R44、R45、R46、R′44、R′45和R′46分別為H、CH3、CH2CH3、OR47、NO2、N(R48)2、CN或COOR49，其中R47和R49分別為H、CH3或CH2CH3，R48為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH， Rs1、Rs2、R′s1和R′s2分別為H、CH3、CH2CH3、N(R′)2、F、Cl、Br、I或NHCOR″，其中R′為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R″為CH3、CH2CH3或C6H5， Rm1、Rm2、Rm3、R′m1、R′m2或R′m3為H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OH、N(Rm)2或C6H5，其中Rm為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH； Y為
其中 R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72和R73分別為H、CH3、CH2CH3、CH2OH、OR74、CN、NO2、N(R75)2、F、Cl、Br或
其中R74為H、CH3或CH2CH3，R75為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R76分別為H、CH3、OH、NO2、NH2， R77、R78、R79、R80和R81分別為H、CH3、CH2CH3、OR82、NO2、CN、COOR83、F、Cl、Br、CF3、CCl3、N(R84)2，其中R82和R83分別為H、CH3、CH2CH3，R84為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH， R85、R86和R87分別為H、CH3、CH2CH3、OH或NH2， Q為N、O或S，R88、R89、R90、R′88、R′89和R′90分別為H、CH2CH3、OR91、NO2、N(R92)2、CN、COOR93，其中R91和R93分別為H、CH3、CH2CH3，R92為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH， R94、R95、R′94和R′95分別為H、CH3、CH2CH3、N(R96)2、F、Cl、Br、I或NHCOR97，其中R96為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R97為CH3、CH2CH3或C6H5。
本發明一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有 (L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氯苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰溴苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(3-噠嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-鄰硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-鄰氨基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-鄰硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺、(L)-2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對氨基苯基羥乙基))酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氨基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間氨基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對羥基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氨基苯基)酰胺。
本發明制備的化合物抗柯薩奇B3病毒活性結果如下表所示
表中“-”表示樣品在最大無毒劑量無抗柯薩奇B3病毒活性。
IC50表示對病毒半數抑制濃度。
RBV為三氮唑核苷，又稱利巴韋林(Ribavirin)，病毒唑 由檢測結果可以看出，此系列化合物具有較好的抗柯薩奇B3病毒性能。
本發明-種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制備方法如下 以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸為起始原料，經過氨解、Hoffman降解、還原制備2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸與醛類化合物在醋酸銅作用下縮合制得苯并咪唑-4-羧酸，苯并咪唑-4-羧酸與二氯亞砜作用得到酰氯，再與胺縮合制備目標產品苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
圖1為實施例9制備的2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的1HNMR圖。
圖2為實施例16制備的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的1HNMR圖。
圖3為實施例21制備的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的1HNMR圖。
圖4為實例22制備的2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的1HNMR圖。
圖5為實施例23制備的(L)-2-(3-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的1HNMR圖。
圖6為實施例26制備的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的1HNMR圖。
具體實施方法 實施例12，3-二氨基苯甲酸的合成 第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成 將30克3-硝基鄰二苯甲酸酐加入到45ml的濃氨水中，加熱、保溫，冷卻析出針狀結晶。酸化得白色固體，過濾，干燥，得到產品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成 將13.9克溴素滴入7.3克氫氧化鈉的100ml的水溶液中。然后加入17克2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加熱，反應體系析出大量紅色固體。過濾，酸化得到黃色產物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7克。粗產品可用熱水重結晶得黃色針狀晶體。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成 將3克2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩爾的20％的氫氧化鈉水溶液，使原料完全溶解，加入0.2克的蘭尼鎳，加熱回流。然后滴入80％的水合肼(約1.5eq×1.1)至黃色完全消失，趁熱過濾掉蘭尼鎳。母液濃縮酸化的紅色2，3-二氨基苯甲酸2.3克。粗產品可用柱層析進一步分離提純。
實施例22-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成 將2，3-二氨基苯甲酸溶于甲醇中，在攪拌下滴加5-硝基糠醛的甲醇溶液。然后將醋酸銅(Cu(Ac)2·H2O)的水溶液滴入上面的反應體系中，加熱回流。趁熱過濾，混合液溶解濾餅，滴入硫化鈉水溶液，加熱至沸騰。趁熱過濾掉硫化銅沉淀。柱層析純化得2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。產率約65％。
實施例32-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成 按例2方法合成2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，產率約63％。
實施例4-15 采用不同醛類X-CHO，按例2方法合成表1所示的系列化合物，
表1
產物結構鑒定圖1為實施例9制備的2-(2，3，4-三羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的1HNMR圖。圖中1HNMR(DMSO，400MHz)δ6.43-6.46(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，7.77-7.79(d，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.57(s，1H)，9.54(s，1H)，12.11(s，1H)，13.16(s，1H)。
實施例16(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的合成 將2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加到氯化亞砜中，反應完全后，將(L)-2-氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇(1.1eq)在攪拌下加到反應液中。室溫攪拌2小時，過濾掉無機鹽，蒸干溶劑，得到產品2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺。產率約93％。
產物結構鑒定 1HNMR圖見圖2。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ3.59-3.60(m，1H)，3.65-3.67(t，1H)，4.16-4.22(q，1H)，5.07-5.08(t，1H)，5.27-5.28(t，1H)，6.16-6.17(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.53-7.54(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，8.00-8.01(d，1H)，8.05-8.07(d，3H)，10.04-10.06(d，2H)，14.05(s，1H)。
實施例172-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-對氯苯基羥乙基))-酰胺的合成 稱取2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入氯化亞砜，加熱回流。反應完畢后，將2-氨基-1-對氯苯基-1-丙醇(1.1eq)溶于四氫呋喃中，在攪拌下滴入酰氯。室溫攪拌，過濾掉無機鹽，蒸干溶劑，產品2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺可用柱層析分離提純，產率約92％。
實施例18-36 采用例14同樣的工藝合成表2所示的化合物。
表2
產物結構鑒定(見圖3-6) 圖3為實施例21制備的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的1HNMR圖。圖中1HNMR(DMSO，400MHz)δ3.57-3.61(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，4.20-4.22(m，1H)，5.08-5.11(q，1H)，5.28-5.29(d，1H)，6.29-6.30(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.67-7.73(m，4H)，8.02-8.06(m，3H)，8.57-8.59(m，1H)，8.78-8.80(m，1H)，10.47-10.49(d，1H)，13.62(s，1H)。
圖4為實例22制備的2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的1HNMR圖。圖中1HNMR(DMSO，400MHz)δ6.95-6.99(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.13-8.16(m，2H)，8.64-8.68(m，1H)，10.17(s，1H)，12.63(s，1H)，13.31(s，1H)。
圖5為實施例23制備的(L)-2-(3-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羥甲基-2-對硝基苯基羥乙基))酰胺的1HNMR圖。圖中1HNMR(DMSO，400MHz)δ3.51-3.57(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.05-5.08(q，1H)，5.25-5.27(d，1H)，6.16-6.18(d，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.30-7.34(t，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.65-7.73(m，4H)，7.80-7.84(m，1H)，8.03-8.10(m，2H)，9.76(s，1H)，10.43-10.46(d，1H)，13.31(s，1H)。
圖6為實施例26制備的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的1HNMR圖。圖中1HNMR(DMSO，400MHz)δ7.13-7.19(m，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.36-7.41(t，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.94-7.95(d，1H)，8.05-8.07(d，1H)，8.57-8.61(t，1H)，12.19-12.20(d，1H)，14.25(s，1H)。
權利要求
1.一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于結構式如下
其中X為烷基、芳基或雜環基；
Y為氫、烷基、烯基、環烷基、芳基或雜環基。
2.根據權利要求1所述的一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征是結構式中的X和Y如下
X為
其中n＝0-5，
R1、R2、R3、R4和R5分別為H、CH3、F、Cl、Br、I、OR6、NO2、
或
其中R6為H、CH3或CH2CH3，R7和R8分別為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5分別為F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、ORa、CH2CH2OH、NO2、N(Rb)2、CN或COORc，其中Ra為H、CH3或CH2CH3，Rb為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Rc為H、CH3、CH2CH3或C6H5，
R9、R10、R11、R12和R13分別為H、CH3、CH2CH3、COOR14、OR15、CN、F、Cl、Br、I或N(R16)2，其中R14、R15和R16分別為H、CH3或CH2CH3，
R17、R18、R19、R20、R′17、R′18、R′19、R′20、R″17、R″18、R″19和R″20分別為H、CH3、CH2CH3、OR21、CF3、CCl3、CBr3、N(R22)2、NO或NO2，其中R21為H、CH3或CH2CH3，R22為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R23、R24、R25、R′23、R′24和R′25分別為H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、I、OR26、NO2、N(R27)2或COOR28，其中R26和R28分別為H、CH3、CH2CH3，R27為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R29、R30、R31和R32分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R33)2，其中R33分別為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R34和R36分別為H、(CH2)nCH3、CH2OH、C H2CH2OH、CH(CH3)2或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，R35、R37和R38分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R′33)2，其中R′33為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R39、R40、R42和R43分別為H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R″33)2，其中R″33為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R41為H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，
Z為N、O、S，R44、R45、R46、R′44、R′45和R′46分別為H、CH3、CH2CH3、OR47、NO2、N(R48)2、CN或COOR49，其中R47和R49分別為H、CH3或CH2CH3，R48為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
Rs1、Rs2、R′s1和R′s2分別為H、CH3、CH2CH3、N(R′)2、F、Cl、Br、I或NHCOR″，其中R′為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R″為CH3、CH2CH3或C6H5，
Rm1、Rm2、Rm3、R′m1、R′m2或R′m3為H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OH、N(Rm)2或C6H5，其中Rm為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH；
Y為
其中
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72和R73分別為H、CH3、CH2CH3、CH2OH、OR74、CN、NO2、N(R75)2、F、Cl、Br或
其中R74為H、CH3或CH2CH3，R75為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R76分別為H、CH3、OH、NO2、NH2，
R77、R78、R79、R80和R81分別為H、CH3、CH2CH3、OR82、NO2、CN、COOR83、F、Cl、Br、CF3、CCl3、N(R84)2，其中R82和R83分別為H、CH3、CH2CH3，R84為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R85、R86和R87分別為H、CH3、CH2CH3、OH或NH2，
Q為N、O或S，R88、R89、R90、R′88、R′89和R′90分別為H、CH2CH3、OR91、NO2、N(R92)2、CN、COOR93，其中R91和R93分別為H、CH3、CH2CH3，R92為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R94、R95、R′94和R′95分別為H、CH3、CH2CH3、N(R96)2、F、Cl、Br、I或NHCOR97，其中R96為H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R97為CH3、CH2CH3或C6H5。
全文摘要
本發明公開了一種苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其結構式如右。其中X為烷基、芳基或雜環基；Y為氫、烷基、烯基、環烷基、芳基或雜環基。它們具有良好的抗病毒效果。
文檔編號C07D401/12GK101619058SQ20091004505
公開日2010年1月6日 申請日期2009年1月8日 優先權日2009年1月8日
發明者羅先金, 張鐘閭, 飛 薛 申請人:上海交通大學