專利名稱：烷基取代苯硼酸的簡(jiǎn)便合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)硼酸化合物生產(chǎn)制備的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了烷基取代苯硼酸的
一種簡(jiǎn)便合成工藝。
背景技術(shù)：
烷基取代苯硼酸是單苯環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的硼酸化合物，各種烷基取代的苯硼酸是重要的有機(jī)合成中間體及醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，在電子、化學(xué)、醫(yī)藥、生物、制備生物活性試劑、材料研究上都被廣泛應(yīng)用。在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)或材料學(xué)上，烷基取代苯硼酸已被用于烴類的傳感器、人造外源凝集素(二羥硼基外源凝集素)目標(biāo)細(xì)胞表面碳水化合物、核苷和糖類的選擇性輸運(yùn)載體、酶的抑制劑、以及在某些腦瘤病人的硼中子俘獲治療法中用作治療劑等。 由于對(duì)它們的應(yīng)用研究日益增多，應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大.烷基取代苯硼酸化合物的種類越來(lái)越多。烷基取代苯硼酸系列化合物的合成方法主要有三種有機(jī)鋰試劑法；格氏試劑法；鈀催化氧硼基化法。有機(jī)鋰法在烷基取代苯硼酸的合成中應(yīng)用較廣泛，不足之處
是親核取代反應(yīng)要在-78t: -4(rc低溫度下進(jìn)行，且要使用昂貴且操作起來(lái)有危險(xiǎn)的有
機(jī)鋰，一般不能用于合成含氰基、酯基等的苯硼酸。鈀催化氧硼基化法，反應(yīng)條件溫和，不需低溫，無(wú)需隔氧隔水；允許反應(yīng)物含有氰基、硝基、氨基、羥基、酯基或羰基等；從芳基鹵化物一步制備芳基硼酸酯。但是使用價(jià)格昂貴的催化劑，而且某些情況下，可能產(chǎn)生的重金屬污染也是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。格氏試劑法適用范圍較廣，各種烷基/烷氧基取代的苯硼酸，如2，6-二甲基苯硼酸、鄰甲基苯硼酸、鄰乙基苯硼酸、4-異丙基苯硼酸、2，3-二正丙氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸、4-(2-異丁氧基)苯硼酸等都可用此法合成。苯環(huán)上含有羥基等活潑基團(tuán)的取代苯硼酸先保護(hù)活潑基團(tuán)再合成苯硼酸，合成后再轉(zhuǎn)化保護(hù)基團(tuán)為活潑基團(tuán)，也可用此格氏法制備；苯環(huán)上連有硝基等致鈍基團(tuán)的取代苯硼酸往往先合成苯硼酸后再硝化。與有機(jī)鋰試劑法、鈀催化氧硼基法相比，格氏試劑法制備取代苯硼酸，原料易得且價(jià)格較便宜，操作也比較簡(jiǎn)便安全。但要用于實(shí)際生產(chǎn)還需大幅提高親核取代溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間，如Anne Marie Schoevaars等采用有機(jī)鋰法先在-78。C下制得芳基鋰，然后-5(TC下親核取代，獲得了 51%的產(chǎn)品收率；Barrish等在制備蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制劑咪唑喹啉和它們的鹽時(shí)，以硼酸三甲酯為原料，采用格氏試劑-78°〇下親核取代制得2，6-二甲基苯硼酸，但產(chǎn)率未說(shuō)明。本申請(qǐng)人對(duì)2，6-二甲基苯硼酸也進(jìn)行了工藝改進(jìn)，利用格氏法采用不同的硼化劑進(jìn)行反應(yīng)后，反應(yīng)條件溫和，收率大幅度提高。 1986年，Brown， H. C等利用有機(jī)硼化合物、鎂、三氟化硼乙醚溶液在室溫下一鍋反應(yīng)，高產(chǎn)率制備三烷基硼烷。1995年，黃世文等對(duì)格氏試劑法進(jìn)行改進(jìn)，采用一鍋法合成多芳(雜)環(huán)硼酸，將含鹵代多芳(雜)環(huán)、硼酸三正丁酯的溶液滴加至鎂屑懸浮液中，在4(TC下反應(yīng)3-4h，經(jīng)酸性水解等得產(chǎn)品，其中苯硼酸的分離產(chǎn)率48%， a -噻吩基硼酸分離產(chǎn)率55%。安忠維和陳新兵報(bào)道了多環(huán)芳烴類單取代硼酸的"一鍋"合成方法。以三氟化硼乙醚溶液為硼化試劑，產(chǎn)率40% 60%。這些報(bào)道對(duì)類似反應(yīng)進(jìn)行了改良，但還是存在很多問(wèn)題， 一方面收率低，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，且分離困難，在反應(yīng)過(guò)程中很易產(chǎn)生二硼酸和三硼酸類化合物，另 一方面，選用了有毒的三氟化硼。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明屬于廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、生物傳感檢測(cè)等領(lǐng)域的有機(jī)硼酸化合物生產(chǎn)制備的技術(shù)領(lǐng)域，提供了取代烷基苯硼酸的簡(jiǎn)易制備工藝。其主要技術(shù)方案為將傳統(tǒng)的格氏試劑制備和低溫親核取代兩步合為一步即"一鍋法"制備，產(chǎn)品收率較高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間減半，溶劑量減半；后處理簡(jiǎn)單，同時(shí)簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備，降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的烷基取代苯硼酸的制備方法為 1)將烷基溴苯、三烷基硼酸酯的四氫呋喃溶液滴加到盛有鎂屑的反應(yīng)釜中，反應(yīng)溫度為25-4(TC ，反應(yīng)時(shí)間3h左右，制得烷基苯硼酸二烷基酯溶液。 2)將上述制備的反應(yīng)混合液加到冷的稀無(wú)機(jī)酸中水解，萃取，蒸餾回收有機(jī)溶劑。
3)在上述制得的濃縮液中加稀的堿溶液，水氣蒸餾除去有機(jī)溶劑，抽濾，酸化，結(jié)晶，烘干得烷基苯硼酸。 其中反應(yīng)中較好的三烷基硼酸酯原料包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三正丁酯，其中更好的是硼酸三正丁酯。較好的溶劑包括醚類，如乙醚、四氫呋喃等，其中更好的是四氫呋喃。 反應(yīng)1中制得的取代苯硼酸二烷基酯化合物的水解較好的無(wú)機(jī)酸是鹽酸或硫酸。
反應(yīng)過(guò)程示意如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
具體實(shí)施例方式
為了進(jìn)一步的理解本發(fā)明，用下列實(shí)例對(duì)本發(fā)明的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例 2，6-二甲基苯硼酸的制備 1) 250ml四口圓底燒瓶中加入2. 92g鎂屑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將18. 5g 2， 6- 二甲基溴苯、34. 5g硼酸正丁酯和50mL四氫呋喃組成的溶液滴入燒瓶。幾分鐘后反應(yīng)開始，溶液溫度升高。調(diào)節(jié)滴加速度，使溶液溫度維持在20 3(TC，約1. 5h滴完。保溫?cái)嚢鑜h，得到2的溶液。
2)溶液2倒入100ml的稀鹽酸中，攪拌。靜置后分出有機(jī)層，水層用乙醚萃取(100mlX3)。合并有機(jī)層，減壓回收溶劑。 3)濃縮液用稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH = 11 13。減壓水蒸汽蒸餾(40-50°C )除去丁醇等，趁熱過(guò)濾，濾液酸化至pH = 2，析出結(jié)晶，冷卻，抽濾。產(chǎn)品在63t:干燥至恒重11. 7g，收率78. 9%，(用高效液相檢測(cè)純度為98. 0%，傳統(tǒng)格氏法與本發(fā)明的"一鍋法"所得產(chǎn)品的含量純度一致，見
圖1，圖2，圖3)。
權(quán)利要求
一種“一鍋法”制備烷基取代苯硼酸的簡(jiǎn)易生產(chǎn)工藝。烷基取代苯硼酸化合物的結(jié)構(gòu)式如下F200910042485XC0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1的烷基取代苯硼酸是指&為烷基R2為氫或&和R2都為烷基，R3為烷氧基、氫、烷基等取代苯硼酸。
3. 如權(quán)利要求l"一鍋法"制備烷基取代苯硼酸的工藝為將烷基取代溴苯與三烷基硼酸酯的混合溶液滴加到盛有鎂屑的反應(yīng)釜中，生成烷基取代苯硼酸二烷基酯；烷基取代苯硼酸二烷基酯水解，加堿溶液水蒸汽蒸餾或加堿溶液熱萃取。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于將烷基溴苯、三烷基硼酸酯的溶液滴加到盛有鎂屑的反應(yīng)釜中制得烷基苯硼酸二烷基酯，而非首先由烷基溴苯與鎂屑制得格氏試劑，再與三烷基硼酸酯于低溫下進(jìn)行親核取代。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于烷基苯硼酸二烷基酯水解后，加堿溶液水氣蒸餾或加堿溶液熱萃取。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度控制在25°C -40°C。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為醚，包括乙醚、四氫呋喃等。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所用三烷基硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸異丙酯，優(yōu)選硼酸三丁酯。
全文摘要
本發(fā)明屬于廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、生物傳感檢測(cè)等領(lǐng)域的有機(jī)硼酸化合物生產(chǎn)制備的技術(shù)領(lǐng)域，提供了烷基取代苯硼酸的簡(jiǎn)易制備工藝。其主要技術(shù)方案為將傳統(tǒng)的格氏試劑制備和低溫親核取代兩步合為一步即“一鍋法”制備，產(chǎn)品收率較高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間減半，溶劑量減半；簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07F5/02GK101775029SQ20091004248
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2009年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月13日
發(fā)明者何農(nóng)躍, 張永強(qiáng), 蔣歡妹, 賀全國(guó), 鄧燕 申請(qǐng)人:鄧燕