專利名稱：一種n-(2-甲基-3-硝基)-n-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法。N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽是用于制備鹽酸羅匹尼羅(Ropinirole hydrochloride)，即4-2-(二正丙胺)-乙基-1，3-二氫吲哚-2-酮鹽酸鹽的一種很重要的中間體。
背景技術：
鹽酸羅匹尼羅是由英國Smith Kline-Beecham公司開發的早期帕金森治療藥物，1996年首次在英國上市，商品名
是一種強效的選擇性非麥角堿類多巴胺D2-受體激動劑，可直接激發紋狀體多巴胺受體，從而改善運動遲緩、僵直和震顫及抑有情緒，提高患者的日常生活能力；也可減輕長期使用左旋多巴而產生的并發癥。其結構式如下
N-(2-甲基3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽是目前制備鹽酸羅匹尼羅的一種很重要的醫藥中間體。目前已有多篇文獻報道其合成(JMC，1985，28，1533；沈陽藥科大學學報，2000，17，103)，常見的工藝路線主要有 方法一以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，氫化鋰鋁還原成2-甲基-3-硝基苯甲醇，苯甲醇氯化制成氯卞，再用氰化鈉取代，所得氰化物水解得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，2-甲基-3-硝基苯乙酸與氯化亞砜制成酰氯，再與二正丙胺反應得到相應的酰胺，最后酰胺用硼烷還原，成鹽得到N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽；
方法二以2-甲基-3-硝基苯甲醛為原料，經還原制得2-甲基-3-硝基芐醇，余下步驟同方法一；
上述兩種方法都需六步反應，路線較長，并且用到劇毒氰化物，從而導致工序多，生產周期長，廢水處理成本高。
發明內容
本發明的目的在于提供一種全新的只有3步反應合成N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的方法，本方法相對于目前的方法具有路線短，從而降低工序，減少生產周期，并且避開劇毒氰化物的使用，減少物料和三廢的生產成本等優勢。
具體來說，本發明涉及一種N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟 1)、以2-甲基-3-硝基苯甲醛為原料在甲醇鈉作用下，與氯乙酸酯進行Darzons縮合制得3-(2-甲基-3-硝基苯基)環氧丙酸酯； 2)、3-(2-甲基-3-硝基苯基)環氧丙酸酯在堿性水溶液作用下，經水解脫縮得到2-甲基-3-硝基苯乙醛； 3)、2-甲基-3-硝基苯乙醛和二正丙胺在甲醇溶液中，與硼氫化鈉作用，還原氨化制備N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺； 4)、N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺在氯化氫甲苯溶液中成鹽得N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽。
根據上述內容，本發明所述Darzons縮合所采用的溶劑選自苯，甲苯，四氫呋喃或二氯甲烷，所述Darzons縮合所采用的溶劑優選為苯。所述Darzons縮合所采用的堿為甲醇鈉，氨基鈉，氫化鈉或叔丁醇鉀，所述Darzons縮合所采用的堿優選為甲醇鈉。根據本發明的內容，所述水解脫縮所采用的堿性溶液為氫氧化鈉溶液，所述還原氨化所采用的溶劑為甲醇，以及所述還原氨化所采用的還原劑為硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或氫氣，其中所述鹽酸鹽的制備所采用的溶劑為甲醇，乙醇，二氧六環，乙醚，甲苯或苯。
為進一步理解本發明內容，各步驟過程描述如下 第一步反應
以2-甲基-3-硝基苯甲醛為原料和氯乙酸甲酯進行Darzons縮合的條件是所用的堿是甲醇鈉的甲醇溶液，用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的摩爾量的0.5-2倍，甲醇用量是甲醇鈉重量的5～20倍；氯乙酸甲酯的用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的1～10倍；所用催化劑為四丁基溴化銨，用量是2-甲基3-硝基苯甲醛重量的0.08～0.12倍，所用溶劑是苯，用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的重量的2～25倍；滴加溫度為-10～10度，反應溫度為0～50度。
第二步反應
以環氧丙酸酯為原料在堿性條件水解，然后酸化再加熱脫羧生成2-甲基-3-硝基苯乙醛的條件是水解所用的堿是氫氧化鈉，用量是環氧丙酸酯摩爾比的1～10倍；水解溶劑是甲醇和水，用量是環氧丙酸酯甲醇∶水＝1∶2～15∶2～15；水解溫度是10度～100度；酸化用濃鹽酸，用量是環氧丙酸摩爾比的1～10倍；脫羧溶劑是甲苯，用量是環氧丙酸酯重量的2～25倍；脫羧溫度為50～120度。
第三步反應
以2-甲基-3-硝基苯乙醛與二正丙胺的還原氨化條件是二正丙胺的用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛的摩爾量的1～2.5倍；所用脫水劑為無水硫酸鎂，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛摩爾量的1～5倍；所用還原劑是氰基硼氫化鈉或醋酸硼氫化鈉，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛摩爾量的0.25～2.5倍；溶劑為無水甲醇，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛重量的2～15倍；反應溫度為0～50度。
所得還原氨化產物做成鹽酸鹽的條件是所用HCL溶液為甲苯溶液，用量為還原氨化產物的2～10倍，成鹽的溫度條件是0～30度。
具體實施例 下列實施例僅為了進一步說明本發明，而不是限制本發明。
實施例1 3-(2-甲基-3-硝基苯基)-環氧丙酸甲酯的合成 2-甲基-3-硝基苯甲醛(50g，0.3mol)和氯甲酸甲酯(39.5g，0.36mol)溶解在苯(500mL)中，反應液冷卻至-5度，然后保持0度以下滴加甲醇鈉的甲醇溶液(19g，0.36mol)，滴畢，加入四丁基溴化銨(5g，0.015mol)，維持零度攪拌2小時，室溫攪拌過夜。向反應液加入水(200mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得黃色油狀物(42.4g，收率59％)。
實施例2 2-甲基-3-硝基苯乙醛的合成 3-(2-甲基-3-硝基苯基)-環氧丙酸甲酯(30g，0.13mol)溶解在100mL甲醇中，冰浴冷卻至零度，滴加NaOH(5.7g，0.14mol)水溶液(100mL)，反應液緩慢升至室溫，攪拌5小時。濃縮蒸去甲醇，水層控制在10度以下用濃鹽酸調pH至弱酸性，加入甲苯(300mL)，加熱回流4小時，分出有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色油狀物，靜置冷卻得黃色固體(15.2g，收率67％)。
實施例3 N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的合成 2-甲基3-硝基苯乙醛溶解在甲醇(10g，0.056mol)中，加入無水硫酸鎂(10g，0.084mol)和二正丙胺(8.5g，0.084mol)，然后滴加氰基硼氫化鈉(3.5g，0.056mol)的甲醇(100mL)溶液，反應液室溫攪拌過夜，過濾，濾液濃縮至干，殘余物用二氯甲烷溶解，水洗，水層用二氯甲烷提取2次，合并有機相，濃縮得淺黃色油狀物，用甲苯溶解，緩慢滴加HCL的甲苯溶液，析出白色固體，冷卻過濾，所得固體用95％乙醇重結晶得產品(11.6g，收率79％)。
權利要求
1、一種N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟
1)、以2-甲基-3-硝基苯甲醛為原料在甲醇鈉作用下，與氯乙酸酯進行Darzons縮合制得3-(2-甲基-3-硝基苯基)環氧丙酸酯；
2)、3-(2-甲基-3-硝基苯基)環氧丙酸酯在堿性水溶液作用下，經水解脫縮得到2-甲基-3-硝基苯乙醛；
3)、2-甲基-3-硝基苯乙醛和二正丙胺在甲醇溶液中，與硼氫化鈉作用，還原氨化制備N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺；
4)、N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺在氯化氫甲苯溶液中成鹽得N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽。
2、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述Darzons縮合所采用的溶劑選自苯，甲苯，四氫呋喃或二氯甲烷。
3、根據權利要求2所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述Darzons縮合所采用的溶劑優選為苯。
4、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述Darzons縮合所采用的堿為甲醇鈉，氨基鈉，氫化鈉或叔丁醇鉀。
5、根據權利要求4所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述Darzons縮合所采用的堿優選為甲醇鈉。
6、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述水解脫縮所采用的堿性溶液為氫氧化鈉溶液。
7、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述還原氨化所采用的溶劑為甲醇。
8、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述還原氨化所采用的還原劑為硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或氫氣。
9、根據權利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述鹽酸鹽的制備所采用的溶劑為甲醇，乙醇，二氧六環，乙醚，甲苯或苯。
全文摘要
本發明涉及一種全新的只有3步反應合成N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽的方法，以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，經Darzons縮合制成環氧丙酸酯，再水解脫羧得到2-甲基-3-硝基苯乙醛，最后經還原氨化，再成鹽得到N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺鹽酸鹽。本方法相對于目前的方法具有路線短，從而降低工序，減少生產周期，并且避開劇毒氰化物的使用，減少物料和三廢的生產成本等優勢。
文檔編號C07C209/00GK101585773SQ20091002779
公開日2009年11月25日 申請日期2009年5月22日 優先權日2009年5月22日
發明者燕立波, 麗 王, 王伸勇, 黃迎春 申請人:江蘇開元醫藥化工有限公司, 南京賽諾科技有限公司, 安徽賽諾醫藥化工有限公司