專利名稱：一種烷氧基芳脒化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳脒化合物的合成方法，尤其是特別涉及一種烷氧基芳脒化合物的合 成方法。
背景技術(shù)：
芳香脒類化合物，如芳香二脒類化合物丙烷脒、丁烷脒、戊烷脒、己垸脒及辛烷脒等， 可廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥及化工，亦可用于合成氮雜環(huán)化合物，環(huán)脒具有較好的催化活性， 是環(huán)氧樹脂和聚氨酯的固化劑。
芳脒類化合物的合成方法較多， 一般可歸結(jié)為如下幾種
一. 氰基化合物在堿的催化下與乙醇加成，再加入氯化銨氨化生成堿基化合物，繼而成 鹽為目標(biāo)化合物，該法雖然操作簡易，但收率很低，其結(jié)果并不能令人滿意。
NaOR, NH NH4C1 ,NH
RCN - ——^R、
ORi NH2
路線l
二. 將氰基化合物先在酸，如氯化氫的催化下與乙醇加成，再與氨氣或胺反應(yīng)生成目標(biāo)
化合物，該法需要多種溶劑參與，且操作比較繁瑣，由于分步進(jìn)行，其收率還有提高的空間。
HCI NH NH3 NH
RCN -*^ 'HC1—— HC1
0& NH2
路線2
三.制備氨基取代的脒類化合物，也可以由氰基化合物與疊氮化物在釤及輔助試劑，如 氯化亞汞、氯化銨、三甲基氯硅烷等作用下生成脒類化合物。
NH
R'CN+R2N3 峰'R,NHR2
路線3
四.高壓法制備芳脒，即在氨氣存在下，經(jīng)過高壓加成生成相應(yīng)的脒。
NH3 WH
RCN - 人
R NH2
路線4垸氧基芳脒化合物是一類重要的化合物，早年發(fā)現(xiàn)其中的某些脒鹽可以治療血吸蟲病(但 毒性較大)。早在1930年，芳香二脒類化合物就已經(jīng)被證實(shí)是一種治療原蟲疾病的有效藥劑， 并應(yīng)用于臨床，試驗(yàn)證明，芳香二脒類化合物對早期非洲錐形蟲癥和利什曼原蟲癥有一定的 治療作用。芳香二脒類化合物不僅具有抗原蟲活性，而且表現(xiàn)出殺蟲及抗細(xì)菌、真菌、病毒 和腫瘤的活性。
鑒于其良好的生物活性，芳香二脒類化合物一直是研究的熱點(diǎn)。西北農(nóng)林科技大學(xué)無公 害農(nóng)藥研究服務(wù)中心自2000年以來， 一直在研究此類化合物的農(nóng)用活性，初步研究結(jié)果表明， 該類化合物對多種植物病原菌具有獨(dú)特的預(yù)防和治療作用，特別是對由灰霉病菌(Botrytis)引 起的蔬菜、果樹等經(jīng)濟(jì)作物上的病害，具有顯著的防治效果。
丙烷脒是一種新型殺菌劑，對其系統(tǒng)生物活性研究表明，丙烷脒對多種植物病原菌具有 獨(dú)特的預(yù)防和治療作用，是一種新型、低毒、高效、無公害農(nóng)用殺菌劑，主要用于田間和大 棚內(nèi)蔬菜、果樹和經(jīng)濟(jì)作物上的多種植物病害。
醫(yī)藥上，垸氧基脒類化合物的研究與應(yīng)用主要集中在戊烷脒以及類似化合物。作為一種 抗菌藥物，戊垸脒主要用于治療Canthamoeba kemtitis以及其它角膜疾病感染和間質(zhì)性漿細(xì)胞 肺炎、黑熱病、岡比亞人錐蟲病等疾病的治療。戊烷脒及其類似物還表現(xiàn)出明顯的抗病毒活 性，由于HIV感染的AIDS病蔓延，對該類化合物在醫(yī)藥應(yīng)用方面進(jìn)行了比較廣泛和深入的研
1939年，作為治療低血糖藥物Synthalind的替代物，首次合成了戊烷脒，并用于僅依靠 葡萄糖維持生命的非洲錐體蟲病患者的治療，作為廣譜的抗原蟲藥物，它對Cryptosporidium parvum， GiardiaIamblia等均有活性。從1958年至今，戊烷脒在臨床上主要用于治療非洲錐蟲
為了提高抗P.carinii活性，并降低藥物副作用，諸多研究致力于該領(lǐng)域，利用不同的生物 靶標(biāo)進(jìn)行了活性篩選。1^ ^11.11.等合成了33種戊烷脒衍生物，并對大鼠進(jìn)行了抗P.carinii
丙烷脒
戊垸脒
病，以及Pneumocystis carinii pneumonia月市炎等。
4penumonia活性試驗(yàn)，從中篩選出化合物丁烷脒和1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane (DAMP)活性均高于戊烷脒，DAMP對Giardialamblia的活性高于現(xiàn)用于治療該疾病的藥物如 furazolidone ， metronidazole ， quinacrine HC1以及tinidazole等。
<formula>formula see original document page 5</formula>
1995年，Perrine,D.等探討了烷氧基脒化合物中連接脒基的碳鏈的長度與活性的關(guān)系，當(dāng) 碳鏈長度從2 10變化時(shí)，各化合物對A.keratitis的活性出現(xiàn)了顯著差異，其中以丙烷脒、己垸 脒、辛烷脒的活性最高?，F(xiàn)作為臨床應(yīng)用的藥物主要是戊烷脒和丙烷脒的磺酸鹽。
<formula>formula see original document page 5</formula>
烷氧基芳脒的合成的現(xiàn)有工藝(見路線5)較長，每步使用的溶劑都不相同，溶劑回收 麻煩，損失也比較大，而且生產(chǎn)周期較長，成本相對較高，故現(xiàn)有工藝并不是生產(chǎn)烷氧基芳 脒的最優(yōu)工藝。Ro:脂肪垸基；R1: CH3-， C2H5-; R2:脂肪烷基，芳香垸基
路線5
從以上路線來看，工藝步驟較長，使用的溶劑種類較多，回收較為困難，每步的后處理 操作繁瑣，產(chǎn)品損失大，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高。
本發(fā)明提供一種垸氧基芳脒化合物的合成方法，能克服現(xiàn)有合成方法存在的不同工藝 步驟在不同反應(yīng)釜中進(jìn)行，后處理操作繁瑣，以及使用溶劑種類多，溶劑回收困難且損失 大的缺點(diǎn)，通過選用同一溶劑作介質(zhì)，將醚化、亞胺酸酯化、胺化及中和等步驟在單一反 應(yīng)釜中合為一步，省去繁瑣的中間處理過程，提高產(chǎn)品收率，降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明以氰基苯酚與鹵代垸為原料，經(jīng)過威廉姆森(WiUiamson)縮合制得烷基苯基醚， 然后在同一反應(yīng)釜中直接通入氯化氫氣體，生成亞胺酸酯鹽酸鹽，通入N2趕出酸氣后，加 入氨氣或有機(jī)胺制得脒鹽酸鹽，然后再加堿脫除氯化氫可得到目標(biāo)化合物。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，包括以下步驟
1) 以醇為溶劑，氰基苯酚與鹵代烷在堿催化下，縮合制得垸基苯基醚；
2) 向上述反應(yīng)液中通入氯化氫氣體，在溫度0-6(TC下反應(yīng)生成亞胺酸酯鹽酸鹽；
3) 通入惰性氣體趕出氯化氫氣體并冷卻后，通入氨氣或加入有機(jī)胺，加熱至40 60°C，反應(yīng)制得烷氧基芳脒鹽酸鹽。
本發(fā)明所述的垸氧基芳脒化合物為具有如下式所示結(jié)構(gòu)的垸氧基芳脒或其鹽酸鹽
其中，R,為氫、垸基、硝基、鹵素或垸氧基，R2為脂肪垸基，R3為氫、脂肪垸基或芳香基; 當(dāng)11=1時(shí)，為烷氧基芳脒，當(dāng)11=2時(shí)，為包括丁垸脒、己烷脒和戊烷脒及其衍生物在內(nèi)的 芳香二脒化合物。
發(fā)明內(nèi)容
6上述步驟l)即為芳醚的合成通常采用的威廉姆森(Williamson)反應(yīng)，可按現(xiàn)有技術(shù)中 的方法進(jìn)行。所述的溶劑為醇，如無水乙醇或無水甲醇等。所述的堿可以為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。
所述的氰基苯酚，包括苯環(huán)上的氫為一個(gè)或多個(gè)取代基所取代后的氰基苯酚衍生物，其 取代基&包括氫、烷基、硝基、鹵素、烷氧基等。所述的鹵代烷，其中的鹵原子可以為氟、 氯或溴，優(yōu)選溴代烷。鹵代垸可以為一鹵代烷或二鹵代烷， 一鹵代烷如溴乙烷、溴丙烷、溴 丁烷或溴戊垸；二鹵代烷可以為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊垸、二溴己垸及二 溴辛烷等，當(dāng)以二鹵代烷為原料時(shí)，可以合成如己垸脒及戊垸脒等芳香二脒化合物。
步驟l)可以下列化學(xué)式表示
<formula>formula see original document page 7</formula>
所述的氰基苯酚與溴代烷的摩爾比為1.2:1.0 1.0:1.2，溶劑的用量為氰基苯酚重量的1 10倍。
經(jīng)步驟l)綜合得到的醚化反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接通入氯化氫氣體至飽和，將反應(yīng)器密
閉，溫度控制在0-6(TC，反應(yīng)1 4天，生成亞胺酸酯鹽酸鹽；向反應(yīng)器中通入惰性氣體，如氮 氣趕出氯化氫，直至氯化氫氣體較少；冷卻至約(TC，加入胺化試劑，與步驟2)生成的亞胺 酸酯鹽酸鹽發(fā)生胺化反應(yīng)，制得的烷氧基芳脒鹽酸鹽。
步驟2)和3)可以下列化學(xué)式表示(式中R為CH3-或C2Hs-):所述的胺化試劑為氨氣、有機(jī)胺或是有機(jī)胺的醇溶液，其中有機(jī)胺為脂肪胺，如甲胺或 乙胺，或芳香胺，如苯胺等。胺化試劑的用量以摩爾數(shù)計(jì)，為亞胺酸酯鹽酸鹽的1 1.5倍。
經(jīng)過上述步驟制得烷氧基芳脒鹽酸鹽，將反應(yīng)產(chǎn)物直接倒入水中，攪拌均勻，抽濾并水 洗后，干燥得其鹽酸鹽粉末狀固體?；蛘邔⑸鲜龇磻?yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫后抽濾，濾餅加入水中， 攪拌成懸浮液，加堿中和，所述的堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，以脫 除烷氧基芳脒化合物中的HC1，將中和產(chǎn)物抽濾并水洗、干燥，得白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物烷氧 基芳脒。
根據(jù)本發(fā)明方法，在垸氧基芳脒化合物的合成中采用同一溶劑作介質(zhì)，將包括縮合、加 成和胺化等步驟在單一反應(yīng)釜中合為一步，反應(yīng)中過量或生成的無機(jī)鹽、氨氣或有機(jī)胺等可 以通過水或有機(jī)溶劑洗滌除去，本發(fā)明方法省去繁瑣的中間處理過程，簡化了工藝，同時(shí)能 夠減少溶劑的損失，提高產(chǎn)品收率。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的范圍并不以具體實(shí)施方式
為 限，而是由權(quán)利要求的范圍加以限定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將24g金屬鈉溶于500mL無水甲醇，稍冷后，加入32g對氰基苯酚和76.9mL 二溴己 烷，加熱回流16h，冷卻至O'C，向反應(yīng)液中通入干燥的氯化氫氣體至飽和，將反應(yīng)器密閉， 溫度控制在30-4(TC，反應(yīng)3天，通入干燥的氮?dú)猓了釟廨^少時(shí)，冷卻至0'C，通入干燥 的氨氣，加熱至6(TC，反應(yīng)6h,冷卻至室溫，抽濾，濾餅加入水中，攪拌成懸浮液，加入 固體碳酸鉀，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體28.5g。
實(shí)施例2
操作同實(shí)施例l，溶劑為無水乙醇，得白色粉末狀固體29.6g。
實(shí)施例3
操作同實(shí)施例2，通氨氣改為加入50mL甲胺醇溶液(30%)，加熱至60。C，反應(yīng)4h，
冷卻至室溫，抽濾，濾餅加入水中，攪拌成懸浮液，加入固體碳酸鉀，攪拌30min，抽濾， 水洗，干燥得白色粉末狀固體26.7g。
8實(shí)施例4
操作同實(shí)施例l，胺化反應(yīng)完成后不經(jīng)抽濾，直接倒入水中，攪拌均勻，抽濾，水洗三 遍，干燥得其鹽酸鹽31.6g。
實(shí)施例5
操作同實(shí)施例3，胺化試劑為乙胺醇溶液，得白色固體27.1g。
實(shí)施例6
操作同實(shí)施例3，溶劑為無水乙醇，胺化試劑為甲胺醇溶液，得白色粉末26.8g。
實(shí)施例7
操作同實(shí)施例6，胺化試劑為甲胺醇溶液，得白色粉末28.7g。
實(shí)施例8
操作同實(shí)施例2，以11.9g氰基苯酚與11.4gl-溴戊垸為原料，得白色粉末13.7g。
實(shí)施例9
操作同實(shí)施例2，以11.9g氰基苯酚與17.9g 1-溴庚烷為原料，得白色粉末18.7g。
9
權(quán)利要求
1、一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，包括以下步驟1)以醇為溶劑，氰基苯酚與鹵代烷在堿催化下，縮合制得烷基苯基醚；2)向上述反應(yīng)液中通入氯化氫氣體，在溫度0-60℃下反應(yīng)生成亞胺酸酯鹽酸鹽；3)通入惰性氣體趕出氯化氫氣體并冷卻后，通入氨氣或加入有機(jī)胺，加熱至40～60℃，反應(yīng)制得烷氧基芳脒鹽酸鹽；所述的烷氧基芳脒化合物為具有如下式所示結(jié)構(gòu)的烷氧基芳脒或其鹽酸鹽其中，R1為氫、烷基、硝基、鹵素或烷氧基，R2為脂肪烷基，R3為氫、脂肪烷基或芳香基；n＝1或2。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇為甲醇或乙醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氰基苯酚，其苯環(huán)上的氫不取代，或取代基為烷基、硝基、鹵素或烷氧基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的鹵代垸為一鹵代烷或二鹵代烷。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的一鹵代垸為溴乙垸、溴丙烷、溴丁烷或溴戊垸；二鹵代垸為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁垸、二溴戊烷、二溴己垸或二溴辛烷。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氰基苯酚與溴代烷的摩爾比為1.2:L0 1.0: 1.2，溶劑的用量為氰基苯酚重量的1~10倍。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)胺為脂肪胺或芳香胺。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于氨氣或有機(jī)胺的用量，以摩爾數(shù)計(jì)，為 亞胺酸酯鹽酸鹽的1 1.5倍。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于將制得的烷氧基芳脒鹽酸鹽反應(yīng)產(chǎn)物直 接倒入水中，攪拌均勻，抽濾并水洗后，干燥制得烷氧基芳脒鹽酸鹽固體。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于將制得的烷氧基芳脒鹽酸鹽反應(yīng)產(chǎn)物 冷卻至室溫后抽濾，濾餅加入水中并攪拌成懸浮液，加堿中和，將中和產(chǎn)物抽濾并水洗、 干燥，得白色粉末狀垸氧基芳脒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，以氰基苯酚與鹵代烷為原料，經(jīng)過威廉姆森縮合制得烷基苯基醚，然后在同一反應(yīng)釜中直接通入氯化氫氣體，生成亞胺酸酯鹽酸鹽，通入惰性氣體趕出氯化氫氣體后，加入氨氣或有機(jī)胺胺化制得脒鹽酸鹽，然后再加堿脫除氯化氫可得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明方法采用同一溶劑作介質(zhì)，將包括縮合、加成和胺化等步驟在單一反應(yīng)釜中合為一步，省去繁瑣的中間處理過程，簡化了工藝，同時(shí)能夠減少溶劑的損失，提高產(chǎn)品收率。
文檔編號C07C257/00GK101481332SQ20091002466
公開日2009年7月15日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者史魯秋, 李華山, 薛虹宇 申請人:南京中獅化學(xué)品有限公司