專利名稱：一種e-3,5-二甲氧基-4’-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及化工領域，特別涉及一種E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯 及其衍生物的制備方法。
E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物(結構式如式1所示)是 一類具有重要生物活性的化合物。其中，最具有代表性的紫檀芪 (Pterostilbene)存在于籃草莓、印度吉納樹及中國廣西的劍葉龍血樹等多 種天然植物中，具有抗氧化、降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌和抗真 菌作用(Current Clinical Pharmacology, 2006,(1)1: 81-101)，而且還是印 度草醫學中治療糖尿病藥物Ayurvedic的主要活性成分。最新研究發現紫檀 芪具有活化過氧化物酶體增殖物激活受體a (PPARa)的活性，而PPARa 與脂質代謝密切相關，紫檀芪可以降低動物體內膽固醇的含量(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008， 16: 3800 —3808)。
關于E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的合成，文獻報道一 般采用Wittig反應(J Med Chem， 2003， 46:3546-3554)、 Wittig-Hornor反應 (中國食品添加劑，2007,3:54-56)以及Knoevenagel縮合([P] CN: 200310111885. 4，2003-10-27)構建二苯乙烯骨架。但是，這些方法在合成 目標化合物時，或是需要羥基保護以及去保護；或是需要基團轉化，且易得 到順反式異構體的混合物，分離困難，需要進一步轉化，步驟繁瑣，收率較 低。
背景技術：
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術中存在的缺點，提供兩種工藝簡單、反
應時間短、轉化率高、成本低的E-3,5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生
物的制備方法。
本發明的目的通過下述技術方案實現
本發明提供的E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方 法，是首先將3，5-二羥基苯乙酮甲基化，經Willgerodt-Kindler重排及水解 反應得到3,5-二甲氧基苯乙酸，再經Perkin反應得到E-2，3-二芳基丙烯酸， 最后經一步法脫羧異構化之后再水解反應(或水解之后再脫羧異構化反應) 得到E-3， 5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍生物。
一種E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，包括下 述步驟
(1) 3，5-二羥基苯乙酮(結構式2)在NaOH、 Me2S04存在條件下甲 基化，然后將反應液純化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮(結構式3);
(2) 所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、嗎啉以及對甲苯磺酸存在條件下 發生Willgerodt-Kindler重排反應，然后在反應體系中加入NaOH溶液以及 四丁基溴化銨進行水解反應，再將反應液純化，得到3，5-二甲氧基苯乙酸(結 構式4);
(3) 所述3,5-二甲氧基苯乙酸(結構式4)與4-羥基苯甲醛類化合物 (結構式5)在三乙胺、乙酸酐存在下發生Perkin反應，然后將反應液冷
卻并倒入水中攪拌，析出固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干后重結晶，得 到E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基兩烯酸及其衍生物(結構式
6);
(4) 先進行脫羧-異構化反應，再水解，具體如下首先，所述E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物(結構式6)、銅粉及 喹啉，在氮氣保護下加熱反應，然后濾出銅粉，并用乙酸乙酯淋洗銅粉、用 稀鹽酸或稀硫酸洗去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮后再重結晶純化， 得到E-3,5-二甲氧基"4'-乙酰氧基二苯乙烯及其衍生物(結構式8);所述 E-3,5-二甲氧基-4'-乙酰氧基二苯乙烯或其衍生物(結構式8)溶于有機溶劑 中，加入堿溶液，室溫攪拌，然后酸化、抽濾、乙醇-水重結晶，得到E-3， 5-二甲氧基"4'-羥基二苯乙烯及其衍生物(結構式1)。
步驟1中，3,5-二羥基苯乙酮NaOH: Me2SCU的摩爾比為1: 2 2。5:2 2.5。先將NaOH配制成質量濃度為10% 20%的溶液，然后在反應體 系中同時滴加NaOH溶液與Me2S04， 20 35'C反應3 5小時；優選反應 溫度為20 3CTC,優選反應時間為4 5小時。所述將反應液純化是指將反 應液倒入冰水中攪拌，析出固體，靜置后抽濾，濾餅干燥后得到3,5-二甲氧 基苯乙酮。
步驟2中，3，5-二甲氧基苯乙酮硫嗎啉對甲苯磺酸的摩爾比為1:
1.5 2: 3 4: 0.03 0.04。 Willgerodt-Kindler重排反應溫度為110 130 °C,反應時間為6 10小時；優選反應溫度為115 12CTC，優選反應時間 為7 8小時。
步驟2中，3，5-二甲氧基苯乙酮NaOH:四丁基溴化銨的摩爾比為1: 4 6: 0.004 0.005。 NaOH溶液的質量分數為20% 30%。水解反應溫 度為90 10CTC，反應時間為5 8小時。所述反應液純化是指將反應液加 適量水攪拌，抽濾除去不溶物，濾液酸化至PH=4 5，靜置，析出固體， 抽濾，濾餅用水重結晶。
步驟3中，3，5-二甲氧基苯乙酸4-羥基苯甲醛類化合物三乙胺乙
酸酐的摩爾比為1: 1 1.5: 2.5 5.5: 3 6;優選為1: 1 1.2: 2.5 4:
3 6。反應溫度為100 130°C，反應時間4 12小時；優選反應溫度為 110 12CTC，優選反應時間為6 8小時。
步驟4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基兩烯酸及其衍
生物銅粉喹啉的摩爾比為1: 8 12: 35 50;優選為1: 8 10: 35
50。反應溫度為190 23(TC，反應時間為2 5小時；優選反應溫度為190 21CTC，優選反應時間為2 4小時。干燥劑為無水MgS04或Na2S04。
步驟4中，所述有機溶劑為乙醇、甲醇或丙酮中的一種或一種以上混合 物;有機溶劑的用量以剛好讓固體溶解為佳。所述堿溶液為K2C03、Na2C03、 NaOH或KOH的水溶液，質量分數為10% 20%。水解溫度為室溫，水解 時間為6 12小時。水解結束后，調PH-4 5，抽濾，水洗濾餅至洗出液 近中性，濾餅干燥后，用乙醇-水重結晶。所述有機溶劑與堿溶液的體積比
為1: 1 2。
另一種E-3,5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其中 步驟4的過程為先水解再進行脫羧-異構化反應，具體如下首先，E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物(結構式6)在水浴 加熱下溶于堿溶液，乙酸乙酯萃取數次，合并有機層，用稀堿液洗滌兩次，收集所有水層，酸化并析出固體，靜置，抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基兩烯酸及其衍生物(結構式7);然后￡-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸及其衍生物、銅粉及喹啉在氮氣保護 下加熱反應，然后濾出銅粉，并用乙酸乙酯淋洗銅粉、用稀鹽酸或稀硫酸洗 去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮后再重結晶純化，得到E-3,5-二甲氧 基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物(結構式1);其它反應步驟同上述的第一種 制備方法。
步驟4中，所述堿溶液為K2C03、 Na2C03、 NaOH或KOH的水溶液， 質量分數為10% 20%。水解溫度為室溫，水解時間為6 12小時。
步驟4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基兩烯酸及其衍生物
銅粉喹啉的摩爾比為1: 8 12: 35 50;優選為1: 8 10: 35 50。
反應溫度為190 230'C，反應時間為2 5小時；優選反應溫度為190 21CTC，優選反應時間為2 4小時。干燥劑為無水MgSCU或Na2S04。
本發明合成路線如下:
式(2) 式(3) 式(4)
式(7) 式U)
其中式(1 )、式(5)及式(7)中R^H、 OH或OCH3; R2=H、 OH或OCH3; 式(6)及式(8)中R^H、 OAc或OCH3; R2=H、 OAc或OCH3。
8本發明與現有技術相比具有如下優點和效果
(1) 本發明采用的原料價廉易得，而且脫羧所用催化劑和反應溶劑均 可回收。
(2) 反應過程中不需要對羥基進行保護，選擇性高，所得目標化合物 全部為反式構型，不存在順反混合物，后處理簡單，環境污染小。
(3) 原子經濟性好，反應時間短，轉化率高，成本低，易于實現規模 化制備。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不
限于此。
合成路線一 實施例1
(1) 取3，5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，在室溫攪拌下開始同時滴 加質量濃度為10%NaOH (20mmol)溶液和Me2S04 2ml(20mmo1)，滴加 完畢繼續攪拌2h，反應完成后將反應液倒入冰水中攪拌，析出大量固體， 靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.62g，收率90%。
(2) 取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.64g(20mmo1)，嗎 啉3ml(30mmo1)，對甲苯磺酸0.05g(0.3mmo1)，在12CTC下攪拌8小時， 原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為20%NaOH
(50mmol)溶液、四丁基溴化銨0.13g(0.04mmo1)， 10(TC下反應8小時， 然后將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不溶物， 黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH=34)后變為黃色渾濁液，靜置后析出固體， 抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3,5-二甲氧基苯乙酸1.57g，收 率80%。 MSm/z: 196(M+)。
(3) 稱取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmo1)， 4-羥基苯甲醛 1.22g(10mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺 2.53g(25mmo1)、乙酸酐3.06g(30mmo1)， 110。C回流8小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干 后重結晶得E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸2.74g，收 率80%。
(4) 取E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g(10mmo1)，銅粉5.12g(80mmo1)，喹啉10ml(350mmo1)，氮氣保護
19CTC加熱4小時，反應完成后，反應液中濾出催化劑銅粉，用乙酸乙酯淋
洗催化劑銅粉、用3M HCI溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2S04干燥， 減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3，5-二甲氧 基4'-乙酰氧基二苯乙烯2.06g，收率69%。
(5)取E-3,5-二甲氧基-4'-乙酰氧基二苯乙烯0.75g(2.5mmol)溶于5ml 甲醇中，加入質量濃度為10y。的K2CO3水溶液10ml，室溫攪拌6小時，反 應完成后，調PH值4 5，抽濾，水洗濾餅至洗出液近中性，濾餅空氣中 晾干，乙醇/水重結晶，制得E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯(紫檀芪)0.58g， 收率90%。
本實施例制備得到的E-3,5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯的光譜數據如 下1HNMR (400MHz, CDCL3): 5: 7.38 (dd， 2H，山8.4Hz， J2=2.0Hz, 3'，5'-ArH) , 7.01 (d, 1H， J=16Hz, CH=), 6.87 (d， 1H, J=16Hz， CH二), 6.81 (dd， 2H，山二8.4Hz, J2=2.0Hz， 2'，6'國ArH)， 6.63 (d, 2H' J=2.0Hz， 2，6國ArH)， 6.36 (t， 1H， J=2.0Hz, 4國ArH)， 3.81 (s' 6H, 3,5-OCH3), Ms, m/Z: 256(M+)。
實施例2
(1) 取3,5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，在室溫攪拌下開始同時滴 加質量濃度為18%NaOH (22mmol)溶液和Me2S04 2.2ml(22mmo1)，滴 加完畢繼續攪拌2h，反應完成后將反應液倒入冰水中攪拌，析出大量固體， 靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.64g，收率91%。
(2) 取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.64g(20mmo1),嗎 啉3ml(30mmo1)，對甲苯磺酸0.06g(0.35mmo1)，在12CTC下攪拌8小時， 原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為22%NaOH
(50mmol)溶液、四丁基溴化銨0.16g(0.05mmo1)， 10CTC下反應6小時， 然后將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不溶物， 黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH-3-4)后變為黃色渾濁液，靜置后析出固體， 抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3，5-二甲氧基苯乙酸1.55g，收 率79%。
(3) 稱取3，5-二甲氧基苯乙酸1,96g(10mmo1)， 4-羥基苯甲醛 1.22g(10mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺
102.53g(25mmo1)、乙酸酐3.06g(30mmo1)， 110。C回流6小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干 后重結晶得E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸2.63g,收 率77%。
(4) 取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸 3.42g(10mmo1)，銅粉5.12g(80mmo1)，喹啉12ml(400mmo1)，氮氣保護
19(TC加熱4小時，反應完成后，反應液中濾出催化劑銅粉，用乙酸乙酯淋
洗催化劑銅粉、用3M HCI溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2SCU干燥， 減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3，5-二甲氧 基-4'-乙酰氧基二苯乙烯2.09g，收率70%。
(5) 取E-3,5-二甲氧基-4'-乙酰氧基二苯乙烯0.75g(2.5mmol)溶于5ml 甲醇中，加入質量濃度為10。/。的Na2CO3水溶液10ml，室溫攪拌6小時， 反應完成后，調PH值4 5，抽濾，水洗濾餅至洗出液近中性，濾餅空氣 中晾干，乙醇/水重結晶，制得E-3，5-二甲氧基"4'-羥基二苯乙烯(紫檀芪) 0.56g，收率88%。
實施例3
(1) 取3， 5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，質量濃度為20%的NaOH (22mmol)水溶液，室溫攪拌下開始同時滴加NaOH溶液和Me2S04 2.2ml(22mmo1)，滴加完畢繼續攪拌3h,反應完成后將反應液倒入冰水中攪 拌，析出大量固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮 1.66g，收率92%。
(2) 取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.48g(15mmo1)，嗎 啉3ml(30mmo1)，對甲苯磺酸0.05g(0.3mmo1),在115。C下攪拌9小時， 原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為 28。/。NaOH(50mmol)水溶液、四丁基溴化銨0.16g(0.05mmo1)， 10CTC下反 應7小時將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不 溶物，黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH=3-4)后變為黃色渾濁液，靜置后析出 大量淺黃色針狀固體，抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3,5-二甲 氧基苯乙酸1.57g，收率80%。
(3) 稱取3,5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmo1)， 3，4-二羥基苯甲醛 1,66g(12mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺3.03g(30mmo1)、乙酸酐6.12g(60mmo1)， 120。C回流6小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅 晾干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3',4'-二乙酰氧基苯基兩烯酸 2.72g，收率68%。
(4) 取E-2-(3，5-甲氧基苯基)-3-(3',4'-二乙酰氧基苯基)丙烯酸 4.00g(10mmo1)，銅粉6.40g(100mmo1)，喹啉13ml(450mmo1),氮氣保護
2cxrc加熱3小時，反應完成后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催
化劑、用2M HCI溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2S04干燥，減壓濃 縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3，5-二甲氧基-3'， 4'-二乙酰氧基二苯乙烯2,49g，收率70%。
(5) E-3，5-二甲氧基-3'，4'-二乙酰氧基二苯乙烯0.89g(2.5mmol)溶于 10ml丙酮中，加入質量濃度為20%的K2C03水溶液15ml，室溫攪拌12小 時，反應完成后，調PH=4 5，抽濾，水洗濾餅至洗出液近中性，濾餅空 氣中晾干，乙醇/水重結晶，制得E-3,5-二甲氧基-3'，4'-二羥基二苯乙烯 0.61g，收率89%。
本實施例制備得到的E-3,5-二甲氧基-3',4'-二羥基二苯乙烯的光譜數據 如下1HNMR (300MHz, CDCL3): 5: 9.12(s， 1H, OH), 8.94(s， 1H, OH), 7.07(d， 1H， J=16.5Hz， CH=)， 6.98(d， 1H， J=1.7Hz， 2'誦ArH)， 6.83(d' J=16.5Hz， CH=), 6.82(dd, 1H，山二9.8Hz， J2=1.7Hz， 6'-ArH), 6.72(d, 1H， J=9.8Hz， 5-ArH)， 6.70(t， 2H, J=2.2Hz, 2, 6國ArH), 6,35(d， 1H， J=2.2Hz, 4畫ArH)， 3.75(s， 6H, 3， 5-OCH3); Ms， m/Z: 273[M+H]+。
合成路線二 實施例4
(1) 取3,5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，質量濃度為15%NaOH (22mmol)水溶液，室溫攪拌下開始同時滴加NaOH溶液和Me2S04 2.2ml(22mmo1)，滴加完畢繼續攪拌3h，反應完成后將反應液倒入冰水中攪 拌，析出大量固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮 1.66g，收率92%。
(2) 取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.48g(15mmo1)，嗎 啉3.5ml(35mmo1)，對甲苯磺酸0.05g(0.3mmo1)，在120'C下攪拌8小時， 原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為25。/。NaOH(50mmol)水溶液、四丁基溴化銨0.13g(0.04mmo1))， 10CTC下反 應7小時將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不 溶物，黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH=34)后變為黃色渾濁液，靜置后析出 固體，抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3,5-二甲氧基苯乙酸1.63g， 收率83%。
(3) 稱取3,5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmo1)， 4-羥基苯甲醛 1.46g(12mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺 3.03g(30mmo1)、乙酸酐6.12g(60mmo1)， 120。C回流6小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，得 E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
(4) 將E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸在50-6CTC 水浴加熱下溶于50ml質量濃度為10%的NaOH溶液，乙酸乙酯萃取數次， 合并有機層，用質量濃度為5%NaOH溶液20ml分兩次洗滌，收集所有水 層，用濃鹽酸酸化PH=4-5，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾 干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸2.04g，收率 68%。取E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸3.00g(10mmo1)， 銅粉7.68g(120mmo1)，喹啉15ml(500mmo1)，氮氣保護210。C加熱2小時， 反應完成后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催化劑、用1MH2S04 溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2S04干燥，減壓濃縮得到初產物，粗 產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3,5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯(紫 檀芪)1.66g，收率65%。
實施例5
(1) 取3，5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，質量濃度為12%NaOH (25mmol)水溶液，室溫攪拌下開始同時滴加NaOH溶液和Me2S04 2.4ml(25mmo1)，滴加完畢繼續攪拌4h，反應完成后將反應液倒入冰水中攪 拌，析出大量固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3,5-二甲氧基苯乙酮 1.71g，收率95%。
(2) 取3,5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.64g(20mmo1),嗎 啉4ml(40mmo1)，對甲苯磺酸0.06g(0.35mmo1)，在120'C下攪拌8小時，
原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為 250/。NaOH(60mmol)水溶液、四丁基溴化銨0.16g(0.05mmo1)， 1Q0。C下反應8小時將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不 溶物，黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH=3-4)后變為黃色渾濁液，靜置后析出 固體，抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3，5-二甲氧基苯乙酸1.58g， 收率81%。
(3) 稱取3,5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmo1)， 3-甲氧基-4-羥基苯甲 醛1.52g(10mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺 4.04g(40mmo1)、乙酸酐6.12g(60mmo1)， 115。C回流7小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅 晾干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基4'-乙酰氧基苯基)丙 烯酸；
(4) 將E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-乙酰氧基苯基兩烯酸 在50"6CTC水浴加熱下溶于50ml質量濃度為15%的KOH水溶液，乙酸乙 酯萃取幾次，合并有機層用質量濃度為5% KOH水溶液20ml分兩次洗滌， 收集所有水層濃鹽酸酸化PH=4-5，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾， 濾餅晾干后重結晶得E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯基)丙 烯酸2.57g，收率78%。取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯 基)丙烯酸3.30g(10mmo1)，銅粉7.68g(120mmo1)，喹啉15ml(500mmo1)， 氮氣保護21CTC加熱2小時，反應完成后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙
酯淋洗催化劑、用0.5MH2SCU溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2S〇4 干燥，減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3，5-二甲氧基-3'-甲氧基~4'-羥基二苯乙烯1.94g，收率68%。
本實施例制備得到的E-3,5-二甲氧基-3'-甲氧基-4'-羥基二苯乙烯的光 譜數據如下1HNMR(300MHz, CDCL3): 5: 6.82-7.05(m, 5H, 2'， 5'， 6'-ArH， CH=CH)， 6.64(d， 2H, J=2.2Hz, 2， 6-ArH)， 6.37(t, 1H， J=2.2Hz， 4-ArH), 5.66(s, 1H' 4'-OH), 3.94(s， 3H, 3'-OCH3), 3.82(s' 6H, 3'， 5'-OCH3); Ms' m/Z: 286(M+)。
實施例6
(1)取3,5-二羥基苯乙酮1.52g(10mmo1)，質量濃度為16%NaOH (25mmol)水溶液，室溫攪拌下開始同時滴加NaOH溶液和Me2S04 2.4ml(25mmo1)，滴加完畢繼續攪拌4h，反應完成后將反應液倒入冰水中攪 拌，析出大量固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.67g，收率93%。
(2) 取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmo1)，硫0.64g(20mmo1)，嗎 啉4ml(40mmo1)，對甲苯磺酸0.07g(0.4mmo1)，在120。C下攪拌10小時，
原料消失后停止加熱，待反應液冷卻后向反應瓶中加質量濃度為 30。/。NaOH(60mmol)水溶液、四丁基溴化銨0.13g(0.04mmo1)， 10CTC下反 應8小時將反應液倒入燒杯加水50ml攪拌，有少量固體析出，抽濾除去不 溶物，黃褐色濾液用鹽酸酸化(PH=3-4)后變為黃色渾濁液，靜置后析出 固體，抽濾，濾餅用水重結晶，得純白色針狀固體3,5-二甲氧基苯乙酸1.66g， 收率85%。
(3) 稱取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmo1)， 3-甲氧基4-羥基苯甲 醛1.52g(10mmol)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺 4.04g(40mmo1)、乙酸酐6.12g(60mmo1)， 110。C回流8小時，待反應完全， 將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅 晾干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基4'-乙酰氧基苯基)丙
烯酸；
(4) 將E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基"4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸 在6CTC水浴加熱下溶于50ml質量濃度為15%的NaOH水溶液，乙酸乙酯 萃取幾次，合并有機層用質量濃度為5% NaOH水溶液20ml分兩次洗滌， 收集所有水層濃鹽酸酸化PH-4-5，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾， 濾餅晾干后重結晶得E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯基)丙 烯酸2.64g，收率80%。取E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯 基)丙烯酸3.30g(10mmo1)，銅粉5.12g(80mmo1)，喹啉12ml(400mmo1)，
氮氣保護21(TC加熱3小時，反應完成后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙
酯淋洗催化劑、用0.5MH2S04溶液洗去喹啉，收集有機層，無水Mg2S04 干燥，減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3,5-二甲氧基-3'-甲氧基-4'-羥基二苯乙烯2.00g，收率70%。
1權利要求
1、一種E-3，5-二甲氧基-4’-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)3，5-二羥基苯乙酮在NaOH、Me2SO4存在條件下甲基化，然后將反應液純化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮；(2)所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、嗎啉以及對甲苯磺酸存在條件下發生Willgerodt-Kindler重排反應，然后在反應體系中加入NaOH溶液以及四丁基溴化銨進行水解反應，再將反應液純化，得到3，5-二甲氧基苯乙酸；(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸與4-羥基苯甲醛類化合物在三乙胺、乙酸酐存在下發生Perkin反應，然后將反應液冷卻并倒入水中攪拌，析出固體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干后重結晶，得到E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物；(4)先進行脫羧-異構化反應，再水解，具體如下首先，所述E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物、銅粉及喹啉，在氮氣保護下加熱反應，然后濾出銅粉，并用乙酸乙酯淋洗銅粉、用稀鹽酸或稀硫酸洗去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮后再重結晶純化，得到E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯及其衍生物；所述E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯或其衍生物溶于有機溶劑中，加入堿溶液，室溫攪拌，然后酸化、抽濾、乙醇-水重結晶，得到E-3，5-二甲氧基4’-羥基二苯乙烯及其衍生物。
2、 一種E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其特 征在于包括下述步驟(1) 3，5-二羥基苯乙酮在NaOH、 1\^2304存在條件下甲基化，然后將 反應液純化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮；(2) 所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、嗎啉以及對甲苯磺酸存在條件下 發生Willgerodt-Kindler重排反應，然后在反應體系中加入NaOH溶液以及 四丁基溴化銨進行水解反應，再將反應液純化，得到3,5-二甲氧基苯乙酸；(3) 所述3,5-二甲氧基苯乙酸與4-羥基苯甲醛類化合物在三乙胺、乙 酸酐存在下發生Perkin反應，然后將反應液冷卻并倒入水中攪拌，析出固 體，靜置后抽濾，濾餅空氣中晾干后重結晶，得到E-2-(3，5-二甲氧基苯 基)-3-(4'-乙酰氧基苯基兩烯酸及其衍生物；(4) 先水解再進行脫羧-異構化反應，具體如下首先，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物在水浴加熱下溶于堿溶液，乙酸乙酯萃取數次，合并有機層，用稀堿液洗滌兩次，收集所有水層，酸化并析出固體，靜置，抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯 基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸及其衍生物；然后E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸及其衍生物、銅粉及喹啉在氮氣保護下加熱反應，然后濾 出銅粉，并用乙酸乙酯淋洗銅粉、用稀鹽酸或稀硫酸洗去喹啉，分離有機層， 干燥，減壓濃縮后再重結晶純化，得到E-3，5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及 其衍生物。
3、 根據權利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍 生物的制備方法，其特征在于步驟1中，3，5-二羥基苯乙酮NaOH:Me2S04 的摩爾比為1: 2 2.5: 2 2.5。
4、 根據權利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其特征在于步驟2中，3,5-二甲氧基苯乙酮硫嗎啉對甲苯磺酸的摩爾比為1: 1.5 2: 3 4: 0.03 0.04。
5、 根據權利要求1或2所述的E-3,5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍 生物的制備方法，其特征在于步驟2中，3,5-二甲氧基苯乙酮NaOH: 四丁基溴化銨的摩爾比為1: 4 6: 0.004 0.005。
6、 根據權利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍 生物的制備方法，其特征在于步驟3中，3，5-二甲氧基苯乙酸4-羥基苯甲醛類化合物三乙胺乙酸酐的摩爾比為1: 1 1.5: 2.5 5.5: 3 6。
7、 根據權利要求1所述的E-3,5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍生物 的制備方法，其特征在于步驟4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物銅粉喹啉的摩爾比為1: 8 12: 35 50。
8、 根據權利要求1所述的E-3,5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其特征在于歩驟4中，所述有機溶劑為乙醇、甲醇或丙酮中的一種或一種以上混合物；所述堿溶液為K2C03、 Na2C03、 NaOH或KOH的水溶液，質量分數為10% 20%;所述有機溶劑與堿溶液的體積比為1:1 2。
9、 根據權利要求2所述的E-3，5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯及其衍生物 的制備方法，其特征在于所述堿溶液為K2C03、 Na2C03、 NaOH或KOH 的水溶液，質量分數為10% 20%。
10、 根據權利要求2所述的E-3，5-二甲氧基4'-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，其特征在于步驟4中，E-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸及其衍生物銅粉喹啉的摩爾比為1: 8 12: 35 50。
全文摘要
本發明公開了兩種E-3，5-二甲氧基-4’-羥基二苯乙烯及其衍生物的制備方法，是先將3，5-二羥基苯乙酮甲基化得到3，5-二甲氧基苯乙酮，再經Willgerodt-Kindler重排及水解反應制得3，5-甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸與4-羥基苯甲醛類化合物發生Perkin反應得到E-2，3-二芳基丙烯酸；最后經脫羧及異構化、水解(或水解、脫羧及異構化)反應得到E-3，5-二甲氧基-4’-羥基二苯乙烯及其衍生物。該方法得到全反式產物，具有原子經濟性好，收率高，操作簡便、成本低、易于規模化制備等優點。
文檔編號C07C43/23GK101665418SQ20091004159
公開日2010年3月10日 申請日期2009年8月3日 優先權日2009年8月3日
發明者孫洪宜, 肖春芬, 永 鄒 申請人:中國科學院廣州化學研究所