專利名稱：2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體涉及2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其合成方法。
背景技術：
2-乙酰基取代的β-氨基酸具有潛在的應用前景，是很多具有生物活性分子的重要組成部分；另外它又屬于β-氨基酸的一種，而光學純度的β-氨基酸是一種重要的手性合成切塊，可以用于合成抗癌、消炎等手性藥物，在生物領域用來合成具有特殊性質的肽。
目前，制備這類手性化合物，特別是光學純的氨基酸，最理想也是最富有成效的方法是不對稱加氫法，即對β-氨基酸的脫氫前體——3-氨基丙烯酸酯不對稱催化加氫合成β-氨基酸，例如，制備2-乙酰基取代的β-氨基酸可以選用反應物“2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯”。
然而β-氨基酸的脫氫前體一般在市場上不能直接購得，而且關于2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的合成及催化加氫的研究也都未見報道，因此合成2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯具有重要的價值和意義。
發明內容
本發明目的是提供2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，以及合成2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法。
為達到上述目的，本發明采用的技術方案是一種化合物2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式如下
式中R1選自甲基或者乙基；Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種，X選自氧、硫或者氮中的一種。
進一步的技術方案中，Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種。
制備上述2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法，以3-氨基-3-芳基丙烯酸酯為反應物，將反應物、溶劑和堿混合，在氮氣保護下，在-10～70℃下，將乙酰氯加入混合物進行乙酰化反應，得到2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯；具體包括以下步驟 (1)在無水無氧環境和氮氣氣氛里，混合反應物、溶劑和堿，在-10～70℃下，將乙酰氯加入混合物進行乙酰化反應3～72小時； (2)反應完畢后，加入磷酸二氫鉀中和，利用乙酸乙酯萃取，將有機層用水洗滌，再干燥，除去溶劑后，經分離得到產品2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯； 所述反應物為3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式為
式中R1選自甲基或者乙基；Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種，X選自氧、硫或者氮中的一種； 所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰氨、乙氰、環己烷、正己烷、石油醚或正庚烷中的一種； 所述堿選自吡啶或三乙胺中的一種，所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉中的一種。
上述技術方案中，所述步驟(2)中，可以采用無水硫酸鈉干燥，用減壓蒸餾除去溶劑，并采用柱色譜分離得到產物。
其反應過程可以表示如下
進一步的技術方案，反應物底物乙酰氯；吡啶的物質的量之比為12～42～4，其中反應物通式為
式中R1選自選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種；所述溶劑為環己烷，所述堿選自吡啶，乙酰化反應的溫度為-5～5℃。
由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點 1.本發明首次制備了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，可以作為合成2-乙酰基取代的β-氨基酸的反應物。
2.在制備不同2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯時，針對不同反應底物，優化相應的反應條件，提高了產率。
具體實施例方式 下面結合實施例對本發明作進一步描述 實施例一
在250ml三頸瓶中加入5mmol的3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯，抽真空，通高純氮氣，反復三次，然后加入10mmol吡啶和20ml干燥的溶劑N，N-二甲基甲酰氨，將混合物冷卻至0℃，往其中滴加10ml乙酰氯的溶液(乙酰氯濃度為1mol/L)，滴加30分鐘。
滴畢，在0℃下攪拌3小時，反應完畢后，加入20ml的1M的磷酸二氫鉀和30ml乙酸乙酯，反應混合物分為兩層，分液，將有機層用水(2×30ml)洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，殘余物以環己烷，乙酸乙酯為洗脫劑，經柱色譜分離，得產品2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
產率為47.95％。
實施例二 步驟與實施例一相同，僅將溶劑改為乙氰，最終產率為20.7％。
實施例三 步驟與實施例一相同，僅將溶劑改為環己烷，最終產率為86.0％。
實施例四 步驟與實施例一相同，僅將溶劑改為正己烷，最終產率為83.26％。
實施例五 步驟與實施例一相同，僅將溶劑改為石油醚，最終產率為57.08％。
實施例六 步驟與實施例一相同，僅將溶劑改為正庚烷，最終產率為84.02％。
實施例七 步驟與實施例三相同，僅將反應溫度從0℃改為室溫，最終產率為16.59％。
實施例八 步驟與實施例三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對甲氧基苯基丙烯酸甲酯
得到產品2-乙酰基-3-氨基-3-對甲基苯甲基丙烯酸甲酯
最終產率為62.65％。
實施例九 步驟與實施例三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯
將反應時間從3小時改為24小時，得到產品2-乙酰基-3-氨基-3苯基丙烯酸乙酯
最終產率為49.67％。
實施例十 步驟與實施例三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-噻吩基丙烯酸甲酯
將堿從吡啶改為三乙胺，將反應時間從3小時改為48小時，得到產品2-乙酰基-3-氨基-3-噻吩基丙烯酸甲酯
最終產率為53.73％。
實施例十一 步驟與實施例三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對甲基苯基丙烯酸甲酯
得到產品2-乙酰基-3-氨基-3-對甲基苯基丙烯酸甲酯
最終產率為87.64％。
實施例十二 步驟與實施例三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對氟苯基丙烯酸甲酯
得到產物2-乙酰基-3-氨基-3-對氟苯基丙烯酸甲酯
最終產率為70％。
實施例十三在250ml三頸瓶中加入5mmol的3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯
抽真空，通高純氮氣，反復三次，然后加入10mmol吡啶和20ml干燥的溶劑環己烷，將混合物冷卻至0℃，往其中滴加10ml乙酰氯的溶液(乙酰氯濃度為1mol/L)，滴加30分鐘；在0℃條件下攪拌24小時，然后再向三頸瓶中加入10mmol吡啶，攪拌10分鐘后，再滴加10ml乙酰氯的溶液。
滴畢，在0℃下攪拌24小時，反應完畢后，加入20ml的1M的磷酸二氫鉀和30ml乙酸乙酯，反應混合物分為兩層，分液，將有機層用水(2×30ml)洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，殘余物以環己烷，乙酸乙酯為洗脫劑，經柱色譜分離，得產品2-乙酰基-3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯
最終產率為65％。
實施例十四 步驟與實施例十三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸甲酯
得到產物為2-乙酰基-3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸甲酯
最終產率為65％。
實施例十五 步驟與實施例十三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸乙酯
得到產物為2-乙酰基-3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸乙酯
最終產率為44.15％。
實施例十六 步驟與實施例十三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸乙酯
得到產物為2-乙酰基-3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸乙酯
最終產率為36.52％。
實施例十七 步驟與實施例十三相同，區別在于將反應物從3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯改為3-氨基-3-(3’-吡啶)丙烯酸甲酯
乙酰化時間從48小時改變為72小時，得到產物為2-乙酰基-3-氨基-3-(3’-吡啶)丙烯酸甲酯
最終產率為36.55％。
從上述實施例可以看出，當3位為不同的取代芳基時，酰化反應收率也不同當芳基上的取代基為第一類取代基時，收率較為理想，達到了80％左右；當芳基上的取代基為第二類取代基時，收率略低，約為60％～70％；當3位為脂肪族取代基，雜環取代基時，收率也不高，一般在40％左右。
實施例十八 對上述實施例的產物進行分析和表征(六)、化合物的結構表征數據 2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.377(s，3H，CH3-CO-)，3.290(s，3H，OCH3-CO-)，7.356-7.436(m，5H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3334，3164，2948，1682，1605，1458，1389，1281，1049，825，779，648； MS(70ev)m/z219，204，188，172，160，146，129，117，104，89，77； Anal.Calcd for C12H13NO3C，65.74；H，5.98；N，6.39FoundC，65.61；H，5.98；N，6.26. 2-乙酰基-3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.373(s，3H，CH3-CO-)，3.349(s，3H，OCH3-CO-)，7.301-7.322(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.396-7.416(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2940，2840，1713，1597，1566，1466，1358，1304，1049，856，825，702； MS(70ev)m/z253，238，222，206，194，180，163，151，138，125，111，89，75. 2-乙酰基-3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.372(s，3H，CH3-CO-)，3.351(s，3H，OCH3-CO-)，7.235-7.256(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.554-7.575(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2940，1713，1458，1381，1304，1049，856，825，694； MS(70ev)m/z297，282，266，253，239，224，207，184，171，157，144，130，117，103，89，75. 2-乙酰基-3-氨基-3-對氟苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.371(s，3H，CH3-CO-)，3.342(s，3H，OCH3-CO-)，7.101-7.139(d，J＝11.2Hz，2H，phenyl)，7.359-7.388(d，J＝11.2Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3411，3148，3071，2955，2847，1705，1613，1466，1288，1041，933，849，779，686； MS(70ev)m/z237，222，206，190，178，164，147，135，122，107，95，83； Anal.Calcd for C12H12FNO3C，60.76；H，5.10；N，5.90FoundC，61.03；H，5.13；N，5.74. 2-乙酰基-3-氨基-3-對甲基苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.333(s，3H，CH3-CO-)，2.381(s，3H，CH3-Ar)，3.332(s，3H，OCH3-CO-)，7.196-7.216(d，，2H，phenyl)，7.240-7.261(d，，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3364，3125，2925，2855，1674，1613，1466，1296，1065，818，648； MS(70ev)m/z233，218，202，186，174，160，143，130，118，103，91，77；Anal. Calcd for C13H15NO3C，66.94；H，6.48；N，6.00FoundC，67.03；H，6.57；N，5.69. 2-乙酰基-3-氨基-3-對甲氧苯基丙烯酸甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.346(s，3H，CH3-CO-)，3.409(s，3H，OCH3-Ar)，3.838(s，3H，OCH3-CO-)，7.210-7.232(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)，7.304-7.326(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3380，3264，2955，2840，1697，1605，1466，1358，1065，841，779，656； MS(70ev)m/z249，234，218，202，176，159，134，119，104，77. 2-乙酰基-3-氨基-3-對氯苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.838-0.802(t，J＝14.4Hz，3H，CH3-CH2)，2.381(s，3H，CH3-CO-)，3.843-3.789(q，J＝14.4Hz，2H，CH2-CH3)，7.309-7.331(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)，7.392-7.413(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2979，1705，1597，1466，1381，1358，1296，1045，856，686； MS(70ev)m/z267，252，224，208，180，163，138，117，89，68； Anal.Calcd for C13H14ClNO3C，58.32；H，5.27；N，5.23FoundC，58.30；H，5.27；N，5.06. 2-乙酰基-3-氨基-3-對溴苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.842-0.806(t，J＝6.8Hz，3H，CH3-CH2)，2.384(s，3H，CH3-CO-)，3.829-3.812(q，J＝6.8Hz，2H，CH2-CH3)，7.247-7.266(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.552-7.573(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2971，2925，2855，1705，1597，1458，1381，1296，1057，849，686； MS(70ev)m/z311，296，268，250，224，204，184，165，145，117，89，68. 2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.741-0.706(t，J＝14Hz，3H，CH3-CH2)，2.388(s，3H，CH3-CO-)，3.793-3.740(q，J＝14Hz，2H，CH2-CH3)，7.459-7.363(m，5H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3395，3063，2979，2932，1713，1628，1566，1489，1435，1366，1265，1072，856，779，694； MS(70ev)m/z232，218，204，186，172，158，146，129，117，104，89，77. 2-乙酰基-3-氨基-3-(2-噻吩)丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.323(s，3H，CH3-CO-)，3.501(s，3H，OCH3-CO-)；7.064-7.085(q，1H，thiophene)，7.255-7.257(d，1H，thiophene)，7.450-7.465(d，1H，thiophene)； IR(KBr)(cm-1)3326，3156，2955，2855，1682，1605，1466，1288，1049，841，717，632； MS(70ev)m/z225，210，194，180，167，152，135，123，110，96，84. 2-乙酰基-3-氨基-3-(3-吡啶)丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.394(s，3H，CH3-CO-)，3.349(s，3H，OCH3-CO-)；7.402-7.433(q，1H，pyridine)，7.883-7.903(d，1H，pyridine)，8.703(s，1H，pyridine)，8.849(s，1H，pyridine)； IR(KBr)(cm-1)3280，3102，2925，2855，1697，1605，1458，1350，1057，810，771，710； MS(70ev)m/z219，205，189，173，161，147，130，118，105，91，78； Anal.Calcd for C11H12N2O3C，59.45；H，6.35；N，12.60FoundC，61.03；H，5.67；N，12.29.
權利要求
1.一種化合物2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其特征在于，采用如下通式表示
式中R1選自甲基或者乙基；Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種，X選自氧、硫或者氮中的一種。
2.權利要求1所述的2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其特征在于通式
中，Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種。
3.制備權利要求1或2所述的2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法，其特征在于將反應物、溶劑和堿混合，在氮氣保護下，將乙酰氯加入混合物進行乙酰化反應，具體包括以下步驟
(1)在無水無氧環境和氮氣氣氛里，混合反應物、溶劑和堿，在-10～70℃下，將乙酰氯加入混合物進行乙酰化反應3～72小時；
(2)反應完畢后，加入磷酸二氫鉀中和，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水洗滌，再干燥，除去溶劑后，經分離得到產品2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯；
所述反應物為3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式為
式中R1選自甲基或者乙基；Ar選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種，X選自氧、硫或者氮中的一種；
所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰氨、乙氰、環己烷、正己烷、石油醚或正庚烷；
所述堿選自吡啶或三乙胺中的一種，所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉中的一種。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在反應物底物乙酰氯；堿的物質的量之比為12～42～4。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在反應物通式為
式中R1選自選自
或
中的一種，其中R2選自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一種。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在所述溶劑為環己烷，所述堿為吡啶，乙酰化反應的溫度為-5～5℃。
全文摘要
本發明公開了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其制備方法，以3-氨基-3-芳基丙烯酸酯為反應物，將反應物、溶劑和堿混合，在氮氣保護下，在-10～70℃下，將乙酰氯加入混合物進行乙酰化反應，得到2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯。本發明首次制備了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，可以作為合成2-乙酰基取代的β-氨基酸的反應物，并且在制備不同2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯時，針對不同反應底物，優化相應的反應條件，從而得到最優產率。
文檔編號C07C229/34GK101475504SQ200910025548
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月6日 優先權日2009年2月6日
發明者張松林 申請人:蘇州大學, 蘇州蘇大雷克科技有限公司, 蘇州凱羅爾手性化學有限公司