專利名稱：一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的制備方法，更具體地說，涉及頭孢克肟分散片原料中間 體即(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸的合成制備方法。
背景技術：
(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸是合成(6R， 7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亞氨基)乙酰胺基]-8-氧-3-乙烯 基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物(簡稱頭孢克肟)關鍵中間 體，頭孢克肟為第三代頭孢菌素，對革蘭陽性鏈球菌屬、肺炎球菌和革蘭陰性淋菌、大腸桿 菌、克雷伯桿菌必、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌具殺滅作用，比其它口服頭孢菌素 作用強，并且耐酶。臨床用于治療急、慢性支氣管炎、肺炎、尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、扁桃 體炎、中耳炎、鼻竇炎、猩紅熱、膽囊炎、膽管炎、兒科感染(如中耳炎)等。由于頭抱克肟是 一個具有多種口服釋藥技術特征的藥物，目前國內已開發并獲準上市了 6個劑型，分別是 膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑，不但可用于成年人患者，而且小劑量藥 物也是專為兒童設計推出的抗生素藥物，從而為產品市場拓寬的渠道。中國2010年醫藥科 技發展規劃中明確提出，要有選擇性地開發注射用第三代頭抱菌素，重點開發口服第三代 頭抱菌素，大力開發第四代頭抱菌素。到2005年底，在我國原料藥生產已經達到19家的規 模。從而也拉動了其主要中間體的發展。國內外文獻報道的合成方法有多種，但最常用的合成方法有①采用乙酰乙酸叔 丁酯為原料，分別經亞硝化、鹵化后再與硫脲環合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯為原料， 先鹵化后再亞硝化、與硫脲環合、水解制得，可采用分步或連續操作工藝。但隨著市場的不 斷變化，原有工藝成本已經不能滿足市場的需要，一般都存在周期長、三廢多、原材料成本 高和收率較低等缺點。本發明能有效解決已有生產工藝存在的一些弊端。
發明內容
本發明針對現有研究的不足，提出一種生產方法簡單、合成成本低廉的制備頭孢 克肟中間體的方法；本發明公開一種制備頭孢克肟分散片原料中間體的方法，即(Z)-4_氯-2-甲氧基 羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸，可工業化大規模制備的工藝；本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體以乙酰乙酸叔丁酯為原料經過亞硝化、酯 化、鹵化三步反應得到；本發明制備頭頭孢克肟分散片原料中間體亞硝化反應在酸性條件下發生，選用亞 硝化反應物為含有NO2基團的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等；本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體亞硝化反應時溶液pH顯酸性，選用酸為 乙酸，磷酸等，酸度為PH= 1-5，優選為pH = 3-4;本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體氯化反應在酸性條件下發生，選用酸為乙酸，磷酸等，酸度為PH = 0-5，優選為pH = 0-2 ；以下結合化學反應式進一步說明本發明的原理 相對于現有技術，本發明采用了成本更低廉的原料，反應周期短，產率高，具有極 高的生產價值，可大規模應用于工藝化生產。
具體實施例方式以下通過實施例對本發明進行進一步說明，但所實施方式不限于實施例所述；實施例1頭孢克肟中間體制備方法 2000ml圓底燒瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯100g，冰醋酸100ml，于冰水冷卻下滴加 由IOOml水和30g NaNO2配成的溶液，控制滴加速度，使體系溫度不超過40°C。加完后于 15°C反應30min。減壓蒸除大部分H0AC，加入適量氯代乙酸甲酯和無水K2CO3，室溫攪拌反 應IOh。反應畢，加入800ml水中，加入400mlEt0Ac，分液，將油狀物轉移至IOOOml燒瓶中， 加入150mlH0Ac，在20°C下于Ih內滴加磺酰氯200g，滴畢，在此溫度下再反應lh。冷卻，減 壓濃縮，50°C下真空干燥，得白色晶體36. 3g，測含量99. 7%。實施例2 2000ml圓底燒瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯100g，lmol/L鹽酸100ml，于冰水冷卻下 滴加由IOOml水和30g KNO2配成的溶液，控制滴加速度，使體系溫度不超過40°C。加完后 于15°C反應30min。減壓蒸除大部分HC1，加入適量氯代乙酸甲酯和無水K2CO3，室溫攪拌反 應10h。反應畢，加入IOOOml水中，加入400mlEt0Ac，分液將油狀物轉移至IOOOml燒瓶中， 加入IOOmlH3PO4，在25°C下于2h內滴加磺酰氯180g，滴畢，在此溫度下再反應2h。冷卻，減 壓濃縮，50°C下真空干燥，得白色晶體34. 3g，測含量101. 2%。實施例3 2000ml圓底燒瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯100g，lmol/L鹽酸100ml，于冰水冷卻下 滴加由IOOml水和26g Ca(NO2)2配成的溶液，控制滴加速度，使體系溫度不超過40°C。加完后于15°C反應30min。減壓蒸除大部分HOAc，加入適量氯代乙酸甲酯和無水Na2CO3，室溫 攪拌反應8h。反應畢，加入500ml水中，加入400mlEt0Ac，分液將油狀物轉移至IOOOml燒 瓶中，加入IOOmlHOAc，在25°C下于2h內滴加磺酰氯160g，滴畢，在此溫度下再反應2h。冷 卻，減壓濃縮，50°C下真空干燥，得白色晶體38. lg，測含量99. 1%。
權利要求
一種頭孢克肟分散片原料中間體(Z) 4 氯 2 甲氧基羰基甲氧基亞胺 3 氧代丁酸的制備方法，其特征是以乙酰乙酸叔丁酯為原料經過亞硝化、酯化、再鹵化三步反應得到；一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法，其反應過程具有如下反應式特征 化合物A 化合物BF2009100403586C0000011.tif
2.一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法，其特征是亞硝化反應在酸性條件下發 生，選用亞硝化反應物為含有NO2基團的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。
3.一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法，其特征是亞硝化反應時溶液PH顯酸性， 選用酸為乙酸，磷酸等，酸度為PH = 1-5，優選為PH = 3-4。
4.一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法，其特征是氯化反應在酸性條件下發生， 選用酸為乙酸，磷酸等，酸度為pH = 0-5，優選為pH = 0-2。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢克肟分散片原料中間體(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸制備方法，由原料乙酰乙酸叔丁酯經過亞硝化、酯化、鹵化三步反應得到，本發明合成工藝簡便，產率高成本低廉，適合工業化大生產。
文檔編號C07C249/06GK101928232SQ200910040358
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月18日 優先權日2009年6月18日
發明者嚴振, 張志生, 張現濤, 沈小鐘, 王玉生, 邱亞平 申請人:廣東先強藥業有限公司