專利名稱：一種熊去氧膽酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種熊去氧膽酸的制備方法。
背景技術：
熊膽是一味傳統的名貴藥材，熊去氧膽酸作為熊膽所含的主要有效成分，具有極 強的促進脂肪和脂肪酸水解等作用，在臨床上主要用于治療各種肝膽疾病和消化道疾病； 熊去氧膽酸的化學名稱為3 α，7 β - 二羥基_5 β -膽酸，其英文名稱為Ursodeoxycholic acid，其結構式為
權利要求
一種熊去氧膽酸的制備方法，其包括以下步驟a、鵝去氧膽酸的3 位酯化鵝去氧膽酸在有機溶劑中與酸酐、有機堿在20 80度反應1 24小時；反應完畢后，將有機溶劑蒸餾除去，通過加入醇類溶劑并控制溶液PH的方法，可將鵝去氧膽酸的3 位酯化物結晶析出；b、將上述3 位酯化物進行7 位氧化反應將上述3 位酯化物用有機溶劑溶解后，加入氧化劑進行氧化反應，得到3 酯化 7 氧代化物；c、將上述3 酯化 7 氧代化物進行水解反應或還原反應3 酯化 7 氧代化物在有機溶劑或堿性水溶液中完全溶解后，加入強堿溶液，使3 位保護基團水解，經真空蒸餾除去有機溶劑，可結晶析出3a 羥基 7 氧代 5β 膽酸；或者，3 酯化 7 氧代化物在有機溶劑的存在下與還原劑反應，得到3a 酯基 7β 羥基 5β 膽酸；d、上述3a 羥基 7 氧代 5β 膽酸7 位進行還原反應或3a 酯基 7β 羥基 5β 膽酸進行水解反應3a 羥基 7 氧代 5β 膽酸在有機溶劑的存在下，與還原劑反應，真空蒸餾除去有機溶劑后，可得到熊去氧膽酸粗品；或者3a 酯基 7β 羥基 5β 膽酸在有機溶劑或堿性水溶液中完全溶解后，加入強堿溶液，使3 位保護基團水解，經真空蒸餾除去有機溶劑，可結晶析出熊去氧膽酸粗品；e、熊去氧膽酸粗品與有機堿成鹽熊去氧膽酸粗品用有機溶劑溶解，與有機堿結合，形成熊去氧膽酸的有機堿鹽；f、熊去氧膽酸純品制備將上述熊去氧膽酸有機堿鹽用水或水與有機溶劑的混合物溶解，通過加入無機酸或有機酸調節PH1 3，可得到熊去氧膽酸純品結晶。
2.根據權利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中步驟a中所述有機溶劑包 括呋喃類溶劑、酮類溶劑；所述的酸酐包括二分子一元酸脫水所形成的酸酐和一分子二元 酸脫水形成的酸酐；所述的有機堿包括胺類化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、嗎 啡啉及其衍生物、胍類化合物、雙環脒類化合物。所述的結晶用醇類溶劑包括1-3碳的低級
3.根據權利要求2所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中所述的呋喃類有機溶劑 為呋喃、四氫呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或者兩種以上混合 物；所述的酮類有機溶劑為丙酮、丁酮中的一種或者兩種；所述的二分子一元酸脫水所形 成的酸酐為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯酐中的一種或兩種以上的混合物；所述的一分子二 元酸脫水所形成的酸酐為順丁烯二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐中的一種或兩種以上的混合 物；所述的胺類化合物為甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺、三丙胺 中的一種或兩種以上混合物；所述的吡啶及其衍生物為吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡 啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶中的一種或兩種以上的混合物；所述的苯 胺及其衍生物為苯胺、N, N- 二甲基苯胺、N, N- 二乙基苯胺中的一種或兩種以上的混合物； 所述的嗎啡啉及其衍生物為嗎啡啉、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啡啉中的一種或兩種以上的混合物；所述的胍類化合物為四甲基胍；所述的雙環脒類化合物為二氮雜二環；所述的結 晶用醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其特征在于步驟b中所述的有 機溶劑為呋喃類有機溶劑、烴類有機溶劑、酮類有機溶劑中的一種；所述的氧化劑為含溴化 合物、含氯酸類化合物、含鉻酸類化合物、含氧化合物中的一種。
5.根據權利要求4所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其特征在于步驟b中所述的呋 喃類有機溶劑為呋喃、四氫呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或兩 種；所述的烴類為二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一種或兩種以上的混合物；所述的酮類為丙 酮；所述的含溴化合物為溴素、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、二溴海因、溴氯海因中的一種或 兩種以上的混合物；所述的含氯酸類化合物為次氯酸；所述的含鉻酸類化合物為鉻酸、鉻 酸鉀、鉻酸鈉中的一種或兩種以上的混合物；所述的含氧化合物為雙氧水、過氧乙酸中的一 種或兩種。
6.根據權利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中步驟c和步驟d中所述的 有機溶劑包括一碳至五碳的醇類化合物；所述的還原劑包括活潑金屬或含活潑金屬的混合 物、硼氫化物等。所述的強堿包括無機強堿和有機強堿，其中有機強堿可進一步細分為胺類 化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、嗎啡啉及其衍生物、胍類化合物、雙環脒類化合物等。
7.根據權利要求6所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中所述的一碳至五碳醇類化 合物包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、仲戊醇、3-戊 醇、叔戊醇等。所述的活潑金屬或含活潑金屬的混合物包括金屬鈉、金屬鉀、鈉汞齊、鉀汞齊 等；所述的硼氫化物包括硼氫化鈉、硼氫化鉀或三乙基硼氫化鋰等。所述的無機強堿包括氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂和濃氨水等中的一種或兩種以上的混合 物；所述的有機強堿包括胺類化合物如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、 異丙胺、三丙胺；吡啶及其衍生物如吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-甲基吡啶；苯胺及其衍生物 如苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；嗎啡啉及其衍生物如嗎啡啉、N-甲基嗎啡啉、 N-乙基嗎啡啉；胍類化合物如四甲基胍、雙環脒類化合物二氮雜二環(DBU、DBN)等。
8.根據權利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中步驟e所述的有機溶劑為 醇類溶劑、酮類溶劑中的一種；所述的有機堿為胺類化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍 生物、嗎啡啉及其衍生物、胍類化合物、雙環脒類化合物中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據權利要求8所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中所述的醇類溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的酮類溶劑為丙酮；所述的胺類化合物 為甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺、三丙胺中的一種或兩種；所述 的吡啶及其衍生物為吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一種或兩種以上的混合物； 所述的苯胺及其衍生物為苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一種或兩種以上的 混合物；所述的嗎啡啉及其衍生物為嗎啡啉、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啡啉中的一種或兩 種以上的混合物；所述的胍類化合物為四甲基胍；所述的雙環脒類化合物為二氮雜二環。
10.根據權利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法，其中步驟f所述的有機溶劑包 括甲醇、乙醇、丙醇、異丙等醇類溶劑，丙酮等酮類溶劑；所述的無機酸和有機酸包括鹽酸、 磷酸、硫酸、乙酸。
全文摘要
本發明公開了一種熊去氧膽酸的制備方法，其包括以下步驟a、鵝去氧膽酸的3-位酯化，得3-酯化保護的鵝去氧膽酸；b、將上述3-位酯化物進行7-位氧化反應，得3-酯基-7-氧代化合物；c、將上述3-酯化-7-氧代化物進行水解反應或還原反應；d、上述3a-羥基-7-氧代-5β-膽酸進行7-位還原反應或3a-酯基-7β-羥基-5β-膽酸進行水解反應，得熊去氧膽酸粗品；e、熊去氧膽酸粗品與有機堿成鹽；f、熊去氧膽酸鹽經加水溶解、加酸結晶等步驟，可得到純度99.0％以上的熊去氧膽酸純品。本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種新的制備熊去氧膽酸的方法，該方法制備熊去氧膽酸收率高、熊去氧膽酸的純度高。
文檔編號C07J9/00GK101987860SQ20091004181
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月6日 優先權日2009年8月6日
發明者張和平 申請人:中山百靈生物技術有限公司